CN113272271A - 大麻萜酚醌酸和其盐 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及一种式(I)化合物或其式(II)药用盐，以及用于获得所述化合物的方法和用于获得所述盐的方法。另外，公开了所述式(I)化合物或其所述式(II)药用盐，其用作药物，具体地用作过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)激动剂。所述化合物适用于治疗或预防响应于PPARγ激动剂的疾病，如动脉粥样硬化、炎性肠病、类风湿性关节炎、肝纤维化、肾病、牛皮癣、皮肤伤口愈合、皮肤再生、胰腺炎、胃炎、神经退行性病症、神经炎性病症、硬皮病、癌症、高血压、肥胖症和II型糖尿病。

Description

大麻萜酚醌酸和其盐
技术领域
本发明涉及大麻萜酚醌酸和其盐，以及所述酸和其盐的合成。另外，本发明涉及所述大麻萜酚醌酸和其盐的用途。
背景技术
核受体(NR)是药物发现的主要目标。NR是拥有直接与DNA相互作用的能力的配体依赖性转录因子，所述DNA调节其靶基因的转录活性。这些受体在发育、细胞稳态和代谢中发挥重要作用。
在核受体的命名中，核亚家族1C(NR1C)的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)组包括哺乳动物PPAR的三种亚型：PPARα(也被称为NR1C1)、PPARβ/δ(也被称为NR1C2)和PPARγ(也被称为PPARγ，格列酮受体或NR1C3)。
醌表示一类毒理学中间体，其可以在体内产生多种有害作用，包含急性细胞毒性和免疫毒性。醌引起这些作用的机制可能非常复杂。醌是迈克尔(Michael)受体，并且细胞损伤可以通过关键细胞蛋白和/或DNA的烷基化发生。可替代地，醌是高度氧化还原活性分子，其可以与其半醌自由基进行氧化还原循环，导致形成活性氧(ROS)，通过形成氧化的细胞大分子，包含脂质、蛋白质和DNA，所述活性氧可以在细胞内造成严重的氧化应激。尽管有许多具有治疗用途的基于醌的化合物的实例，但由于对非特异性毒性和缺乏选择性的担忧，迈克尔受体基序很少通过设计引入药物先导。
WO2011/117429报告了一种基于醌的治疗化合物的实例，其中描述了大麻萜酚羟基醌(在上述国际专利申请中也被称为CBG-Q或VCE-003)的合成，以及它在响应于PPARγ调节的疾病和病状中的用途。响应于PPARγ调节的疾病包含在WO2011/117429中：动脉粥样硬化、炎性肠病、类风湿性关节炎、肝纤维化、肾病、牛皮癣、皮肤伤口愈合、皮肤再生、胰腺炎、胃炎、神经退行性病症、癌症；高血压、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、肥胖症和II型糖尿病。在大麻萜酚分子中引入醌基序会增加其对PPARγ的亲和力并且增加其转录活性。
另外的研究示出，WO2011/117429中描述的大麻萜酚羟基醌(CBG-Q)也会活化转录因子Nrf2，即氧化/亲电应激的细胞传感器。因此，在大麻萜酚中引入醌基序会产生两种独立的活性，如作为PPARγ激动剂和Nrf2活化剂发挥的活性。WO2015/128200公开了适用于治疗PPARγ相关疾病的化合物，由于位2的特定修饰，所述化合物展现出PPARγ激动作用，但缺乏亲电(Nrf2活化)和细胞毒活性。
因此，需要提供展现出PPARγ激动作用但缺乏亲电(Nrf2活化)和细胞毒活性的化合物，迄今为止，所述化合物尚无法合成。所述化合物必须适用于治疗或预防响应于PPARγ调节的疾病和病状的药物用途。优选地，与展现出PPARγ激动作用但缺乏现有技术中描述的亲电(Nrf2活化)和细胞毒活性的化合物相比，所述化合物展现出改进的药效学和药代动力学性质。
发明内容
本发明涉及式I化合物：
Figure BDA0003147154550000021
或式I药用盐。在一个实施例中，所述式I药用盐由式II表示：
Figure BDA0003147154550000022
其中R1 n+选自由以下组成的组：
金属阳离子；
氨基酸阳离子；以及
式III铵阳离子：
Figure BDA0003147154550000023
其中R2、R3、R4和R5各自独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、羟烷基、多(羟基)烷基、环烷基、烷基芳基、芳基烷基、氨基芳基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、芳基烷基氨基烷基和烷基氨基芳基；或R2、R3、R4和R5中的两个连接以形成杂环基团；以及
式(IV)胍盐阳离子：
Figure BDA0003147154550000031
其中R'2、R'3、R'4、R'5和R'6各自独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、羟烷基、多(羟基)烷基、环烷基、烷基芳基、芳基烷基、氨基芳基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、芳基烷基氨基烷基和烷基氨基芳基；或其中R'2、R'3、R'4、R'5和R'6中的两个连接以形成杂环基团，
其中n是选自由以下组成的组的数字：1、2、3和4。
本发明还涉及式II药用盐：
Figure BDA0003147154550000032
其中R1 n+选自由以下组成的组：
碱金属阳离子或碱土金属阳离子；
氨基酸阳离子；以及
式III铵阳离子：
Figure BDA0003147154550000041
其中R2、R3、R4和R5各自独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、羟烷基、多(羟基)烷基、环烷基、烷基芳基、芳基烷基、氨基芳基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、芳基烷基氨基烷基和烷基氨基芳基；或R2、R3、R4和R5中的两个连接以形成杂环基团，
其中n是选自1或2的数字。
本发明还涉及式II药用盐：
Figure BDA0003147154550000042
其中式II药用盐是包括式I化合物的阴离子的盐：
Figure BDA0003147154550000043
和选自由以下组成的组的阳离子：
碱金属碱的阳离子，
碱土金属碱的阳离子，以及
通过质子化衍生自化合物的阳离子，所述化合物选自由以下组成的组：L-赖氨酸、L-精氨酸、三甲胺、丙胺、甲胺、异丙胺、丁胺、二乙胺、2-(二甲基氨基)乙醇、氨丁三醇、葡甲胺、环丁胺、环丙甲胺、二环己胺、1-双环[1.1.1]戊胺、乙二胺、二氨基丙烷、苯胺、吡啶、喹啉、苯二胺和苄星(benzathine)，
其中n是选自1或2的数字。
另外，本发明还涉及一种用于获得式I化合物的方法：
Figure BDA0003147154550000051
其中所述方法包括以下步骤
a.在存在pKa为至少11.5的碱的情况下，在非质子溶剂中用氧化剂氧化大麻萜酚酸(CBGA)以获得式I化合物，其中所述pKa是在25℃下在水中测量的：
Figure BDA0003147154550000052
b.分离所述式I化合物。
本发明还涉及一种用于获得式I化合物的方法：
Figure BDA0003147154550000053
其中所述方法包括以下步骤：
a.在存在pKa为至少11.5的碱的情况下，在非质子溶剂中用氧化剂氧化大麻萜酚酸(CBGA)以获得式I化合物，其中所述pKa是在25℃下在水中测量的：
Figure BDA0003147154550000061
b.分离所述式I化合物，
其中：所述氧化剂是空气；所述碱选自碱金属醇盐、碱土金属醇盐或碱金属烷基硅基胺；并且所述非质子溶剂选自由以下组成的组：甲苯、四氢呋喃、1,4-二噁烷、2-甲基四氢呋喃和乙酸乙酯。
另外，本发明还涉及一种用于获得式II药用盐的方法：
Figure BDA0003147154550000062
其中R1 n+是：
金属阳离子；氨基酸阳离子；或式III铵阳离子：
Figure BDA0003147154550000063
其中R2、R3、R4和R5各自独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、羟烷基、多(羟基)烷基、环烷基、烷基芳基、芳基烷基、氨基芳基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、芳基烷基氨基烷基和烷基氨基芳基；或R2、R3、R4和R5中的两个连接以形成杂环基团；以及
式(IV)胍盐阳离子：
Figure BDA0003147154550000071
其中R'2、R'3、R'4、R'5和R'6各自独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、羟烷基、多(羟基)烷基、环烷基、烷基芳基、芳基烷基、氨基芳基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、芳基烷基氨基烷基和烷基氨基芳基；或其中R'2、R'3、R'4、R'5和R'6中的两个连接以形成杂环基团；并且
其中所述方法包括：
i.当R1 n+是金属阳离子时：
i.a.使所述式I化合物的溶液与所述金属阳离子接触；或
i.b.使所述式I化合物的溶液与第一阳离子接触以形成所述式I化合物和所述第一阳离子的盐；以及使所述式I化合物和所述第一阳离子的所述盐与所述金属阳离子接触；或
i.c.使所述式I化合物的溶液与衍生所述金属阳离子的金属或所述金属的无机化合物接触；
ii.当R1 n+是氨基酸阳离子时：
ii.a使所述式I化合物的溶液与所述氨基酸阳离子接触；或
ii.b.使所述式I化合物的溶液与第一阳离子接触以形成所述式I化合物和所述第一阳离子的盐；以及使所述式I化合物和所述第一阳离子的所述盐与所述氨基酸阳离子接触；或
ii.c使所述式I化合物的溶液与通过质子化衍生所述氨基酸阳离子的氨基酸接触；
iii.当R1 n+是式III铵阳离子时：
iii.a.使所述式I化合物的溶液与所述式III铵阳离子接触；或
iii.b使所述式I化合物的溶液与第一阳离子接触以形成所述式I化合物和所述第一阳离子的盐；以及使所述式I化合物和所述第一阳离子的所述盐与所述式III铵阳离子接触；或
iii.c.并且当R5是H时，使所述式I化合物的溶液与通过质子化衍生所述式III铵阳离子的式V胺接触：
Figure BDA0003147154550000081
iv.当R1 n+是式IV胍盐阳离子时：
iv.a.使所述式I化合物与所述式IV胍盐阳离子接触；或
iv.b.使所述式I化合物的溶液与第一阳离子接触以形成所述式I化合物和所述第一阳离子的盐；以及使所述式I化合物和所述第一阳离子的所述盐与所述式IV胍盐阳离子接触；或
iv.c.使所述式I化合物的溶液与通过质子化衍生式IV胍盐阳离子的所述式IVb胍衍生物接触：
Figure BDA0003147154550000082
其中n是选自由以下组成的组的数字：1、2、3和4。
进一步地，本发明还涉及一种用于获得式II药用盐的方法：
Figure BDA0003147154550000083
其中R1 n+是：
金属阳离子；
氨基酸阳离子；或
式III铵阳离子：
Figure BDA0003147154550000091
其中R2、R3、R4和R5各自独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、羟烷基、多(羟基)烷基、环烷基、烷基芳基、芳基烷基、氨基芳基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、芳基烷基氨基烷基和烷基氨基芳基；或R2、R3、R4和R5中的两个连接以形成杂环基团；以及
式(IV)胍盐阳离子：
Figure BDA0003147154550000092
其中R'2、R'3、R'4、R'5和R'6各自独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、羟烷基、多(羟基)烷基、环烷基、烷基芳基、芳基烷基、氨基芳基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、芳基烷基氨基烷基和烷基氨基芳基；或其中R'2、R'3、R'4、R'5和R'6中的两个连接以形成杂环基团；并且
其中所述方法包括：
i.a.当R1 n+是金属阳离子时，使所述式I化合物式I化合物的溶液与所述金属阳离子接触；
ii.c.当R1 n+是氨基酸阳离子时，使所述式I化合物的溶液与通过质子化衍生所述氨基酸阳离子的氨基酸接触；
iii.当R1 n+是式III铵阳离子时：
iii.a.使所述式I化合物的溶液与所述式III铵阳离子接触；或
iii.b使所述式I化合物的溶液与第一阳离子接触以形成所述式I化合物和所述第一阳离子的盐；以及使所述式I化合物和所述第一阳离子的所述盐与所述式III铵阳离子接触；或
iii.c.并且当R5是H时，使所述式I化合物的溶液与通过质子化衍生所述式III铵阳离子的式V胺接触：
Figure BDA0003147154550000101
iv.c.当R1 n+是式IV胍盐阳离子时，使所述式I化合物的溶液与通过质子化衍生所述式IV胍盐阳离子的所述式IVb胍衍生物接触
Figure BDA0003147154550000102
优选地其中：
所述金属阳离子是碱金属阳离子或碱土金属阳离子，
所述氨基酸阳离子是通过质子化衍生自L-赖氨酸或L-精氨酸的阳离子，并且
所述式III铵阳离子是通过质子化衍生自三甲胺、丙胺、甲胺、异丙胺、丁胺、二乙胺、2-(二甲基氨基)-乙醇、氨丁三醇、葡甲胺、环丁胺、环丙甲胺、二环己胺、1-双环[1.1.1]戊胺、乙二胺、二氨基丙烷、苯胺、吡啶、喹啉、苯二胺或苄星的阳离子，
并且其中n是选自由以下组成的组的数字：1、2、3和4。
此外，本发明涉及一种根据本发明的式I化合物或其式II药用盐，其用作药物。
此外，本发明涉及一种根据本发明的式I化合物或其式II药用盐，其用于治疗或预防响应于PPARγ激动剂的疾病。
本发明还涉及式II药用盐：
Figure BDA0003147154550000103
其中式II药用盐是包括所述式I化合物的阴离子的盐：
Figure BDA0003147154550000111
和选自由以下组成的组的阳离子：
衍生自碱金属无机化合物的阳离子，
衍生自碱土金属无机化合物的阳离子，以及
通过质子化衍生自化合物的阳离子，所述化合物选自由以下组成的组：L-赖氨酸、L-精氨酸、三甲胺、丙胺、甲胺、异丙胺、丁胺、二乙胺、2-(二甲基氨基)乙醇、氨丁三醇、葡甲胺、环丁胺、环丙甲胺、二环己胺、1-双环[1.1.1]戊胺、乙二胺、二氨基丙烷、苯胺、吡啶、喹啉、苯二胺和苄星；
用于治疗或预防响应于PPARγ激动剂的疾病，其中所述响应于PPARγ激动剂的疾病选自由以下组成的组：动脉粥样硬化、炎性肠病、类风湿性关节炎、肝纤维化、肾病、牛皮癣、皮肤伤口愈合、皮肤再生、胰腺炎、胃炎、神经退行性病症、神经炎性病症、硬皮病、癌症、高血压、肥胖症和II型糖尿病；
其中n是选自1或2的数字。
在一些方面，本发明涉及用于治疗或预防响应于PPARγ激动剂的疾病的方法，所述方法包括向患者施用有效量的根据本发明的式I化合物或其式II药用盐。
附图说明
图1：对PPARγ的相对亲和力，其表示为相对于大麻萜酚醌酸的式II氨丁三醇盐(IIa)的浓度(以浓度的Log的形式)绘制的极化百分比。
图2：对PPARγ的相对亲和力，其表示为相对于式II大麻萜酚醌酸的乙二胺盐(IIb)的浓度(作为浓度的Log)绘制的极化百分比。
图3：对PPARγ的相对亲和力，其表示为相对于式II大麻萜酚醌酸的苄星盐(IIc)的浓度(作为浓度的Log)绘制的极化百分比。
图4：对PPARγ的相对亲和力，其表示为相对于式II大麻萜酚醌酸的钙盐(IId)的浓度(作为浓度的Log)绘制的极化百分比。
图5：对PPARγ的相对亲和力，其表示为相对于式II大麻萜酚醌酸的钠盐(IIe)的浓度(作为浓度的Log)绘制的极化百分比。
图6：对PPARγ的相对亲和力，其表示为相对于式II大麻萜酚醌酸的二环己胺盐(IIf)的浓度(作为浓度的Log)绘制的极化百分比。
图7：对PPARγ的相对亲和力，其表示为相对于式II大麻萜酚醌酸的L-精氨酸盐(IIg)的浓度(作为浓度的Log)绘制的极化百分比。
图8：对PPARγ的相对亲和力，其表示为相对于式II大麻萜酚醌酸的葡甲胺盐(IIh)的浓度(作为浓度的Log)绘制的极化百分比。
图9：对PPARγ的相对亲和力，其表示为相对于式II大麻萜酚醌酸的L-赖氨酸盐(IIi)的浓度(作为浓度的Log)绘制的极化百分比。
图10：对PPARγ的相对亲和力，其表示为相对于式II大麻萜酚醌酸的钾盐(IIj)的浓度(作为浓度的Log)绘制的极化百分比。
图11：对PPARγ的相对亲和力，其表示为相对于式II大麻萜酚醌酸的2-二甲基氨基-乙醇盐(IIk)的浓度(作为浓度的Log)绘制的极化百分比。
图12：对PPARγ的相对亲和力，其表示为相对于大麻萜酚醌酸(I)的浓度(作为浓度的Log)绘制的极化百分比。
图13：293T细胞中的PPARγ反式激活测定。测试化合物的浓度(μM)示出在x轴上，并且PPARγ诱导倍数示出在y轴上。VCE-003用作比较对照。在任何PPARγ激动剂或活化剂不存在的情况下，以对照样品(-)为参考，计算倍数活化水平。数据表示为至少三个独立实验的平均值±S.D.。
图14：小鼠在3NP(3-硝基丙酸)中毒之后和用大麻萜酚醌酸(I)处理之后的行为评分。
在用口服大麻萜酚醌酸(I)(10mg/Kg溶解于芝麻油)处理之后和腹膜内递送(10mg/Kg溶解于乙醇/克雷莫佛/盐水)之后，使小鼠经受行为测试以确定它们的神经状态。基于严重程度，对后肢紧握、运动活动和脊柱后凸从0到2进行评定：0分通常指示正常功能，而2分指示严重受影响。值表示为每组6只动物的平均值±SEM。
图15.小鼠在3NP中毒之后和用式II大麻萜酚醌酸的钠盐(IIe)处理之后的行为评分。
在用口服大麻萜酚醌酸的钠盐(30mg/Kg溶解于盐水)处理之后和腹膜内递送(10mg/Kg溶解于盐水)之后，使小鼠经受行为测试以确定它们的神经状态。基于严重程度，对后肢紧握、运动活动和脊柱后凸从0到2进行评定：0分通常指示正常功能，而2分指示严重受影响。值表示为每组6只动物的平均值±SEM。
图16.大麻萜酚醌酸(I)在3NP中毒小鼠中的神经保护和抗炎活性。
通过在用媒剂、3NP+媒剂、3NP+化合物I(口服和腹膜内)处理的小鼠的纹状体的冠状切片中进行免疫染色来检测纹状体(尼氏(Nissl)染色)和Iba1(小胶质细胞标志物)中神经元的损失。小鼠纹状体中尼氏染色(A)和Iba1(B)阳性细胞的定量。示出了神经元和小胶质细胞的总平均数。值表示为每组3只动物的平均值±SEM。
图17.式II大麻萜酚醌酸的钠盐(IIe)在3NP中毒小鼠中的神经保护和抗炎活性。
通过在用媒剂、3NP+媒剂、3NP+式II大麻萜酚醌酸的钠盐(口服和腹膜内)处理的小鼠的纹状体的冠状切片中进行免疫染色来检测纹状体(尼氏染色)和Iba1(小胶质细胞标志物)中神经元的损失。小鼠纹状体中尼氏染色(A)和Iba1(B)阳性细胞的定量。示出了神经元和小胶质细胞的总平均数。值表示为每组3只动物的平均值±SEM。
图18.大麻萜酚醌酸(I)对3NP中毒小鼠的脑中促炎介质表达的作用。
与3NP+媒剂小鼠相比，炎性标志物TNFα(A)和IL-6(B)的基因表达在3NP+大麻萜酚醌酸(I)处理的小鼠(10mg/kg，口服和腹膜内)中下调。使用2-ΔΔCt方法计算表达水平。值表示为每组3只动物的平均值±SEM。
图19.式II大麻萜酚醌酸的钠盐(IIe)对3NP中毒小鼠的脑中促炎介质表达的作用。
与3NP+媒剂小鼠相比，炎性标志物TNFα(A)和IL-6(B)的基因表达在3NP+式II大麻萜酚醌酸的钠盐(IIe)处理的小鼠(30mg/kg，口服和10mg/Kg腹膜内)中下调。使用2-ΔΔCt方法计算表达水平。值表示为每组3只动物的平均值±SEM。
图20.大麻萜酚醌酸(I)减轻6-羟基多巴胺(6-OH-DA)攻击小鼠的临床症状。
C57BL/6小鼠单侧脑室内注射6-羟基多巴胺(6-OHDA)或盐水(对照小鼠)，并且在6-OHDA注射之后16小时开始经受用大麻萜酚醌酸(I)(口服，于芝麻油中的20mg/mL；以及腹膜内，于Tween80/盐水(1/16)中的10mg/Kg)或媒剂(14天)进行的长期腹膜内处理。在未注射6-OHDA的情况下，SHAM组对应于经受外科手术操作的小鼠。运动协调通过旋转杆性能评估，并且运动活动使用计算机辅助活动计评估。A：口服处理之后的爬杆测试结果，B：口服处理之后的圆筒饲养测试结果，C：腹膜内处理之后的爬杆测试结果，D：腹膜内处理之后的圆筒饲养测试结果。值表示为每组6只动物的平均值±SEM。
图21.式II大麻萜酚醌酸的钠盐(化合物IIe)减轻6-OH-DA攻击小鼠的临床症状。
C57BL/6小鼠单侧脑室内注射6-羟基多巴胺(6-OHDA)或盐水(对照小鼠)，并且在6-OHDA注射之后16小时开始经受用溶解于盐水的式II大麻萜酚醌酸的钠盐(口服，40mg/mL以及腹膜内，10mg/kg)或媒剂(14天)进行的长期腹膜内处理。运动协调通过旋转杆性能评估，并且运动活动使用计算机辅助活动计评估。A：口服处理之后的爬杆测试结果，B：口服处理之后的圆筒饲养测试结果，C：腹膜内处理之后的爬杆测试结果，D：腹膜内处理之后的圆筒饲养测试结果。值表示为每组6只动物的平均值±SEM。
具体实施方式
本发明涉及式I化合物：
Figure BDA0003147154550000141
或涉及所述式I化合物的式II药用盐：
Figure BDA0003147154550000142
其中R1 n+选自由以下组成的组：
金属阳离子；
氨基酸阳离子；以及
式III铵阳离子：
Figure BDA0003147154550000151
其中R2、R3、R4和R5各自独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、羟烷基、多(羟基)烷基、环烷基、烷基芳基、芳基烷基、氨基芳基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、芳基烷基氨基烷基和烷基氨基芳基；或R2、R3、R4和R5中的两个连接以形成杂环基团；以及
式(IV)胍盐阳离子：
Figure BDA0003147154550000152
其中R'2、R'3、R'4、R'5和R'6各自独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、羟烷基、多(羟基)烷基、环烷基、烷基芳基、芳基烷基、氨基芳基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、芳基烷基氨基烷基和烷基氨基芳基；或其中R'2、R'3、R'4、R'5和R'6中的两个连接以形成杂环基团；并且
其中n是选自由以下组成的组的数字：1、2、3和4。
本发明还涉及一种包括所述式I化合物或其所述式II药用盐的药物组合物。本发明还涉及用作药物的所述式I化合物或其所述式II药用盐，以及用于治疗或预防响应于PPARγ激动剂的疾病的所述式I化合物或其所述式II药用盐。类似地，本发明还涉及一种用于治疗或预防响应于PPARγ激动剂的疾病的方法，所述方法包括向患者施用有效量的所述式I化合物或其所述式II药用盐。本发明还涉及一种用于获得所述式I化合物的方法和一种用于获得所述式II药用盐的方法。
本文所描述的式I化合物和其式II药用盐还包括它们的互变异构形式、异构体、立体异构体、多晶型物和含有它们的组合物。
本发明的一个实施例涉及一种式(I)化合物：
Figure BDA0003147154550000161
本发明的另一个实施例涉及一种式I、式(II)化合物的药用盐：
Figure BDA0003147154550000162
其中n是选自由以下组成的组的数字：1、2、3和4。
指数“n”是指阳离子R1 n+的电荷并且还指式II中羧酸根阴离子的数量，并且是选自由以下组成的组的整数：1、2、3和4，优选地1或2。
在优选的实施例中，R1 n+是金属阳离子，其中所述金属阳离子是碱金属阳离子或碱土金属阳离子，更优选地，R1 n+是Ca2+(由此n为2)或K+或Na+(由此n为1)。
在优选的实施例中，R1 n+是式III铵阳离子，其中R2、R3、R4或R5各自独立地选自由以下组成的组：H、烷基、羟烷基、多(羟基)烷基、环烷基、芳基烷基、氨基烷基和芳基烷基氨基烷基。在更优选的实施例中，烷基是C1-6烷基，最优选地选自由以下组成的组：甲基、乙基、丙基和丁基。在优选的实施例中，羟烷基是C1-6羟烷基，更优选地选自由以下组成的组：羟甲基、羟乙基、1-羟丙基、2-羟丙基和羟丁基。在优选的实施例中，多(羟基)烷基选自由以下组成的组：乙烷基-1,2-二醇、2-(羟甲基)丙烷基-1,3-二醇、丁烷基-1,2,3,4-四醇、(2R,4R)-戊烷基-1,2,3,4,5-五醇、(2R,3R,4R,5S)-己烷基-1,2,3,4,5-五醇和(2R,3R,4R,5R)-己烷基-1,2,3,4,5,6-六醇。在优选的实施例中，环烷基选自由以下组成的组：环丙基、环丁基、环己基和双环己基。在更优选的实施例中，芳基烷基是苄基。在优选的实施例中，氨基烷基是C1-6氨基烷基，最优选地选自由以下组成的组：氨基甲基和氨基乙基。在优选的实施例中，芳基烷基氨基烷基是苄基氨基乙基。
在优选的实施例中，R1 n+选自由以下组成的组：碱金属阳离子、碱土金属阳离子和式III铵阳离子，其中R2、R3、R4或R5各自独立地选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基、丁基、羟甲基、羟乙基、1-羟丙基、2-羟丙基、羟丁基、乙烷基-1,2-二醇、2-(羟甲基)丙烷基-1,3-二醇、丁烷基-1,2,3,4-四醇、(2R,4R)-戊烷基-1,2,3,4,5-五醇、(2R,3R,4R,5S)-己烷基-1,2,3,4,5-五醇、(2R,3R,4R,5R)-己烷基-1,2,3,4,5,6-六醇、环丙基、环丁基、环己基、双环己基、氨基甲基、氨基乙基和苄基氨基乙基。
在另一个优选的实施例中，R1 n+是式III铵阳离子，其中R5是H并且式III铵阳离子是通过质子化衍生自式V胺的铵阳离子：
Figure BDA0003147154550000171
其中在本发明中，当其式III铵阳离子的至少一个取代基是H，并且至少R5是H时，式III中的部分R2、R3和R4与式V中的相同。更优选地，R2、R3和R4各自独立地选自由以下组成的组：烷基、羟烷基、多(羟基)烷基、氨基烷基、环烷基、芳基烷基、烷基芳基、芳基烷基氨基烷基和烷基氨基芳基。
在仍更优选的实施例中，当R1 n+是式III铵阳离子并且R5是H时，R2、R3或R4中的至少一个是烷基或环烷基。又更优选地，所述烷基是直链烷基或支链烷基部分。仍又更优选地，烷基或环烷基选自由以下组成的组：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环己基或双环己基。甚至更优选地，式III铵阳离子是通过质子化衍生自三甲胺、丙胺、甲胺、丙胺、2-丙胺、二乙胺、二(环己基)胺、环丁胺、环丙烷甲胺、1-双环[1.1.1]戊胺、葡甲胺或2-(二甲基氨基)乙醇的铵阳离子。最优选地，式III铵阳离子是通过质子化衍生自二(环己基)胺、葡甲胺或2-(二甲基氨基)乙醇的铵阳离子。
在另一个仍更优选的实施例中，当R1 n+是式III铵阳离子并且R5是H时，R2、R3或R4中的至少一个是直链或支链羟烷基或多(羟基)烷基。又更优选地，当R5是H并且R2、R3或R4中的至少一个是直链或支链羟烷基或多(羟基)烷基时，式III铵阳离子是通过质子化衍生自氨丁三醇、葡甲胺或2-(二甲基氨基)乙醇的铵阳离子。
在另一个仍更优选的实施例中，当R1 n+是式III铵阳离子并且R5是H时，R2、R3、R4或R5中的至少一个是氨基烷基或芳基烷基氨基烷基部分。又更优选地，氨基烷基或芳基烷基氨基烷基部分选自氨基乙基、苄基氨基乙基、氨基丙基、氨基异丙基或氨基丁基部分。在实施例中，当R1 n+是式III铵阳离子，R5是H并且R2、R3或R4中的至少一个是氨基烷基或芳基烷基氨基烷基部分时，式III铵阳离子是通过质子化衍生自乙二胺、苄星或二氨基丙烷的铵阳离子。最优选地，式III铵阳离子是通过质子化衍生自乙二胺或苄星的铵阳离子。
在另一个仍更优选的实施例中，当R1 n+是式III铵阳离子并且R5是H时，R2、R3、R4或R5中的至少一个选自芳基、芳基烷基、烷基芳基、芳基烷基氨基烷基、烷基氨基芳基或氨基芳基或其中R2、R3、R4和R5中的两个连接以形成杂环基团。又更优选地，当R2、R3或R4中的至少一个选自芳基烷基或芳基烷基氨基烷基时，式III铵阳离子是通过质子化衍生自苄星的铵阳离子，并且当R2、R3或R4中的至少一个选自芳基或氨基芳基时或其中R2、R3、R4和R5中的两个连接以形成杂环基团，式III铵阳离子是通过质子化衍生自苯胺、吡啶、喹啉或苯二胺的铵阳离子。
在另一个优选的实施例中，R1 n+是选自由以下组成的组的式III铵阳离子：NH4 +、N,N,N-三甲基乙醇铵和喹啉鎓。
在另一个优选的实施例中，R1 n+是氨基酸阳离子。更优选地，所述氨基酸阳离子通过质子化衍生自氨基酸，其中所述氨基酸是天然氨基酸。最优选地，氨基酸是L-赖氨酸或L-精氨酸。
如本发明中定义的式IV胍盐阳离子包括其中电荷是离域的阳离子和电荷位于氮原子中的任何氮原子中的阳离子，如本文下文的式IV不同的正则表示中的任何正则表示所表示的：
Figure BDA0003147154550000181
在另一个优选的实施例中，R1 n+是式IV胍盐阳离子，所述胍盐阳离子通过质子化衍生自L-精氨酸。
在另一个优选的实施例中，R1 n+选自由以下组成的组：碱金属阳离子、碱土金属阳离子和通过质子化衍生自L-赖氨酸、L-精氨酸、三甲胺、丙胺、甲胺、异丙胺、丁胺、二乙胺、2-(二甲基氨基)-乙醇、氨丁三醇、葡甲胺、环丁胺、环丙甲胺、二环己胺、1-双环[1.1.1]戊胺、乙二胺、二氨基丙烷、苯胺、吡啶、喹啉、苯二胺或苄星的阳离子。在给定的阳离子在本文中公开为“衍生自”给定化合物的阳离子的情况下，所述阳离子是通过所述化合物的氨基或胍部分的质子化获得的。因此，在另一个优选的实施例中，R1 n+分别选自由以下组成的组：碱金属阳离子、碱土金属阳离子、L-赖氨酸阳离子、L-精氨酸阳离子、三甲基铵阳离子、丙基铵阳离子、甲基铵阳离子、异丙基铵阳离子、丁基铵阳离子、二乙基铵阳离子、2-羟乙基-二甲基铵阳离子、(HOCH2)3CNH3 +阳离子、N-甲基-N-山梨醇铵阳离子、环丁基铵阳离子、环丙基甲基胺阳离子、二环己基铵阳离子、1-双环[1.1.1]戊基铵阳离子、2-氨基-乙基铵阳离子、氨基丙基铵阳离子、苯基铵阳离子、吡啶鎓阳离子、喹啉鎓阳离子、氨基-苯基铵阳离子或N-[N'-(苯基甲基)-氨基乙基]-N-(苯基甲基)铵阳离子。
在本发明的优选的实施例中，R1 n+选自Na+、K+、Ca2+或通过质子化衍生自氨丁三醇、乙二胺、L-精氨酸、L-赖氨酸、2-(二甲胺)乙醇、葡甲胺或苄星的阳离子。
大麻萜酚酸(CBGA)是本发明式I化合物以及式II其所有药用盐的前体。
本发明涉及一种用于获得式I化合物的方法，如本文所描述的：
Figure BDA0003147154550000191
其中所述方法包括以下步骤：
a.在存在pKa为至少11.5的碱的情况下，在非质子溶剂中用氧化剂氧化大麻萜酚酸(CBGA)以获得式I化合物，其中所述pKa是在25℃下在水中测量的：
Figure BDA0003147154550000192
以及
b.分离在步骤(a)中形成的所述式I化合物。
在优选的实施例中，所述非质子溶剂是甲苯、乙腈、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、2-甲基四氢呋喃或乙酸乙酯。在优选的实施例中，步骤(a)的合适溶剂是醚或酯溶剂。更优选地，醚溶剂是四氢呋喃或二噁烷并且酯溶剂是乙酸乙酯。
在优选的实施例中，氧化剂选自由以下组成：亚氯酸盐、硝酸盐、高碘酸盐、钨酸盐或空气。更优选地，氧化剂是亚氯酸钠、高碘酸钠、硝酸铈铵(IV)、钨酸钠二水合物或空气。最优选地，氧化剂是空气。
如本发明申请中提及的pKa值在25℃下在水中测量，优选地通过电位滴定、光谱法、伏安法、电导法或电泳法。
在优选的实施例中，步骤(a)中使用的碱的pKa为至少14、更优选地至少15，最优选地约15到38。在更优选的实施例中，步骤(a)中使用的碱是醇盐、碱性氨基化物碱或碱性烷基硅基氨基化物碱。在甚至更优选的实施例中，步骤(a)中使用的碱是醇盐或碱性烷基硅基氨基化物。
出于本发明的目的，术语醇盐是指包括阴离子RO-的碱，其中R是烷基。合适的醇盐的实例包含但不限于醇锂、醇钠或醇钾，具体地甲醇锂、甲醇钠或甲醇钾、乙醇盐、异丙醇盐、丙醇盐、丁醇盐、叔丁醇盐。优选地，步骤(a)中使用的醇盐是叔丁醇锂、叔丁醇钠或叔丁醇钾，最优选地叔丁醇钾。
出于本发明的目的，术语碱性氨基化物碱是指包括阴离子R2N–的碱性氨基负离子碱(alkaline azanide base)，其中R可以是H或烷基。合适的碱性氨基化物碱的实例包含但不限于二乙基氨基锂或二异丙基氨基锂。
出于本发明的目的，术语碱性烷基硅基氨基化物碱是指包括阴离子R2N-的氮杂碱，其中R是H或烷基硅基。优选地，烷基硅基氨基化物是双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基钾或双(三甲基硅基)氨基锂，最优地选双(三甲基硅基)氨基钠或双(三甲基硅基)氨基钾。
在特别优选的实施例中，步骤(a)包括在醇盐和醚溶剂存在的情况下用空气氧化大麻萜酚酸(CBGA)。
优选地，步骤(a)在15℃到25℃之间进行至少1小时。更优选地1到10小时，最优选地2到5小时。
本发明还涉及一种用于获得式II药用盐的方法，如本文所公开的：
Figure BDA0003147154550000201
其中R1 n+选自由以下组成的组：
金属阳离子；
氨基酸阳离子；
式III铵阳离子：
Figure BDA0003147154550000211
其中R2、R3、R4和R5各自独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、羟烷基、多(羟基)烷基、环烷基、烷基芳基、芳基烷基、氨基芳基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、芳基烷基氨基烷基和烷基氨基芳基；或R2、R3、R4和R5中的两个连接以形成杂环基团；以及
式(IV)胍盐阳离子：
Figure BDA0003147154550000212
其中R'2、R'3、R'4、R'5和R'6各自独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、羟烷基、多(羟基)烷基、环烷基、烷基芳基、芳基烷基、氨基芳基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、芳基烷基氨基烷基和烷基氨基芳基；或其中R'2、R'3、R'4、R'5和R'6中的两个连接以形成杂环基团；并且
其中所述方法包括：
i.当R1 n+是金属阳离子时：
i.a.使所述式I化合物的溶液与所述金属阳离子接触；或
i.b.使所述式I化合物的溶液与第一阳离子接触以形成所述式I化合物和所述第一阳离子的盐；以及使所述式I化合物和所述第一阳离子的所述盐与所述金属阳离子接触；
i.c.使所述式I化合物的溶液与衍生所述金属阳离子的金属或所述金属的无机化合物接触；
ii.当R1 n+是氨基酸阳离子时：
ii.a使所述式I化合物的溶液与所述氨基酸阳离子接触；或
ii.b.使所述式I化合物的溶液与第一阳离子接触以形成所述式I化合物和所述第一阳离子的盐；以及使所述式I化合物和所述第一阳离子的所述盐与所述氨基酸阳离子接触；或
ii.c使所述式I化合物的溶液与通过质子化衍生所述氨基酸阳离子的氨基酸接触；
iii.当R1 n+是式III铵阳离子时：
iii.a.使所述式I化合物的溶液与所述式III铵阳离子接触；或
iii.b使所述式I化合物的溶液与第一阳离子接触以形成所述式I化合物和所述第一阳离子的盐；以及使所述式I化合物和所述第一阳离子的所述盐与所述式III铵阳离子接触；或
iii.c.并且当R5是H时，使所述式I化合物的溶液与通过质子化衍生所述式III铵阳离子的式V胺接触：
Figure BDA0003147154550000221
以及
iv.当R1 n+是式IV胍盐阳离子时：
iv.a.使所述式I化合物与所述式IV胍盐阳离子接触；
iv.b.使所述式I化合物的溶液与第一阳离子接触以形成所述式I化合物和所述第一阳离子的盐；以及使所述式I化合物和所述第一阳离子的所述盐与所述式IV胍盐阳离子接触；或
iv.c.使所述式I化合物的溶液与通过质子化衍生所述式IV胍盐阳离子的式IVb胍衍生物接触
Figure BDA0003147154550000222
其中n是选自由以下组成的组的数字：1、2、3和4。
如在(i.b)、(ii.b)、(iii.b)和(iv.b)中定义的第一阳离子是指任何阳离子，所述阳离子可以是碱金属阳离子、碱土金属阳离子、过渡金属阳离子或有机阳离子，如铵阳离子或胍盐阳离子，优选地碱金属阳离子、碱土金属阳离子或过渡金属阳离子。在这个意义上，(i.b)、(ii.b)、(iii.b)和(iv.b)在两个子步骤中提供式II药用盐，在第一个子步骤中，式I化合物和第一阳离子的盐形成，并且在第二个子步骤中，第一阳离子被阳离子R1 +n取代以形成式II药用盐。所述替换通过使用阳离子R1 +n和第一阴离子的盐通过离子交换进行，其中所述第一阴离子优选是卤化物阴离子、乙酸根阴离子、乳酸根阴离子、苯甲酸根阴离子、三氟甲磺酸根阴离子(CF3SO3 –)、甲磺酸根阴离子(CH3SO3 –)、硫氰酸根阴离子(SCN–)、tBu2PO4 –阴离子、PF6 –阴离子、F4B–或Ph4B–阴离子、更优选地选自Cl–阴离子、Br–阴离子或I–阴离子的卤化物阴离子或乙酸根阴离子、乳酸根阴离子、甲磺酸根阴离子、PF6 –阴离子或F4B–阴离子。
在(i.c)中，衍生所述金属阳离子的金属是指金属阳离子的还原形式。优选地，所述金属是碱金属或碱土金属。
在(i.c)中，金属阳离子的无机化合物是指不包含C-C或C-H键的化合物，其包括通过离子键的金属阳离子。优选地，所述金属阳离子无机化合物可以选自由以下组成的组：氢氧化物、氧化物、碳酸盐、磷酸盐、硫酸盐、盐酸盐和氢溴酸盐。
在优选的实施例中，所述方法包括：
i.a.当R1 n+是金属阳离子时，使所述式I化合物的溶液与所述金属阳离子接触；
ii.c.当R1 n+是氨基酸阳离子时，使所述式I化合物的溶液与通过质子化衍生所述氨基酸阳离子的氨基酸接触；
iii.当R1 n+是式III铵阳离子时：
iii.a.使所述式I化合物的溶液与所述式III铵阳离子接触；或
iii.b使所述式I化合物的溶液与第一阳离子接触以形成所述式I化合物和所述第一阳离子的盐；以及使所述式I化合物和所述第一阳离子的所述盐与所述式III铵阳离子接触；或
iii.c.并且当R5是H时，使所述式I化合物的溶液与通过质子化衍生所述式III铵阳离子的式V胺接触：
Figure BDA0003147154550000231
iv.c.当R1 n+是式IV胍盐阳离子时，使所述式I化合物的溶液与通过质子化衍生所述式IV胍盐阳离子的所述式IVb胍衍生物接触：
Figure BDA0003147154550000241
在如本文所描述的用于获得式II药用盐的方法的特别优选的实施例中，包括以等摩尔量使式I化合物与选自由以下组成的化合物接触：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、L-赖氨酸、L-精氨酸、氨丁三醇、乙二胺、L-精氨酸、L-赖氨酸、2-(二甲基氨基)-乙醇、二环己胺、葡甲胺和苄星。
在更特别优选的实施例中，R1 n+是金属阳离子并且步骤(i.a)中使用的所述金属阳离子包括在选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙的化合物中。
在用于获得式II药用盐的方法的另一个更特别优选的实施例中，R1 n+是氨基酸阳离子并且步骤(ii.c)中使用的氨基酸是天然氨基酸。仍更优选地，所述氨基酸是L-赖氨酸或L-精氨酸。
在用于获得式II药用盐的方法的另一个更特别优选的实施例中，R1 n+是式III铵阳离子，并且所述式III铵阳离子是通过质子化衍生自式V胺的铵阳离子，如本文所描述的，其选自由以下组成的组：烷基胺、芳基胺、烷基二胺、芳基烷基二烷基胺、环烷基胺、羟烷基胺或多(羟基)烷基胺。仍更优选地，所述式V胺选自由以下组成的组：氨丁三醇、葡甲胺、2-(二甲基氨基)-乙醇、二环己胺、乙二胺和苄星。
在用于获得式II药用盐的方法的另一个更特别优选的实施例中，R1 n+是胍盐阳离子，并且步骤(iv.c)中使用的式(IVb)胍衍生物是L-精氨酸。
优选地，用于获得本文所描述的式II药用盐的方法的实施例中的每个实施例中使用的溶液包括溶剂，所述溶剂选自由以下组成的组：水、醇、醚或酯。最优选地，所述溶剂选自以下中的一种或多种：乙酸乙酯、异丙醇、乙醇、甲醇和乙醚。
本发明还涉及通过用于获得式I化合物的方法可获得的式I化合物或通过用于获得式II药用盐的方法可获得的式II药用盐，如本文上文所描述的。
本发明的另一个实施例涉及包括有效量的所述式I化合物和至少一种药物赋形剂或载体的药物组合物。
本发明的另外的实施例涉及一种药物组合物，所述药物组合物包括有效量的所述式II药用盐和至少一种药学上可接受的赋形剂或载体。
从下文的实例和附图将推断，本发明的式I化合物及其所有式II药用盐呈现活化PPARγ的能力。
本发明还涉及用作药物的式I化合物或其所述式II药用盐或包括所述式I化合物或其所述式II药用盐的药物组合物。
此外，本发明涉及所述式I化合物或其所述式II药用盐或包括所述式I化合物或其所述式II药用盐的药物组合物，其用于治疗或预防响应于PPARγ激动剂的疾病。响应于PPARγ激动剂的疾病是其治疗受益于施用所述PPARγ激动剂的疾病。优选地，响应于PPARγ的所述疾病选自由以下组成的组：动脉粥样硬化、炎性肠病、类风湿性关节炎、肝纤维化、肾病、牛皮癣、皮肤伤口愈合、皮肤再生、胰腺炎、胃炎、神经退行性病症、神经炎性病症、硬皮病、癌症、高血压、肥胖症和II型糖尿病。
优选地，所述式I化合物或其所述式II药用盐或包括所述式I化合物或其所述式II药用盐的药物组合物用作不诱导Nfr2活化的PPARγ受体的PPARγ激动剂。优选地，所述药物用于治疗疾病，如动脉粥样硬化、炎性肠病、类风湿性关节炎、肝纤维化、肾病、牛皮癣、皮肤伤口愈合、皮肤再生、胰腺炎、胃炎、神经退行性病症、神经炎性病症、硬皮病、癌症、高血压、肥胖症、II型糖尿病和其它可以用PPARγ激动剂治疗的疾病。
本发明的其它实施例涉及所述式I化合物或其所述式II药用盐在制造用于治疗PPARγ相关疾病的具有降低的细胞毒性的组合物中的用途，如动脉粥样硬化、炎性肠病、类风湿性关节炎、肝纤维化、肾病、牛皮癣、皮肤伤口愈合、皮肤再生、胰腺炎、胃炎、神经退行性病症、神经炎性病症、硬皮病、癌症、高血压、肥胖症、II型糖尿病和其它可以用PPARγ激动剂治疗的疾病。
类似地，本发明涉及一种用于治疗或预防响应于PPARγ激动剂的疾病的方法，所述方法包括向患者施用有效量的所述式I化合物或其所述式II药用盐，如本文所描述的。
类似地，本发明涉及一种用于治疗或预防响应于PPARγ激动剂的疾病的方法，所述方法包括向患者施用有效量的所述组合物，所述组合物包括所述式I化合物或其所述式II药用盐，如本文所描述的以及至少一种赋形剂。
本发明的替代性实施例涉及所述式I化合物或其所述式II药用盐的用途，其单独或调配在组合物中，具体地药物组合物，所述药物组合物至少包括所述式I化合物或其式II药用盐，与至少一种具有相加或协同生物活性的其它活性化合物组合。可替代地，所述组合物可以用至少一种惰性成分作为载体或赋形剂调配，如：共溶剂、表面活性剂、油、保湿剂、软化剂、防腐剂、稳定剂和抗氧化剂。可以使用任何药理学上可接受的缓冲液，例如，TRIS或磷酸盐缓冲液。
出于本发明说明书的目的，术语“活性化合物”意指当施用于人或动物时发挥治疗作用的化学实体或活性成分。
典型的组合物包含所述本发明的化合物或其所述式II药用盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂，举例来说，所述赋形剂可以是载体或稀释剂。此类组合物可以呈胶囊、小药囊、纸或其它容器的形式。在制备组合物时，可以使用用于制备药物组合物的常规技术。例如，所关注的化合物通常将与载体混合或由载体稀释或封装在载体内，所述载体可以成安瓿、胶囊、小药囊、纸或其它容器的形式。当载体用作稀释剂时，载体可以是用作活性化合物的媒剂、赋形剂或介质的固体、半固体或液体材料。所关注的化合物可以吸附在粒状固体容器上，例如在小药囊中。合适载体的一些实例是水、盐溶液、醇、聚乙二醇、多羟基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄榄油、乳糖、白土、蔗糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸单甘油酯和甘油二酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。类似地，载体或稀释剂可以包含本领域已知的任何缓释材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，其单独或与蜡混合。调配物还可以包含润湿剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或调味剂。本发明的调配物可以通过采用本领域公知的程序调配以在施用于患者之后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
如果期望，可以将药物组合物灭菌并且与助剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲液和/或着色物质等混合，它们不会与活性化合物发生有害反应。
本发明的一个优选的实施例涉及施用途径，所述施用途径可以是有效地将所关注化合物运输到适当或期望的作用部位的任何途径，如口服、颊、鼻、局部、肺、透皮、肠胃外、直肠、皮下、静脉内、尿道内、肌肉内、鼻内、眼或眼部。
对于经鼻施用，制剂可以含有溶解或悬浮于液体载体，具体地水性载体中的所关注化合物，其用于气雾剂应用。载体可以含有添加剂，如增溶剂，例如丙二醇、表面活性剂、吸收促进剂如卵磷脂(磷脂酰胆碱)或环糊精或防腐剂如对羟基苯甲酸酯。
为了制备局部调配物，将所关注化合物置于本领域已知的皮肤病学媒剂中。待施用的所关注化合物的量和局部调配物中化合物的浓度取决于所选择的媒剂、递送系统或装置、患者的临床病状、调配物中化合物的副作用和稳定性。因此，医生采用含有适当浓度的所关注化合物的适当制剂，并且根据对相关患者或类似患者的临床经验选择施用的调配物的量。
对于眼科应用，将所关注化合物配制成适用于眼睛的溶液、悬浮液和软膏。浓度通常如上文针对局部制剂所讨论的那样。
对于口服施用，可以制备固体或液体单位剂型。为了制备固体组合物如片剂，将所关注化合物与常规成分如滑石粉、硬脂酸镁、磷酸二钙、硅酸铝镁、硫酸钙、淀粉、乳糖、阿拉伯胶、甲基纤维素和与药物稀释剂或载体功能类似的材料混合到调配物中。
通过将所关注化合物与惰性药物稀释剂混合并且将混合物填充到适当大小的硬明胶或羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊中来制备胶囊。通过用可接受的植物油、轻质液体凡士林或其它惰性油对所关注化合物的浆料进行机器封装来制备软明胶胶囊。可以制备用于口服施用的流体单位剂型，如糖浆剂、酏剂和悬浮液。水溶性形式可以与糖、芳香调味剂和防腐剂一起溶解于水性媒剂中以形成糖浆剂。通过使用水醇(例如，水/乙醇)媒剂与合适的甜味剂如糖和糖精，以及芳香调味剂来制备酏剂。悬浮液可以在悬浮剂如阿拉伯胶、黄蓍胶、甲基纤维素等的帮助下用水性媒剂制备。
用于肠胃外使用的适当调配物对普通技术人员来说是显而易见的，如使用合适的可注射溶液或悬浮液。所述无菌的调配物适用于各种局部或肠胃外途径，包含皮内、肌肉内、血管内和皮下。
除了所关注化合物之外，根据期望的调配物和递送方式，组合物可以包含药学上可接受的、无毒的载体或稀释剂，其包含通常用于形成用于动物或人施用的药物组合物的媒剂。选择稀释剂以免过度影响组合的生物活性。
特别可用于可注射调配物的此类稀释剂的实例是水、各种盐水、有机或无机盐溶液、林格氏溶液(Ringer's solution)、葡萄糖溶液和汉克氏溶液(Hank's solution)。另外，药物组合物或调配物可以包含添加剂，如其它载体；佐剂；无毒、非治疗性、非免疫原性稳定剂等。
此外，赋形剂可以包含在调配物中。实例包含共溶剂、表面活性剂、油、保湿剂、软化剂、防腐剂、稳定剂和抗氧化剂。可以使用任何药理学上可接受的缓冲液，例如，tris或磷酸盐缓冲液。稀释剂、添加剂和赋形剂的有效量是在溶解度或生物活性方面有效获得药学上可接受的调配物的那些量。
可以将所关注化合物并入微球中。可以将所关注化合物加载到白蛋白微球中，从所述白蛋白微球中可以以干粉形式回收此类微球用于经鼻施用。适用于制备微球的其它材料包含琼脂、藻酸盐、壳聚糖、淀粉、羟乙基淀粉、白蛋白、琼脂糖、葡聚糖、透明质酸、明胶、胶原蛋白和酪蛋白。微球可以通过本领域技术人员已知的各种方法产生，如喷雾干燥方法或乳化方法。
例如，可以在搅拌下通过将磷酸盐缓冲液中的兔血清白蛋白添加到橄榄油中，以产生油包水乳剂来制备白蛋白微球。然后将戊二醛溶液添加到乳剂中并且搅拌乳剂以交联白蛋白。然后可以通过离心分离微球，去除油，并且用例如石油醚然后用乙醇洗涤球。最后，微球可以筛选并且收集并通过过滤干燥。
可以在搅拌下通过将温热的淀粉水溶液，例如马铃薯淀粉的水溶液添加到聚乙二醇于水中的加热溶液中，以形成乳剂来制备淀粉微球。当两相系统形成时(以淀粉溶液为内相)，然后在持续搅拌下将混合物冷却到室温，从而将内相转化为凝胶颗粒。然后在室温下过滤掉这些颗粒并且在溶剂如乙醇中成浆，之后再次过滤掉颗粒并且放置在空气中干燥。可以通过众所周知的交联程序如热处理或通过使用化学交联剂来硬化微球。合适的试剂包含二醛，包含乙二醛、丙二醛、丁二醛、己二醛、戊二醛和苯二醛，二酮如丁二酮、表氯醇、聚磷酸盐和硼酸盐。二醛用于通过与氨基相互作用来交联蛋白质，如白蛋白，并且二酮与氨基形成席夫碱(Schiff base)。表氯醇将带有亲核试剂(如氨基或羟基)的化合物活化成环氧化物衍生物。
本发明的另一个优选的实施例是剂量方案。术语“单位剂型”是指适合作为受试者的单一剂量的物理离散单位，例如哺乳动物受试者，如人、狗、猫和啮齿动物，每个单位含有预定量的活性材料，其经计算与所需的药物稀释剂、载体或媒剂一起产生期望的药物作用。本发明的单位剂型的规格依据并取决于(a)活性材料的独特特性和待实现的特定作用以及(b)本领域中复合用于人和动物的此类活性材料的固有局限性。单位剂型的实例是片剂、胶囊剂、丸剂、粉包剂(power packet)、糯米纸囊剂(wafer)、栓剂、颗粒剂、扁囊剂、茶匙剂(teaspoonful)、汤匙剂(tablespoonful)、滴管剂(dropperful)、安瓿剂(ampule)、小瓶剂(vial)、按计量排出的气雾剂、上述单位剂型中任何单位剂型的分离倍数和如本文所描述的其它形式。所述组合物可以包含在试剂盒中，所述试剂盒可以含有组合物的一种或多种单位剂型和用于治疗本文所描述的病症中的一种或多种病症的使用说明。
缓慢或延长释放递送系统，包含多个生物聚合物(基于生物的系统)、使用脂质体、胶体、树脂和其它聚合物递送系统或分隔储库的系统中的任一种，可以与本文所描述的组合物一起使用以提供治疗性化合物的连续或长期来源。此类缓慢释放系统适用于通过局部、眼内、口服和肠胃外途径递送的调配物。它们还可以以无菌固体组合物的形式制造，如冻干组合物，所述组合物可以在使用前立即溶解或悬浮在无菌可注射介质中。它们可以包含例如本领域已知的悬浮剂或分散剂。
在治疗中采用有效量的所关注化合物。根据本发明使用的化合物的剂量根据化合物和所治疗的病状变化，例如接受者患者的年龄、体重和临床病状。其它因素包含：施用途径、患者、患者的病史、疾病过程的严重程度以及特定化合物的效力。剂量应足以改善所治疗疾病的症状或体征，而不会对患者产生不可接受的毒性。通常，有效量的化合物是提供症状的主观缓解或如临床医生或其它有资格的观察者所注意到的客观可识别的改善的化合物。
本发明的最后实施例涉及用于治疗疾病的方法，如动脉粥样硬化、炎性肠病、类风湿性关节炎、肝纤维化、肾病、牛皮癣、皮肤伤口愈合、皮肤再生、胰腺炎、胃炎、神经退行性病症、神经炎性病症、硬皮病、癌症、高血压、肥胖症、II型糖尿病，所述疾病可以用PPARγ激动剂治疗或响应于PPARγ激动剂；其包括向患者施用根据本发明的有效量的式I化合物或其式II药用盐或包括式I化合物或其式II药用盐中的至少一种的组合物。
实例
下文所描述的本发明的实例旨在说明所公开的实施例中的一些实施例而不限制其保护范围。
实例1：式I化合物和其式II药用盐的合成。
式I化合物在其进行脱羧的大多数反应条件下示出不稳定。
在20℃下，将大麻萜酚酸(CBGA，(Z)-3-(3,7-二甲基辛基-2,6-二烯基)-2,4-二羟基-6-戊基苯甲酸)(0.995g；2.76mmol；西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich))溶解于THF(10mL)中并且添加KOtBu(0,867g；7.73mmol)(方案1)。将混合物露天搅拌3小时，并且将反应混合物溶解于AcOEt(50mL)和H2O(50mL)中，分离层，并且用AcOEt(50mL)洗涤水层。弃去有机层，并且将水层酸化到pH＝5.5到6.0，并且用AcOEt(2×50mL)萃取。将酸性有机层干燥(Na2SO4)并且在真空下浓缩以获得呈红色油的化合物1(691mg，67％，样品含有EtOAc)。
Figure BDA0003147154550000301
NMR-1H(CDCl3,300MHz)δppm:5.08(m,2H),3.18(d,J＝7.0Hz,2H),2.80(t,J＝7.6Hz,2H),2.00(m,4H),1.73(s,3H),1.65(s,3H),1.57(s,3H),1.50(m,2H),1.36(m,4H),0.89(t,J＝7.0Hz,3H)。
MS-ESI-m/z:373(M-1,100)；ESI+m/z:375(M+1,70),392(M+NH4,100)
这些条件以高产率和纯度产生式I化合物。
探索了合成式I化合物的另一种替代方案，进行WO2015128200(方案1)中公开的CBGA甲酯的氧化，其中公开的化合物是结构上与式I化合物最接近的化合物。所述合成途径没有提供式I酸。实际上，CBGA甲酯的氧化产生CBGA醌酯，但将其水解成期望的式I化合物的尝试没有成功。CBGA的氧化反应需要苛刻的条件，所述条件可能会产生脱羧，获得VCE-003(CBG-Q)，而不是式I化合物：
Figure BDA0003147154550000302
所述VCE-003，由于在位置2中缺乏取代，导致亲电(Nrf2活化)和细胞毒活性。在这个意义上，本发明中描述的方法提供了在单一合成步骤中获得式I化合物的成功方式。
Figure BDA0003147154550000311
氨丁三醇盐(IIa)
式I(0.105g，0.28mmol)化合物溶解于iPrOH(1mL)中。添加氨丁三醇(34mg；0.28mmol，西格玛奥德里奇公司)并且未观察到沉淀物。将混合物蒸馏到残留物并且添加EtOAc以获得胶油，将所述胶油倾析以获得氨丁三醇盐(51mg，37％，纯度95.61％)。
NMR-1H(D2O,300MHz)δppm:5.14(m,2H),3.64(s,22H),2.96(m,2H),2.22(m,2H),2.07(m,2H),1.98(m,2H),1.69(s,3H),1.63(s,3H),1.57(s,3H),1.38(m,2H),1.25(m,4H),0.83(t,J＝7.0Hz,3H)。
L-赖氨酸盐(IIi)
式I(0.065g，0.17mmol)化合物溶解于AcOEt(1mL)中。逐滴添加L-赖氨酸(25mg，0.174mmol，西格玛奥德里奇公司)于水(0.2mL)中的溶液。倾析形成的紫色油，添加乙醇并且在真空下浓缩以去除痕量水，并且油残留物用Et2O(2mL)处理以获得呈黑色固体的赖氨酸盐(48mg，53％，纯度93.14％)。
NMR-1H(D2O,300MHz)δppm:5.15(m,2H),3.71(t,J＝6.4Hz,3H),3.0(m,8H),2.23(m,2H),2.07(m,2H),1.98(m,2H),1.89(m,5H),1.70(s,3H),1.69(m,5H),1.64(s,3H),1.58(s,3H),1,44(m,4H),1.27(m,3H),0.85(m,3H)。
L-精氨酸盐(IIg)
式I(0.097g，0.259mmol)化合物溶解于AcOEt(1mL)中。逐滴添加L-精氨酸(45mg；0.259mmol，西格玛奥德里奇公司)于水(0.2mL)中的溶液，并且形成深色油。在真空下去除溶剂并且添加乙醇(2×3mL)并且在真空下浓缩以去除痕量水。用Et2O(2mL)处理油状残留物以获得呈深色固体的精氨酸盐(87mg，61％，纯度98.23％)。
NMR-1H(D2O,300MHz)δppm:5.13(m,2H),3.74(t,J＝5.9Hz,2H),3.22(t,J＝6.4Hz,4H),2.96(d,J＝5.9Hz,2H),2.24(m,2H),2.06(m,2H),1.97(m,2H),1.88(m,6H),1.69(s,3H),1.68(m,3H),1.63(s,3H),1.56(s,3H),1.40(m,2H),1.27(m,4H),0.84(m,3H)。
苄星盐(IIc)
式I(0.10g，0.25mmol)化合物溶解于AcOEt(1mL)中。添加苄星(0.067g；0.283mmol，西格玛奥德里奇公司)并且观察到少量沉淀物。将混合物冷却到0到5℃，搅拌1小时并且过滤以获得呈深色固体的苄星盐(93mg，53％，纯度95.13％)。
NMR-1H(DMSO-d6,300MHz)δppm:7.39(m,12H),5.05(m,2H),3.89(s,4H),2.85(m,6H),2.37(m,1H),1.96(m,2H),1.87(m,2H),1.64(s,3H),1.60(m,3H),1.52(s,3H),1.36(s,3H),1.34(m,2H),1.23(m,4H),0.83(m,3H)。
乙二胺盐(IIb)
将式I化合物(0.099g，0.264mmol)溶解于AcOEt(1mL)中并且逐滴添加乙二胺(0.018mL；0.264mmol，西格玛奥德里奇公司)。过滤形成的深色粘稠糊状物，并且将滤饼用Et2O(2mL)洗涤，以获得呈深紫色固体的40mg乙二胺盐(40mg，35％；96.46％)。
NMR-1H(DMSO-d6,300MHz)δppm:4.99(m,2H),3.09(m,5H),2.81(m,5H),2.08(m,2H),1.92(m,2H),1.83(m,2H),1.54(s,3H),1.48(s,3H),1.25(s,3H),1.25(m,2H),1.12(m,4H),0.68(m,3H)。
葡甲胺盐(IIh)
式I(0.106g，0.283mmol)化合物溶解于MeOH(1mL)中。添加葡甲胺(55mg；0.283mmol，西格玛奥德里奇公司)。未观察到沉淀物。将混合物蒸馏直到残留物并且添加AcOEt(1mL)以获得油，将所述油倾析并用Et2O(1mL)洗涤。所述油在高真空干燥下变成黑色固体(43mg，27％；纯度99.29％)。
钠盐(IIe)
式I(0.086g，0.23mmol)化合物溶解于AcOEt(1mL)中。添加NaOH 1N溶液(0.045mL，0.23mmol，西格玛奥德里奇公司)并且将混合物蒸馏到残留物并在AcOEt(1mL)中浆化，在室温下搅拌并过滤以获得呈褐色固体的钠盐(18mg，20％，纯度99.34％)。
NMR-1H(CDCl3,300MHz)δppm:5.04(m,2H),3.04(d,J＝7.0Hz,2H),2.40(t,J＝8.2Hz,2H),2.00(m,2H),1.79(m,2H),1.67(s,3H),1.63(s,3H),1.55(s,3H),1.47(m,2H),1.28(m,4H),0.84(t,J＝7.0Hz,3H)。
钾盐(IIj)
式I(0.106g，0.283mmol)化合物溶解于Et2O(1mL)中。添加KOH(0.016g，0.24mmol，西格玛奥德里奇公司)于水(0.05mL)中的溶液，并且形成油。将混合物浓缩以去除水并且将残留物在Et2O(2mL)中浆化以获得呈粘性固体的钾盐(29mg，25％，纯度90.09％)。将母液用含KOH(7mg)的甲醇/水5:0.2(0.5mL)处理、浓缩并且将残留物在Et2O中浆化以获得第二批钾盐(51mg，44％，91.09％纯度)。
钙盐(IId)
向式I化合物(0.099g，0.264mmol)于EtOAc(1mL)中的溶液中逐滴添加Ca(OH)2(0.020g，0.264mmol，西格玛奥德里奇公司)于水(0.05mL)中的溶液。将混合物浓缩成残留物，并且然后添加EtOAc(2×1mL)并在真空下浓缩以去除痕量水。将残留物在EtOAc(1mL)中浆化0.5小时并且过滤以获得呈黑色固体状的钙盐(105mg，100％，98.66％)。
NMR-1H(DMSO-d6,300MHz)δppm:5.10(m,2H),2.08(d,J＝7.0Hz,2H),2.18(m,2H),1.97(m,2H),1.87(m,2H),1.73(s,3H),1.63(s,3H),1.55(s,3H),1.24(m,6H),0.85(t,J＝7.0Hz,3H)。
二环己胺盐(IIf)
在0-5℃下，向式I化合物(0.105g，0.28mmol)于iPrOH(1mL)中的溶液中添加二环己胺(0.051mg；0.28mmol，西格玛奥德里奇公司)。将混合物在低温下搅拌2小时并且过滤以获得呈深色固体的二环己胺盐(76mg，49％产率；纯度98.74％)。
NMR-1H(CDCl3,300MHz)δppm:5.13(m,1H),5.05(m,1H),3.85(bs,4H),3.09(d,J＝7.0Hz,2H),2.81(m,4H),2.43(m,2H),1.96(m,12H),1.75(m,10H),1.71(s,3H),1.65(s,3H),1.57(s,3H),1.26(m,23H),0.87(t,J＝7.0Hz,3H)。
2-(二甲基氨基)乙醇盐(IIk)
向式I化合物(0.097g，0.26mmol)于EtOAc(1mL)中的溶液中添加2-(二甲基氨基)乙醇(0.023mg；0.26mmol，西格玛奥德里奇公司)。倾析形成的油，并且然后用Et2O处理，但没有形成固体。将混合物浓缩，并且将残留物在高真空下干燥以获得呈深色油的标题盐(59mg，49％，纯度95.76％)。
NMR-1H(CDCl3,300MHz)δppm:5.08(m,2H),4.87(sa,7H),3.87(m,3H),3.08(d,J＝7.0Hz,2H),2.98(m,3H),2.73(s,9H),2.42(m,2H),2.01(m,2H),1.93(m,2H),1.70(s,3H),1.65(s,3H),1.57(s,3H),1.50(m,2H),1.31(m,4H),0.87(m,3H)。
实例2：PPARγ结合测定。
根据制造商的规格，通过使用PolarScreenTM PPAR竞争者测定试剂盒(生命科技公司(Life Technologies))确定PPARγ结合活性。PolarScreenTM PPAR竞争者测定是结合测定，用于确定与PPARγ结合的化合物的IC50值。
相对于实例1中获得的式I化合物和式II盐的浓度绘制对PPARγ的相对亲和力(作为极化百分比)，如图1到12所示。
导致极化值半最大偏移的式I化合物和式II盐的浓度确定IC50。与参考PPARγ激动剂VCE-003相比，表1包含式I化合物(I)和氨丁三醇(IIa)、乙二胺(IIb)、苄星(IIc)、钙(IId)、钠(IIe)、二环己胺(IIf)、L-精氨酸(IIg)、葡甲胺(IIh)、L-赖氨酸(IIi)、钾(IIj)和2-二甲基氨基乙醇(IIk)的式II盐的IC50值。
表1
Figure BDA0003147154550000341
实例3：PPARγ转录活性
为了研究式(I)酸和式(II)盐的生物活性，在HEK-293T细胞中进行了PPARγ反式激活测定。
在37℃下，将HEK293T细胞维持在含有含5％CO2的DMEM的潮湿环境中，所述DMEM补充有10％胎牛血清(FBS)和1％(v/v)青霉素/链霉素。所有试剂均来自西格玛公司(SigmaCo)(美国密苏里州圣路易斯)。将HEK293T细胞(2×103/孔)接种在具有透明底96孔MicrotestTMOptiluxTM板的BD FalconTMWhite中，持续24小时。之后，按照制造商的说明，使用
Figure BDA0003147154550000342
-Fect(德国卡尔斯鲁厄的卡尔罗斯公司(Carl Roth,Karlsruhe,Germany))用表达载体GAL4-PPARγ和荧光素酶报告载体GAL4-luc瞬时共转染细胞。转染后二十四小时，将细胞用增加剂量的化合物预处理6小时。然后，将细胞在25mM Tris-磷酸盐pH 7.8、8mMMgCl2、1mM DTT、1％Triton X-100和7％甘油中裂解。使用TriStar LB 941多模式酶标仪(贝托尔德公司(Berthold))并且按照荧光素酶测定试剂盒(美国威斯康星州麦迪逊的普洛麦格公司(Promega,Madison,WI,USA))的说明测量细胞裂解物中的荧光素酶活性。通过布拉德福德测定(Bradford assay)(美国加利福尼亚州里士满的伯乐公司(Bio-Rad,Richmond,CA,USA))测量蛋白质浓度。将用裂解缓冲液获得的背景在每个实验值中减去，并且特异性反式激活表示为对未处理细胞的诱导倍数。将所有实验重复至少三次。使用的质粒是Gal4-hPPARγ(质粒名称：pCMV-BD-hPPARγ，由达尔豪斯大学药理学系Sinal实验室(Sinal Laboratory,Dept.of Pharmacology,Dalhousie University)制造)和包含与荧光素酶基因融合的五个Gal4 DNA结合位点的Gal4-Luc报告质粒。上述测定的结果由图13说明，所述图示出了通过在与荧光素酶报告基因(PPARγ-GAL4/GAL4-Luc)组合的瞬时过表达PPARγ的细胞中进行反式激活测定，CBGA-Q(化合物I)和式II盐(其中R1 n+是衍生自化合物的阳离子，所述化合物选自氨丁三醇、L-赖氨酸、L-精氨酸、苄星、乙二胺、葡甲胺、钠、钾、钙、二环己胺和二甲胺)对PPARγ活性的影响，并且用化合物处理6小时。数据以三次重复的偏差标准误差条的平均值给出。
实例4：大麻萜酚醌衍生物在亨廷顿氏病(Huntington's disease)的3NP鼠模型中的功效。
用3-硝基丙酸(3NP)，即有效的线粒体复合物II酶的不可逆抑制剂使小鼠中毒导致动物模型中的线粒体功能障碍和氧化应激，这产生无数的神经、生化和组织学效应，让人联想到亨廷顿氏病(HD)病理学的一些方面。例如，与对照动物相比，3NP处理的小鼠在后肢紧握、肌张力障碍、脊柱后凸和一般运动活动方面展现出高评分。
在成年(16周龄；30g)雄性C57BL/6小鼠(西班牙巴塞罗纳的哈兰伊波瑞克公司(Harlan Ibérica,Barcelona,Spain))中用3-NP诱导纹状体损伤。为此，使小鼠经受七次3NP腹膜内(i.p.)注射(每12小时注射一次)，剂量为50mg/kg(在磷酸盐缓冲盐水中制备)，持续3天。这些动物和它们相应的未损伤对照被用于用大麻萜酚醌酸(I)或用式II大麻萜酚醌酸的钠盐进行药理学研究。每个实验组至少使用5到6只动物。处理由以下组成：在注射3NP之前30分钟以指示剂量四次腹膜内注射或口服灌饲化合物(每24小时一次处理)或媒剂。在最后一次3NP注射之后12小时对所有动物实施安乐死。一旦安乐死，动物就会被解剖，并且迅速取出动物的大脑。右半球用于解剖纹状体，将所述纹状体快速冷冻在RNAlater(西格玛奥德里奇公司，德国)中，以通过实时PCR分析炎性标志物。在4℃下，将左半球在新鲜的4％多聚甲醛(在0.1M磷酸盐缓冲盐水中)固定48小时，并且嵌入石蜡中以供组织学分析。使小鼠经受行为测试以确定小鼠的神经状态。评估了一般运动活动、后肢紧握和肌张力障碍以及躯干肌张力障碍。所有行为测试都在药物注射前进行，以避免所研究化合物的急性作用。大麻萜酚醌酸(I)(图14)和式II大麻萜酚醌酸的钠盐(图15)明显减轻了3-NP中毒诱导的临床症状。
实例5.组织学分析。
来自3NP模型的大脑被固定在4％多聚甲醛和5-μm厚的切片中，用于尼氏染色和Iba-1(小胶质细胞标志物)的免疫组织化学分析。对于免疫组织化学，将切片与1/50稀释度下使用的单克隆抗小鼠Iba-1抗体(美国马萨诸塞州的密理博公司(Millipore,MA,USA))在4℃下温育过夜。与对应的第一抗体温育之后，将切片在0.1M PBS中洗涤，并且与山羊抗小鼠(美国马萨诸塞州的密理博公司)第二抗体在4℃下温育O/N。用二氨基联苯胺显示反应。使用相同的方案获得阴性对照切片，其中省略第一抗体。在相同的时间和相同的条件下处理每个免疫组织化学程序的所有切片。使用莱卡(Leica)DM2500显微镜和莱卡DFC 420C相机进行载玻片观察和摄影，并且所有图像处理都使用ImageJ完成，所述软件由美国国立卫生研究院(US National Institutes of Health)开发并免费分发(美国马里兰州的贝塞斯达(Bethesda.MD,USA))。这些3NP损伤动物的纹状体实质示出重要程度的神经元死亡，这已通过尼氏染色得到证实。神经元(尼氏阳性细胞)的丧失伴随着Iba-1+细胞(反应性小胶质细胞增生)的表达显著增加。大麻萜酚醌酸(I)(图16)和式II大麻萜酚醌酸的钠盐(IIe)(图17)源自于如尼氏染色所揭示的针对3NP毒性对纹状体神经元的保护。此外，这两种化合物的处理阻止了反应性小胶质细胞增生(Iba-1+细胞)的诱导。
实例6.本发明中使用的实时定量PCR。
使用RNeasy脂质组织迷你试剂盒(凯杰股份有限公司(Qiagen,GmbH))从纹状体(3NP模型)分离总RNA。提取的RNA的总量通过光谱法在260nm下定量，并且根据260nm和280nm下吸光度值之间的比率确定其纯度。去除基因组DNA以消除DNA污染。使用iScriptTMcDNA合成试剂盒(美国加尼福尼亚州赫拉克勒斯的伯乐公司)从最多1μg的总RNA(每组至少3只动物的集合)合成单链互补DNA。将反应混合物在–20℃下冷冻直到酶促扩增为止。将iQTMSYBR Green Supermix(伯乐公司)用于对TNF-α和IL-6的mRNA水平进行定量。使用CFX96实时PCR检测系统(伯乐公司)进行实时PCR。GAPDH管家基因用于标准化每个样品中的mRNA表达水平。使用2-ΔΔCt方法计算表达水平。寡核苷酸引物的序列在表2中给出。促炎细胞因子TNFα和IL-6的表达在3NP损伤小鼠中显著上调。大麻萜酚醌酸(I)(图18)和式II大麻萜酚醌酸的钠盐(IIe)(图19)减弱了用3NP处理的小鼠纹状体中促炎标志物TNFα和IL-6的上调。表2：用于定量聚合酶链反应的小鼠引物序列的列表。
基因 正向 反向
IL-6 5'-GAACAACGATGATGCACTTGC-3' 5'-TCCAGGTAGCTATGGTACTCC-3'
TNFα 5'-AGAGGCACTCCCCCAAAAGA-3' 5'-CGATCACCCCGAAGTTCCCATT-3'
GAPDH 5'-TGGCAAAGTGGAGATTGTTGCC-3' 5'-AAGATGGTGATGGGCTTCCCG-3'
表2
实例7.帕金森氏病(Parkinson's disease)的诱导(6-OHDA模型)。
大麻萜酚醌酸(I)和式II大麻萜酚醌酸的钠盐(IIe)在帕金森氏病(PD)的鼠模型中也具有治疗用途。
经脑室内预处理的C57BL/6小鼠用200mg/Kg的2,2,2-三溴乙醇(西格玛奥德里奇公司)腹膜内注射麻醉，并且放置在带有小鼠适配器的立体定位框架(美国加利福尼亚州图洪加的大卫科普夫仪器公司(David Kopf Instruments,Tujunga,CA,USA))中。使用汉密尔顿注射器(瑞士博纳杜茨的汉密尔顿公司(Hamilton,Bonaduz,Switzerland))，将4μL含6-OHDA-HBr溶液(5μg/μL)的0.02％抗坏血酸(西格玛奥德里奇公司)注射到在以下立体坐标处两个沉积物中的左侧纹状体中(从前囟mm)：AP，+0.65；L，-2.0；V1，-4和V2，-3.5，靶向背外侧纹状体。注射之后，缝合皮肤，并且将动物从立体定位仪器中取出并且放置在加热垫上30分钟。在6-OHDA注射之后16小时开始并且持续14天，用大麻萜酚醌酸(I)和式II大麻萜酚醌酸的钠盐(IIe)或媒剂使小鼠经受长期口服或腹膜内处理。爬杆和圆筒饲养测试用于评估运动活动。爬杆测试用于检测运动迟缓和运动并且圆筒饲养测试用于评估PD小鼠的感觉运动缺陷。对于爬杆测试，将小鼠头朝上放置在竖直的粗糙表面爬杆(直径8mm；高55cm)的顶部，并且记录动物下降到地板的时间，最长持续时间为90秒。在一次训练后进行试验。当小鼠无法向下转动而是从爬杆上掉下来时，时间取90秒(默认值)。对于圆筒饲养测试(CRT)，在将小鼠放入直径为15.5cm、高度为12.7cm的甲基丙烯酸酯透明圆柱体中之后，测量了初始前爪(左、右或两者)偏好。每个评分是在3分钟的试验中得出的，最少有4次壁接触。大麻萜酚醌酸(I)(图20)和式II大麻萜酚醌酸的钠盐(IIe)(图21)减轻了6-OHDA攻击的小鼠的运动迟缓和运动缺陷。
序列表
<110> 埃默拉尔德健康制药公司
<120> 大麻萜酚醌酸和其盐
<130> EP-07967
<160> 6
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 正向引物IL-6小鼠基因
<400> 1
gaacaacgat gatgcacttg c 21
<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 反向引物IL-6小鼠基因
<400> 2
tccaggtagc tatggtactc c 21
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 正向引物TNFα小鼠基因
<400> 3
agaggcactc ccccaaaaga 20
<210> 4
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 反向引物TNFα小鼠基因
<400> 4
cgatcacccc gaagttccca tt 22
<210> 5
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 正向引物GAPDH小鼠基因
<400> 5
tggcaaagtg gagattgttg cc 22
<210> 6
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 反向引物GAPDH小鼠基因
<400> 6
aagatggtga tgggcttccc g 21

Claims (17)

1.一种式I化合物：
Figure FDA0003147154540000011
或所述式I化合物的式II药用盐：
Figure FDA0003147154540000012
其中R1 n+选自由以下组成的组：
金属阳离子；
氨基酸阳离子；
式III铵阳离子：
Figure FDA0003147154540000013
其中R2、R3、R4和R5各自独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、羟烷基、多(羟基)烷基、环烷基、烷基芳基、芳基烷基、氨基芳基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、芳基烷基氨基烷基和烷基氨基芳基；或R2、R3、R4和R5中的两个连接以形成杂环基团；以及
式(IV)胍盐阳离子：
Figure FDA0003147154540000021
其中R'2、R'3、R'4、R'5和R'6各自独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、羟烷基、多(羟基)烷基、环烷基、烷基芳基、芳基烷基、氨基芳基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、芳基烷基氨基烷基和烷基氨基芳基；或其中R'2、R'3、R'4、R'5和R'6中的两个连接以形成杂环基团，
其中n是选自由以下组成的组的数字：1、2、3和4。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(I)化合物：
Figure FDA0003147154540000022
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(II)药用盐：
Figure FDA0003147154540000023
其中n是选自1或2的数字。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1 n+是碱金属阳离子或碱土金属阳离子。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中R1 n+是式III铵阳离子，其中R2、R3、R4或R5中的至少一个选自由以下组成的组：烷基、羟烷基、多(羟基)烷基、氨基烷基、环烷基、芳基烷基、烷基芳基、芳基烷基氨基烷基和烷基氨基芳基。
6.根据权利要求3所述的化合物，其中R1 n+是氨基酸阳离子。
7.根据权利要求3所述的化合物，其中R1 n+选自由以下组成的组：Na+、K+、Ca2+或氨丁三醇、乙二胺、L-精氨酸、L-赖氨酸、2-(二甲基氨基)乙醇、二环己基胺、葡甲胺和苄星的阳离子。
8.一种用于获得式I化合物的方法：
Figure FDA0003147154540000031
其中所述方法包括以下步骤：
a.在存在pKa为至少11.5的碱的情况下，在非质子溶剂中用氧化剂氧化大麻萜酚酸(CBGA)以获得式I化合物，其中所述pKa是在25℃下在水中测量的：
Figure FDA0003147154540000032
以及
b.分离所述式I化合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其中步骤(a)的所述非质子溶剂是醚或酯。
10.根据权利要求8或9中任一项所述的方法，其中所述氧化剂选自由以下组成的组：亚氯酸盐、硝酸盐、高碘酸盐、钨酸盐和空气。
11.根据权利要求8到10中任一项所述的方法，其中所述碱是碱金属醇盐、碱土金属醇盐或碱金属烷基硅基氨基化物。
12.一种用于获得式II药用盐的方法：
Figure FDA0003147154540000041
其中R1 n+是：
金属阳离子；
氨基酸阳离子；
式III铵阳离子：
Figure FDA0003147154540000042
其中R2、R3、R4和R5各自独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、羟烷基、多(羟基)烷基、环烷基、烷基芳基、芳基烷基、氨基芳基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、芳基烷基氨基烷基和烷基氨基芳基；或R2、R3、R4和R5中的两个连接以形成杂环基团；以及
式(IV)胍盐阳离子：
Figure FDA0003147154540000043
其中R'2、R'3、R'4、R'5和R'6各自独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、羟烷基、多(羟基)烷基、环烷基、烷基芳基、芳基烷基、氨基芳基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、芳基烷基氨基烷基和烷基氨基芳基；或其中R'2、R'3、R'4、R'5和R'6中的两个连接以形成杂环基团；
并且其中所述方法包括：
i.当R1 n+是金属阳离子时：
i.a.使所述式I化合物的溶液与所述金属阳离子接触；
i.b.使所述式I化合物的溶液与第一阳离子接触以形成所述式I化合物和所述第一阳离子的盐；以及使所述式I化合物和所述第一阳离子的所述盐与所述金属阳离子接触；或
i.c.使所述式I化合物的溶液与衍生所述金属阳离子的金属或所述金属的无机化合物接触；
ii.当R1 n+是氨基酸阳离子时：
ii.a使所述式I化合物的溶液与所述氨基酸阳离子接触；
ii.b.使所述式I化合物的溶液与第一阳离子接触以形成所述式I化合物和所述第一阳离子的盐；以及使所述式I化合物和所述第一阳离子的所述盐与所述氨基酸阳离子接触；或
ii.c使所述式I化合物的溶液与通过质子化衍生所述氨基酸阳离子的氨基酸接触；
iii.当R1 n+是式III铵阳离子时：
iii.a.使所述式I化合物的溶液与所述式III铵阳离子接触；
iii.b使所述式I化合物的溶液与第一阳离子接触以形成所述式I化合物和所述第一阳离子的盐；以及使所述式I化合物和所述第一阳离子的所述盐与所述式III铵阳离子接触；或
iii.c.并且当R5是H时，使所述式I化合物的溶液与通过质子化衍生所述式III铵阳离子的式V胺接触：
Figure FDA0003147154540000051
iv.当R1 n+是胍衍生物的式IV胍盐阳离子时：
iv.a.使所述式I化合物与所述式IV胍盐阳离子接触；
iv.b.使所述式I化合物的溶液与第一阳离子接触以形成所述式I化合物和所述第一阳离子的盐；以及使所述式I化合物和所述第一阳离子的所述盐与所述式IV胍盐阳离子接触；或
iv.c.使所述式I化合物的溶液与通过质子化衍生所述式IV胍盐阳离子的所述式IVb胍衍生物接触：
Figure FDA0003147154540000061
其中n是选自由以下组成的组的数字：1、2、3和4。
13.根据权利要求1到7中任一项所述的式I化合物或其式II药用盐，其用作药物。
14.根据权利要求1到7中任一项所述的式I化合物或其式II药用盐，其用于治疗或预防响应于PPARγ激动剂的疾病。
15.根据权利要求14所述的供使用的式I化合物或其式II药用盐，其中响应于PPARγ激动剂的所述疾病选自由以下组成的组：动脉粥样硬化、炎性肠病、类风湿性关节炎、肝纤维化、肾病、牛皮癣、皮肤伤口愈合、皮肤再生、胰腺炎、胃炎、神经退行性病症、神经炎性病症、硬皮病、癌症、高血压、肥胖症和II型糖尿病。
16.一种用于治疗或预防响应于PPARγ激动剂的疾病的方法，所述方法包括向患者施用有效量的根据权利要求1所述的式I化合物或其式II药用盐。
17.根据权利要求16所述的方法，其中响应于PPARγ激动剂的所述疾病选自由以下组成的组：动脉粥样硬化、炎性肠病、类风湿性关节炎、肝纤维化、肾病、牛皮癣、皮肤伤口愈合、皮肤再生、胰腺炎、胃炎、神经退行性病症、神经炎性病症、硬皮病、癌症、高血压、肥胖症和II型糖尿病。
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STEPHEN M. BERGE ET AL.: "Pharmaceutical Salts", 《JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES》, vol. 66, no. 1, pages 1 - 19, XP002675560, DOI: 10.1002/jps.2600660104 *

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