CN113262212A - 一种靶向炎症区域的细胞膜微囊泡及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种靶向炎症区域的细胞膜微囊泡及其应用，其解决了现有材料不具有高效靶向炎症区域特点的技术问题，其制备方法如下：利用基因工程，通过过表达CXCR4基因慢病毒对MC‑3T3细胞进行转染，对转染后的细胞进行增殖，获得具有过表达膜受体CXCR4的细胞；培养过表达CXCR4的MC‑3T3细胞,洗涤，使用细胞松弛素B处理，涡旋分离细胞及细胞膜微囊泡；将混合物离心，分离细胞和细胞膜微囊泡，收集上清液，第二次离心，获得靶向炎症区域的细胞膜微囊泡。本发明同时提供一种靶向炎症区域的细胞膜微囊泡在制备靶向炎症区域材料中的应用。本发明可用于药物负载材料的制备领域。

Description

一种靶向炎症区域的细胞膜微囊泡及其应用
技术领域
本发明涉及一种生物材料及其应用，具体地说，涉及一种靶向炎症区域的细胞膜微囊泡及其应用。
背景技术
炎症与各种慢性疾病都存在着密切的联系，如炎症性肠病(IBD)、自身免疫性疾病和癌症，但是炎症相关疾病的治疗仍然是临床治疗中的一个艰巨挑战。尽管在过去几十年中开发了许多抗炎药物，但药物过量导致的全身不良反应仍然是一个棘手的问题。因此，为了提高药物的生物利用性和有效性，众多学者对药物递送系统进行了探索。
细胞膜涂层载体是通过伪装药物颗粒来逃避免疫系统的一种药物递送载体，然而在膜涂层过程中，细胞膜可能会被破坏，而且它的长期安全性和稳定性仍有待于进一步的改善。细胞外囊泡(EV)是一种几乎所有细胞都可以分泌的微小囊泡，已广泛用于各种生物医学领域，如药物递送和疾病治疗。然而，细胞外囊泡在细胞内形成，其膜组成和结构与细胞膜并不完全相同，它的生物相容性和稳定性仍需要进一步探索，此外，细胞外囊泡的产量低，这限制了细胞外囊泡的广泛应用。
近几年，有学者研究出了细胞膜微囊泡(CMV)的制备，这些囊泡由细胞在细胞松弛素B的处理下产生。细胞松弛素B是一种可以可逆地调节细胞膜骨架的药物，在这种药物处理下，细胞膜会发生“出芽”的现象，对这些出芽的小泡通过涡旋将其与细胞分离，之后通过差速离心，即得到了细胞膜微囊泡。这种细胞膜微囊泡保留了天然细胞膜的结构和组成，具有免疫原性和细胞毒性低、循环时间长、能穿过生物屏障等多种优势。(参见Pick,H.etal.Investigating cellular signaling reactions in single attoliter vesicles.JAm Chem Soc 127, 2908-2912(2005)；11.Mao,Z.W.&Wang,D.Y.Cell as a factory forhumanized encapsulation.Proc Spie 8232(2012)；Peng,L.H.et al.Cell MembraneCapsules for Encapsulation of Chemotherapeutic and Cancer Cell Targeting inVivo.Acs Appl Mater Inter 7, 18628-18637(2015).)
CXC12,也被称为基质细胞衍生因子-1(SDF-1)，是α趋化因子家族的成员，而七次跨膜G蛋白耦合受体CXCR4是其特异性受体，SDF-1/CXCR4 不仅具有趋化作用，也在干细胞的归巢中发挥重要作用。研究表明，SDF-1 水平在炎症组织中显著增加。因此，CXCR4是靶向炎症区域的理想蛋白分子。
姜黄素(Curcumin)是一种从姜黄中提取的天然小分子产品，具有很强的抗炎特性，许多研究表明，姜黄素可以作为多种慢性炎性疾病(如炎性肠病，关节炎和胰腺炎)的治疗药物。由于姜黄素具有疏水性和亲脂性，所以它在水溶液中极容易降解变性。
发明内容
本发明就是为了解决现有材料不具有高效靶向炎症区域特点的技术问题，提供一种具有靶向炎症区域的细胞膜微囊泡及其应用。
为此，本发明提供一种靶向炎症区域的细胞膜微囊泡，其制备方法如下：(1)利用基因工程，通过过表达CXCR4基因慢病毒对MC-3T3细胞进行转染，对转染后的细胞进行增殖，获得具有高表达膜受体CXCR4的细胞；(2)培养过表达CXCR4的MC-3T3细胞,洗涤，使用细胞松弛素B 处理，涡旋分离细胞及细胞膜微囊泡；(3)将所述步骤(2)中得到的混合物离心，分离细胞和细胞膜微囊泡，收集上清液，第二次离心，获得靶向炎症区域的细胞膜微囊泡。
本发明同时提供一种靶向炎症区域的细胞膜微囊泡在制备靶向炎症区域材料中的应用。
优选的，一种靶向炎症区域的细胞膜微囊泡在制备靶向炎症区域材料中的应用，其将细胞膜微囊泡与姜黄素溶液混合，制得负载姜黄素的靶向细胞膜微囊泡；
本发明具有以下有益效果：
本发明中的细胞膜微囊泡具有明显的体外趋化及体内炎症靶向作用；负载于细胞膜微囊泡的姜黄素很好地维持了其稳定性和生物活性，从而具有更加高效的抗炎作用。
附图说明
图1是本发明中姜黄素溶液及CXCR4/Cur-CMVs在波长为420nm时姜黄素的吸光度值变化。
图2a是本发明中Raw264.7细胞在不同处理组中IL-6、IL-1β级TNF- α的基因表达水平；
图2b是本发明中Raw264.7细胞在不同处理组中IL-6、IL-1β级TNF- α的蛋白表达水平；
图3a是本发明中Transwell实验示意图；
图3b是本发明中Transwell实验中下室内收集囊泡的数量统计结果；
图4a是本发明中小鼠溃疡性结肠炎的模型制备示意图；
图4b是本发明中小鼠溃疡性结肠炎的炎症结肠组织的细胞膜微囊泡的荧光强度统计；
图4c是本发明中小鼠溃疡性结肠炎的炎症结肠组织的细胞膜微囊泡的荧光体积统计。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步描述。
本发明实施例中所用生物材料来源如下：1、CXCR4基因过表达慢病毒：Gnenchem,Shanghai,China；2、MC-3T3细胞、Raw264.7细胞： Cyagen Biosciences Inc.(USA)；3、细胞松弛素B：Solarbio,Beijing,China。
本发明是为了解决现有的药物载体对炎症区域靶向性不足的问题，提供了一种能够负载姜黄素靶向到达炎症区域发挥抗炎作用的生物型药物载体的制备方法和应用。
利用基因工程，通过过表达CXCR4基因慢病毒在感染复数(MOI)为 50时对MC-3T3细胞进行转染，荧光显微镜下观察GFP的表达。转染72h 后，荧光强度达到峰值，对转染后的细胞进行增殖，以获得具有丰富膜受体CXCR4的细胞。
在10cm的培养皿中培养过表达CXCR4的MC-3T3细胞,当细胞达到 90％融合度后,用磷酸盐缓冲盐溶液(PBS)(pH 7.4)洗涤3次，在3ml 含10μg/mL细胞松弛素B的无血清α-MEM培养基中于37℃孵育30分钟。将处理后的细胞与0.25％(w/v)胰蛋白酶和0.01％(w/v)EDTA于 37℃孵育1分钟，之后通过加入相同体积的胎牛血清使胰蛋白酶失活。将混合物转移到15mL离心管中，涡旋30秒以分离细胞和细胞膜微囊泡。将混合物在200g离心力下离心5分钟以去除细胞。收集上清液，在2,000g 离心力下进行第二次离心，20分钟后获得过表达CXCR4的细胞膜微囊泡 (CXCR4-CMVs)。之后将这些细胞膜微囊泡重新分散于培养基中以进行下一步的实验，或将其在-20℃的胎牛血清+10％(v/v)DMSO混合液中储存。
将CXCR4-CMVs与姜黄素溶液混合于PBS中置于37℃，20分钟后，姜黄素与CXCR4-CMVs的磷脂双分子层结合，以制备负载姜黄素的靶向细胞微囊泡(CXCR4/Cur-CMVs)。结果如图1所示，可见负载于细胞膜微囊泡的姜黄素在2.5h内OD值维持稳定，很好地维持了其稳定性和生物活性。
本发明揭示了CXCR4/Cur-CMVs对LPS刺激下巨噬细胞炎症细胞因子分泌的影响。将5.0x105个RAW264.7细胞接种于6孔板中，过夜孵育后，不同组细胞分别给予PBS(阳性对照组)、姜黄素、Cur-CMVs和 CXCR4/Cur-CMVs(姜黄素浓度均为15μmol/L)预处理1小时，然后用 LPS(500ng/ml)继续处理6小时，收集上清液，通过PCR及Elisa试剂盒检测IL-6、IL-1β和TNF-α的基因及蛋白表达水平。结果如图2所示，Cur-CMVs和CXCR4/Cur-CMVs处理组IL-6、IL-1β和TNF-α的基因及蛋白水平低于阳性对照组和姜黄素组，表明Cur-CMVs和 CXCR4/Cur-CMVs具有显著的抗炎作用，并证明了CMVs和CXCR4-CMVs中负载的姜黄素具有很高的稳定性和良好的生物利用性。
进行Transwell实验，以验证CXCR4/Cur-CMVs在体外对SDF-1的趋化能力。使用3μm孔径大小的transwell 24孔板对CXCR4/Cur-CMVs迁移进行评估。5μg DiI染色的Cur-CMVs和CXCR4/Cur-CMVs分别与100 μL I型胶原蛋白混合置于上室。I型胶原蛋白凝固后，于下室中添加300 μL含100ng/ml SDF-1的PBS。之后于37℃下孵育1小时。收集等量的下室液体放入激光共聚焦小皿中，于激光扫描共聚焦显微镜下观察并拍摄Cur-CMVs及CXCR4/Cur-CMVs分布的三维图像。通过ImageJ-2.0.0 软件分析每层的Cur-CMVs及CXCR4/Cur-CMVs计数。
结果如图3a、图3b所示，下室中加入SDF-1显著提提高了下腔室内DiI染料标记的CXCR4/Cur-CMVs的数量，但是在下室添加与未添加 SDF-1对Cur-CMVs计数没有显著差异，表明添加SDF-1显著增加了 CXCR4/Cur-CMVs向下室的迁移，而它对Cur-CMVs的迁移没有显著影响。统计结果显示，在下腔中加入SDF-1后，CXCR4/Cur-CMVs的数量约为未加入组的三倍。因此，结果表明，具有丰富膜CXCR4表达的CMVs对SDF-1 表现出明显的趋化反应。
如图4a、图4b和图4c所示，通过小鼠溃疡性结肠炎研究靶向细胞膜微囊泡的体内靶向作用，结果可见CXCR4/Cur-CMVs在小鼠炎症结肠组织的大量汇集，而Cur-CMVs则无明显聚集现象，验证了CXCR4/Cur-CMVs 的体内靶向作用。
如图3a、图3b及图4a、图4b和图4c所示，本发明中，通过体外及体内动物实验的验证，可见不具备CXCR4蛋白高表达的细胞膜微囊泡 (Cur-CMVs)不具有体外趋化及体内靶向作用。
惟以上所述者，仅为本发明的具体实施例而已，当不能以此限定本发明实施的范围，故其等同组件的置换，或依本发明专利保护范围所作的等同变化与修改，皆应仍属本发明权利要求书涵盖之范畴。

Claims (3)

1.一种靶向炎症区域的细胞膜微囊泡，其特征是，所述靶向炎症区域的细胞膜微囊泡通过如下方法制得：
(1)利用基因工程，通过过表达CXCR4基因慢病毒对MC-3T3细胞进行转染，对转染后的细胞进行增殖，获得具有过表达膜受体CXCR4的细胞；
(2)培养过表达CXCR4的MC-3T3细胞，洗涤，使用细胞松弛素B处理，涡旋分离细胞及细胞膜微囊泡；
(3)将所述步骤(2)中得到的混合物离心，分离细胞和细胞膜微囊泡，收集上清液，第二次离心，获得靶向炎症区域的细胞膜微囊泡。
2.如权利要求1所述的靶向炎症区域的细胞膜微囊泡在制备靶向炎症区域材料中的应用。
3.根据权利要求2所述的靶向炎症区域的细胞膜微囊泡在制备靶向炎症区域材料中的应用，其特征在于，将细胞膜微囊泡与姜黄素溶液混合，制得负载姜黄素的靶向细胞膜微囊泡。
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