CN113248724B - 一种蛋白药物固体制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种蛋白药物固体制剂及其制备方法，公开了一种聚合物，由亲水性高分子材料与疏水性高分子材料聚合而成，该聚合物具有很好的蛋白包裹效率，并且冻干后蛋白的生物活性保持不变，从而可以利用该聚合物制备出常温容易保存的蛋白固体制剂。本发明还提供了该聚合物的制备方法与应用，并且提供了采用该聚合物制备的蛋白药物固体制剂，蛋白药物溶液可以冻干成固体制剂并维持蛋白药物的活性，同时可以在常温，甚至高温条件下保存。该蛋白药药物固体制剂可以再复溶成活性不受损的蛋白药物溶液，并保持蛋白药物活性。

Description

一种蛋白药物固体制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医药制剂技术领域，更具体地，涉及一种蛋白药物固体制剂及其制备方法。
背景技术
蛋白药物作为一种较新型的治疗方式，在肿瘤等各疾病的治疗具有广泛的应用前景，如据统计，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)和欧洲药品管理局(European Medicines Agency，EMA)累计批准抗体药物达到128款，适应症以抗肿瘤的有33款，并仍有不少在临床研究阶段。蛋白药物的发展已经成为各个国家在生物医药上占据技术制高点追求的热门领域。但由于蛋白药结构的特殊性，蛋白药物成药以后往往需要低温等比较苛刻的保存条件，稍有不慎使蛋白质药物具有较低的药物活性，其更广泛的应用受限。如最近上市的一些新冠疫苗，要求技术严格的全程冷链运输。然而由于蛋白脆弱的三级和四级结构，在常温、甚至高温保存蛋白药物面临着各种挑战。因此如何改进蛋白质药物的剂型，提高蛋白质药物在环境中的稳定性，以增强蛋白质药物的作用效果，具有十分重要的科学和现实意义。当前，尚未有一种普适的提高蛋白质药代学行为和药效学的蛋白质固体制剂。
发明内容
本发明的要解决的技术问题在于针对上述现有技术的不足，提供一种普适的提高蛋白质药代学行为和药效学的蛋白质固体制剂。
本发明所采取的技术方案是：
本发明的第一个方面，提供一种聚合物，由亲水性高分子材料和疏水性高分子材料聚合而成。
进一步地，所述亲水性高分子材料包括聚乙二醇、聚氧乙烯、mPEG-NH2-400、mPEG-NH2-600、mPEG-NH2-800、mPEG-NH2-1000、mPEG-NH2-2000、mPEG-NH2-4000、mPEG-NH2-5000或mPEG-NH2-10000中的至少一种；
所述疏水性高分子材料优选包括聚马来酸酐、聚(马来酸酐-十八碳烯)、聚(马来酸酐-十二碳烯)、聚(马来酸酐-十四碳烯)或聚(马来酸酐-十六碳烯)中的至少一种。
进一步地，亲水性高分子材料与疏水性高分子材料的嫁接摩尔比为(1:10)～(2:1)；更优选为(1:10)～(1:1)。
本发明的第二个方面，提供本发明第一个方面所述聚合物的制备方法，包括以下步骤：
S01.将疏水性高分子材料溶解于有机溶剂中，加入亲水性高分子材料混合反应，除去反应体系中的有机溶剂和其他杂质，得混合物A；
S02.将混合物A用水复溶，纯化后收集产物即得。
优选地，步骤S01中所述有机溶剂可选用二氯甲烷、二甲基亚砜、丙酮、乙醇。
优选地，步骤S01通过氮气吹干除去反应体系中的有机溶剂和其他杂质。
优选地，步骤S02中通过在水中透析收集透析产物。
进一步地，收集透析后产物-80℃冷冻过夜，随后在冻干机上冻干，即得到絮状物质。
本发明的第三个方面，提供一种蛋白药物固体制剂，由蛋白药物与本发明第一个方面所述的聚合物混合而成。
优选地，根据本发明的第三个方面，所述蛋白药物包括蛋白类疫苗、酶、激素和细胞因子中的至少一种。
本发明的第四个方面，提供一种蛋白质药物固体制剂的制备方法，包括以下步骤：
S11.将蛋白药物溶于缓冲溶液中得到蛋白药物溶液；
S12.将本发明第一个方面所述的聚合物加入步骤S11所述蛋白药物溶液中，混匀得混合物B；
S13.将混合物B装入透析袋在纯水中进行透析，收集透析后产物，冻干后即得。
优选地，步骤S12中，所述两亲性聚合物的溶液与蛋白质溶液的质量比/体积比为(1:10)～(10:1)。
优选地，步骤S12中混匀可借助磁力搅拌器。
更优选地，磁力搅拌的转速约为800rpm，反应时间约为24h。
由于本发明第一个方面所述聚合物具有很好的蛋白药物包裹效率，并且可以使冻干后蛋白药物的生物活性保持不变，从而制备出常温容易保存的蛋白药物固体制剂。该聚合物具有很好的蛋白药物包裹效率，并且冻干后蛋白药物的生物活性保持不变，从而制备出常温容易保存的蛋白药物固体制剂。蛋白药物溶液可以冻干成固体制剂并维持蛋白药物的活性，同时可以在常温，甚至高温条件下保存。该蛋白类药物固体制剂可以再复溶成活性不受损的蛋白药物溶液，并保持蛋白药物活性。
蛋白药物溶液可以冻干成固体制剂并维持蛋白药物的活性，同时可以在常温，甚至高温条件下保存。该蛋白药药物固体制剂可以再复溶成活性不受损的蛋白药物溶液，并保持蛋白药物活性。
本发明的有益效果是：
本发明提供了一种聚合物及其制备方法，该聚合物由亲水性高分子材料与疏水性高分子聚合而成，该聚合物具有很好的蛋白包裹效率，并且冻干后蛋白的生物活性保持不变，从而可以利用该聚合物制备出常温容易保存的蛋白固体制剂。
本发明还提供了一种蛋白药物固体制剂及其制备方法，蛋白药物溶液可以冻干成固体制剂并维持蛋白药物的活性，同时可以在常温，甚至高温条件下保存。该蛋白药药物固体制剂可以再复溶成活性不受损的蛋白药物溶液，并保持蛋白药物活性。
针对当前尚未有一种普适的提高蛋白质药代学行为和药效学的蛋白药物固体制剂。本发明解决了这一问题，发明了一种提高蛋白药物稳定性的制剂技术，解决了蛋白药物的复性问题，实现了蛋白药物冻干后可以在室温甚至较高温度的环境中长期保存而不变性，极大的扩展了蛋白药物将来在临床应用上的范围。
附图说明
图1不同比例PEG嫁接的两亲高分子聚合物表征结果。A：傅立叶变换红外吸收光谱图；B：不同嫁接比例的两亲性聚合物的核磁表征。其中1.1-1.3ppm：C18链的CH2；3.8-3.5ppm：PEG的CH2。
图2水相中两亲性聚合物自组装成胶束的粒径大小。
图3水相中两亲性聚合物自组装成胶束的电势。
图4胰岛素固体制剂的示意图以及实物图。
图5胰岛素药物以及复溶的胰岛素固体制剂的圆二色谱图。
图6胰岛素固体制剂药效冻干剂药效验证结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例与附图进一步说明本发明的技术方案。下述实施例仅用于示例性说明，不能理解为对本发明的限制。除非特别说明，下述实施例中使用的试剂原料为常规市购或商业途径获得的试剂原料。除非特别说明，下述实施例中使用的系统为本领域常规使用的设备。
聚乙二醇(Polyethylene glycol，PEG)，化学式是HO(CH2CH2O)nH，分子量2～10kDa。
聚(马来酸酐-ALT-1-十八碳烯)，Poly(Maleic anhydride-alt-1-octadecene)，分子量10～100kDa。
具体实施方式中所述的“约”均代表本数及上下误差在20％，例如“约为800rpm”即为800±160rpm。
实施例1两亲性聚合物的制备
按照以下步骤制备两亲性聚合物：
S01.将疏水性高分子材料溶解于有机溶剂中，加入亲水性高分子材料混合反应，除去反应体系中的有机溶剂和其他杂质，得混合物A；
S02.将混合物A用水复溶，纯化后收集产物即得。
S03.收集透析后产物，-80℃冷冻过夜，随后在冻干机上冻干，即得到白色絮状物质。
亲水性高分子材料包括聚乙二醇、聚氧乙烯、mPEG-NH2-400、mPEG-NH2-600、mPEG-NH2-800、mPEG-NH2-1000、mPEG-NH2-2000、mPEG-NH2-4000、mPEG-NH2-5000或mPEG-NH2-10000中的至少一种；本实施例中选用聚乙二醇。
疏水性高分子材料优选包括聚马来酸酐、聚(马来酸酐-十八碳烯)、聚(马来酸酐-十二碳烯)、聚(马来酸酐-十四碳烯)或聚(马来酸酐-十六碳烯)中的至少一种；本实施例中选用聚(马来酸酐-十八碳烯)。
有机溶剂一般选用二氯甲烷、二甲基亚砜、丙酮、乙醇，本实施例中选用二氯甲烷。
亲水性高分子材料与疏水性高分子材料的嫁接比例PmMn为(1:10)～(2:1)，分别制备得到P1M10、P1M5、P2M1、P1M1、P2M1五种不同嫁接比例的两亲性高分子聚合物。
检测所制备的两亲性高分子聚合物的试剂PEG化程度，结果如下表1所示。
表1 两亲性聚合物的试剂PEG化程度
Figure BDA0003018761610000041
图1为不同比例PEG嫁接的两亲性聚合物的表征结果，图1中A的虚线框中的部分为两亲性聚合物的特征峰，从图中可以看出反应后有PEG的特征峰，说明两亲聚合物顺利接上了PEG。
表征所制备的两亲高分子，核磁表征结果如附图1中B所示；其中1.1-1.3ppm：C18链的CH2；3.8-3.5ppm：PEG的CH2。结果说明该高分子在水相中具有优异的蛋白药物包裹效率，并且在生理环境下能够缓慢释放出蛋白药物，从而使蛋白药物发挥持续的作用。
实施例2两亲性聚合物的制备以及自组装情况检测
按照以下步骤制备两亲性聚合物
S01.将聚(马来酸酐-ALT-1-十八碳烯)溶解于有机溶剂中，按比例加mPEG-NH2混合反应，除去反应体系中的有机溶剂和其他杂质，得混合物A；
S02.将混合物A用水复溶，装入透析袋在纯水中进行透析；
S03.收集透析后产物，-80℃冷冻过夜，随后在冻干机上冻干，即得到白色絮状物质。
有机溶剂一般选用二氯甲烷、二甲基亚砜、丙酮、乙醇，本实施例中选用二氯甲烷。
mPEG-NH2与聚(马来酸酐-ALT-1-十八碳烯)的嫁接比例PmMn为(1:10)～(2:1)，分别制备得到P1M10、P1M5、P2M1、P1M1、P2M1五种不同嫁接比例的两亲性聚合物。
通过DLS方法检测不同嫁接比例的两亲性聚合物的自主装胶束的粒径。
将聚合物溶解在纯水中，随后，将这些两亲性聚合物溶液进行超声处理15分钟，使其分散均匀。DLS测量是在马尔文纳米粒子粒度仪(Nano S Zetasizer Nano系列仪器)上进行的。仪器的测试温度设置为25℃，溶剂选择水，参照物选择聚合物。在每次测试之前，平衡时间为120秒。每个样品重复测试6次，取平均值作为最终测量结果。
图2为不同嫁接比例的两亲性聚合物在水相中自组装成胶束的粒径大小，可以看出，这些两亲性聚合物可在水中自组装形成纳米胶束，且在嫁接比例P1M10～P2M1的范围内，所述两亲性聚合物自组装成纳米胶束的粒径在20～150nm之间。
通过Zeta方法检测同嫁接比例的两亲性聚合物的自主装胶束的电势，结果见图2。
从图3中可以看，随着与聚合物共价的PEG密度的增加，这些纳米颗粒显示出逐渐降低的Zeta电势，产生这一现象的原因可能是聚合物上的羧基数目逐渐减少导致的电负性减小，或是随PEG链密度增加而产生的屏蔽效应，说明PEG化的聚合物能够自组装成胶束，且降低制剂的电荷，适合应用于生物体内。
实施例3胰岛素固体制剂的制备
按照以下步骤制备胰岛素药物制剂：
S11.将胰岛素溶于缓冲溶液中得到蛋白药物溶液；
S12.将实施例1中制备得到的两亲性聚合物加入步骤S11所述蛋白药物溶液中，得混合物；
S13.将混合物装入透析袋在纯水中进行透析，收集透析后产物，冻干，即得胰岛素固体制剂。
两亲性聚合物的溶液与蛋白质溶液的体积比为(1:10)～(10:1)。
混合时可借助磁力搅拌器，磁力搅拌的转速约为800rpm，反应时间约为24h。发明内容中所述的“约”均代表本数及上下误差在20％，例如“约为800rpm”即为800±160rpm。
分别采用了实施例2中五种不同嫁接比例的两亲性聚合物的制备得到五种胰岛素固体制剂。制备得到的胰岛素固体制剂的示意图以及实物图如图4所示。
实施例4胰岛素药物性质检测实验
实验材料：实施例3中制备得到的胰岛素固体制剂，以PEG嫁接比例为P1M10的产品为例。
实验对照：PEG，聚(马来酸酐-ALT-1-十八碳烯)，两亲聚合物PmMn
实验方法：将不同比例的两亲聚合物PmMn、PEG和聚(马来酸酐-ALT-1-十八碳烯)分别以质量比为1：100(红外样品：溴化钾(KBr))制备KBr片。接着，将KBr片置于傅里叶转换红外光谱(Fourier-transform infrared spectroscopy,FT-IR)光谱仪的样品台上进行扫描。设置为以2cm-1的分辨率、0.5cm-1的步长间隔和0.2cm/s的扫描速度进行25次扫描，检测波长范围为4000cm-1至350cm-1，带宽为2cm-1。根据对主要基团的红外特征吸收峰的分析两亲性聚合物。
用远紫外圆二色性光谱(Far ultraviolet circular dichroism spectrum,FUCD)研究胰岛素的二级结构。将浓度为0.2mg/mL的INS和P1M10@INS胶束分别装入1mm石英比色皿中，随后在Chirascan光谱仪上收集190～260nm的波长范围的FUCD光谱。采集到的的FUCD图谱用DichroWeb Service(UK)进行反卷积以评估二级结构的含量。
图5为胰岛素药物以及复溶的胰岛素固体制剂的圆二色谱图，从图中可以看出天然胰岛素和复溶的胰岛素固体制剂的二级结构未发生变化，说明胰岛素固体制剂复溶后，性质保持不变。
实施例5胰岛素固体制剂药效验证实验
实验动物来源：广东省动物中心
实验材料：实施例2中制备得到的胰岛素固体制剂，以PEG嫁接比例为P1M10的产品为例。
实验对照：生理盐水，
实验方法：1型糖尿病大鼠模型的建立：
将雄性SD大鼠饲养在12小时光照/12小时黑暗的环境中，允许其自由进食饮水，适应性饲养一周。禁食不禁水12小时后，挑选体重约为200±20g的SD大鼠，以70mg/kg的剂量腹膜内注射STZ(溶解在0.1M柠檬酸盐缓冲溶液，浓度为10mg/mL)，诱发1型糖尿病。
将造模成功的糖尿病大鼠随机分为三组，每组5只。禁食不禁水12小时后，三组糖尿病大鼠分别作如下处理：a.皮下注射1mL 0.9％NaCl；b.皮下注射聚合物@INS溶液(0.075mg/mL，5IU/kg)；c.皮下注射冻干后复溶的聚合物@INS溶液(0.075mg/mL，5IU/kg)；其中a作为空白对照组，b和c作为阳性对照组。给药后，在预定时间点从大鼠尾部静脉采血，用罗氏血糖仪测量血糖。在整个实验过程中，始终禁食，但允许自由饮水。
图6为胰岛素固体制剂药效冻干剂药效验证结果。结果说明该胰岛素固体制剂复溶后能够长时间降低高血糖老鼠血液中的血糖。
实施例6
上述结果说明实施例1或2中提供的聚合物具有很好的蛋白质包裹效率，并且可以使冻干后蛋白质的生物活性保持不变，可以冻干成固体制剂并维持蛋白药物的活性，从而制备出常温容易保存的蛋白质固体制剂；同时可以在常温，甚至高温条件下保存。该蛋白质固体制剂可以再复溶成活性不受损的蛋白药物溶液，并保持蛋白药物活性；复溶后活性不受损，仍可保持蛋白药物活性，因此是一种具有普适性的包裹蛋白质的聚合物，可以用于制备各种类型的蛋白质固体制剂，包括但不限于蛋白药物、蛋白类疫苗、酶、激素和细胞因子。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种聚合物在制备蛋白质固体制剂中的应用，其特征在于，所述聚合物由亲水性高分子材料和疏水性高分子材料聚合而成；
所述亲水性高分子材料包括mPEG-NH2-400、mPEG-NH2-600、mPEG-NH2-800、mPEG- NH2-1000、mPEG-NH2-2000、mPEG-NH2-4000、mPEG-NH2-5000和mPEG-NH2-10000中的至少一种；
所述疏水性高分子材料包括聚(马来酸酐-十八碳烯)、聚(马来酸酐-十二碳烯)、聚(马来酸酐-十四碳烯)和聚(马来酸酐-十六碳烯)中的至少一种；所述亲水性高分子材料与疏水性高分子材料的嫁接摩尔比为（1:10）～（2:1）。
2.权利要求1中所述聚合物的制备方法，包括以下步骤：
S01.将疏水性高分子材料溶解于有机溶剂中，加入亲水性高分子材料混合反应，除去反应体系中的有机溶剂和其他杂质，得混合物A；
S02.将混合物A用水复溶，纯化后收集产物即得。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S01中所述有机溶剂选自二氯甲烷、二甲基亚砜、丙酮、乙醇。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S02中纯化为在水中透析收集透析产物。
5.一种蛋白药物固体制剂，由蛋白药物与权利要求1中所述的聚合物混合而成。
6.一种蛋白质药物固体制剂的制备方法，将权利要求1中所述的聚合物与蛋白质药物混合成均质后冻干即得。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S11.将蛋白质药物溶于缓冲溶液中得到蛋白质药物溶液；
S12.将权利要求1中所述的聚合物加入步骤S11所述蛋白质药物溶液中，混匀得混合物B；
S13.将混合物B装入透析袋在纯水中进行透析，收集透析后产物，冻干后即得。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤S12中所述聚合物与蛋白质药物溶液的质量比为（1:10）～（10:1）。
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