CN103550776B - 一种疏水性药物纳米颗粒、其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种疏水性药物纳米颗粒、其制备方法和应用,所述疏水性药物纳米颗粒呈球形或近似球形,所述疏水性药物纳米颗粒是将疏水性药物分子通过溶剂交换法制备成前驱纳米颗粒悬乳液,再将双亲性表面活性剂水溶液加入所述前驱纳米颗粒悬乳液,并超声处理得到的外面包覆双亲性表面活性剂的纳米颗粒。该疏水性药物纳米颗粒具有生物利用度高且载药量高的特点,该方法操作简单、适用范围广且普适性强。本发明可应用于生物医学及药物制剂领域。
Description
技术领域
本发明涉及纳米颗粒药物制剂技术领域,尤其涉及一种疏水性药物纳米颗粒、其制备方法和应用。
背景技术
疏水性有机小分子药物在肿瘤治疗中仍占据举足轻重的地位,然而其本身的难溶性问题导致了药物生物利用度降低等一系列问题,极大地阻碍了其在临床上的应用。当前的微纳米药物载体在一定程度上提高了疏水性药物的生物利用度,然而其载体本身带来的生物兼容性和细胞毒性引起了广泛的关注,成为阻碍微纳米载体进一步应用于临床的棘手问题。因此,如何使疏水性药物改善生物利用度的同时提高药物载药量已成为肿瘤治疗的主要挑战,亟需开发一种高载药量的纳米制剂及改善药物生物利用度的纳米药物传递系统。
研究发现,疏水性药物难溶于水、在体内的生物利用度低、血液循环时间短和不稳定性等因素阻碍了疏水性药物的临床应用,尤其在肿瘤治疗中的应用。虽然目前开发出了一些制剂,比如脂质体、胶束以及其它一些更为复杂的制剂方法,但这些方法都存在明显的缺陷,比如制备方法复杂、可重复性差、载药量低、血液循环时间短等。因此,亟需开发一种简单易行的、普适于现有大量疏水性药物的制剂方法,同时具备高载药量及改善药物生物利用度的药物制剂。
发明内容
为克服抗肿瘤疏水性药物分子的生物利用度低、纳米载药系统的载药量低的问题,本发明提供了一种疏水性药物纳米颗粒及其制备方法,该疏水性药物纳米颗粒具有生物利用度高且载药量高的特点,该方法操作简单、适用范围广且普适性强。本发明可应用于生物医学及药物制剂领域。
本发明提供以下技术方案:
在第一方面,本发明提供一种疏水性药物纳米颗粒,所述疏水性药物纳米颗粒呈球形或近似球形,所述疏水性药物纳米颗粒是将疏水性药物分子通过溶剂交换法制备成前驱纳米颗粒悬乳液,再将双亲性表面活性剂水溶液加入所述前驱纳米颗粒悬乳液,并超声处理得到的外面包覆双亲性表面活性剂的纳米颗粒。
所谓“近似球形”是指所述疏水性药物纳米颗粒的形状接近球形,比如呈椭球形、部分隆起或凹陷的球形、部分隆起或凹陷的椭球形等。总之,任何并非完全规则但整体上大体呈球形的形状都是本发明所说的“近似球形”。
优选地,所述疏水性药物纳米颗粒的平均粒径为50-200nm、优选80-150nm、更优选100-120nm。
本发明的疏水性药物纳米颗粒内核为疏水性药物分子,表面为双亲性表面活性剂;所述双亲性表面活性剂的亲油性基团面向内部的疏水性药物分子,亲水性基团朝外,这种结构增加了疏水性药物分子在水相中的溶解度,因此其生物利用度提高,只需要较低的疏水性药物分子浓度,就能达到较好的治疗效果。本发明的疏水性药物纳米颗粒无其它载体成分,因此其载药量高、低毒、安全性好,其粒径小且均匀,并且稳定性高、在体内循环时间长。
本发明中,所述疏水性药物纳米颗粒的平均粒径比如可以是60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、110nm、120nm、130nm、140nm、150nm、160nm、170nm、180nm、190nm、60-180nm、70-160nm、80-150nm、90-140nm、100-120nm、60-120nm或120-180nm。
本发明中,疏水性药物分子不受限制,可以是任何对特定疾病(比如肿瘤、糖尿病或心血管疾病等)具有预防、治疗或改善作用的疏水性药物分子,而且这种疏水性药物分子在临床治疗上有被制备成纳米颗粒的需要。
优选地,所述疏水性药物分子是肿瘤药物分子。
更优选地,所述肿瘤药物分子为姜黄素(Curcumin)、多西他赛(Docetaxel)、10-羟基喜树碱(10-Hydroxycamptothecin)、替尼泊苷(Teniposide,又称鬼臼噻吩甙)和6-巯基嘌呤(6-Mercaptopurine)中的一种或多种,特别优选为姜黄素、多西他赛、10-羟基喜树碱或替尼泊苷。所述“多种”是指两种以上,其典型但非限定性的例子有:姜黄素和多西他赛,多西他赛和10-羟基喜树碱,10-羟基喜树碱和替尼泊苷,姜黄素和10-羟基喜树碱,10-羟基喜树碱和6-巯基嘌呤,多西他赛和替尼泊苷,姜黄素、多西他赛和10-羟基喜树碱,多西他赛、10-羟基喜树碱和替尼泊苷,姜黄素、多西他赛和替尼泊苷,姜黄素、多西他赛、10-羟基喜树碱和替尼泊苷。
本发明中,双亲性表面活性剂不受限制,可以是任何药学上可以接受、具有亲油性基团和亲水性基团且能与本发明的疏水性药物分子形成内核为疏水性药物分子、表面为双亲性表面活性剂的纳米颗粒结构的表面活性剂。
优选地,所述双亲性表面活性剂为聚磷脂-聚乙二醇和/或聚马来酸酐18碳烯-聚乙二醇,更优选聚马来酸酐18碳烯-聚乙二醇。
在第二方面,本发明提供一种如第一方面所述的疏水性药物纳米颗粒的制备方法,所述方法包括:
(1)通过溶剂交换法,将疏水性药物分子制备成前驱纳米颗粒悬乳液;
优选地,将所述疏水性药物分子溶于良溶剂中配成疏水性药物分子溶液,将疏水性药物分子溶液加入水中,磁力搅拌获得前驱纳米颗粒悬乳液;
(2)将双亲性表面活性剂水溶液加入所述前驱纳米颗粒悬乳液中,超声分散,即得疏水性药物纳米颗粒,所述疏水性药物纳米颗粒能在水相分散。
本发明制备前驱纳米颗粒悬乳液的方法,通过溶剂交换法进行,良溶剂转换进入水(不良溶剂)中的时候,将疏水性药物分子析出形成前驱纳米颗粒,本方法简单易行,不需要复杂的操作和条件,室温下即可进行。
优选地,所述疏水性药物分子是肿瘤药物分子。
更优选地,所述肿瘤药物分子为姜黄素、多西他赛、10-羟基喜树碱、替尼泊苷和6-巯基嘌呤中的一种或多种,更优选为姜黄素、多西他赛、10-羟基喜树碱或替尼泊苷。所述“多种”是指两种以上,其典型但非限定性的例子有:姜黄素和多西他赛,多西他赛和10-羟基喜树碱,10-羟基喜树碱和替尼泊苷,姜黄素和10-羟基喜树碱,10-羟基喜树碱和6-巯基嘌呤,多西他赛和替尼泊苷,姜黄素、多西他赛和10-羟基喜树碱,多西他赛、10-羟基喜树碱和替尼泊苷,姜黄素、多西他赛和替尼泊苷,姜黄素、多西他赛、10-羟基喜树碱和替尼泊苷。
优选地,所述双亲性表面活性剂为聚磷脂-聚乙二醇和/或聚马来酸酐18碳烯-聚乙二醇,优选聚马来酸酐18碳烯-聚乙二醇。
本发明制备疏水性药物纳米颗粒的方法中,所述良溶剂与水互溶。
本发明制备疏水性药物纳米颗粒的方法中,所述水可以是去离子水、蒸馏水或双蒸水等,优选去离子水。
所谓“良溶剂”即对溶质具有较强溶解能力的溶剂,比如根据Flory-Krigboum稀溶液理论,良溶剂是指与溶质相互作用参数小于0.5的溶剂。
优选地,所述良溶剂为丙酮、甲醇、乙醇和四氢呋喃中一种或多种的混合,更优选为丙酮。所述“多种”是指两种以上,其典型但非限定性的例子有:丙酮和甲醇,丙酮和乙醇,丙酮和四氢呋喃,甲醇和乙醇,甲醇和四氢呋喃,乙醇和四氢呋喃,丙酮、甲醇和乙醇,丙酮、甲醇和四氢呋喃,甲醇、乙醇和四氢呋喃,丙酮、乙醇和四氢呋喃,丙酮、甲醇、乙醇和四氢呋喃。
本发明制备疏水性药物纳米颗粒的方法中,所述步骤(1)中疏水性药物分子溶于良溶剂中的浓度为1.0mM-5mM,优选为1.5mM。
本发明制备疏水性药物纳米颗粒的方法中,所述步骤(1)中良溶剂与水的体积比为(1-3):50,例如1:50、1.2:50、1.5:50、1.8:50、1.9:50、2.1:50、2.5:50或2.8:50,优选为1.5:50。
优选地,所述步骤(1)中反应温度为20-30℃,更优选为25℃。
本发明制备疏水性药物纳米颗粒的方法中,所述步骤(2)中加入的双亲性表面活性剂水溶液的浓度可以为1-10mg/mL,例如1mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL或10mg/mL,优选为5mg/mL。
优选地,所述步骤(2)中双亲性表面活性剂水溶液与所述前驱纳米颗粒悬乳液的体积比为1:(5-50),例如1:5、1:8、1:10、1:12、1:15、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45、1:49或1:50,优选为1:(10-30),更优选为1:(15-20)。
优选地,所述双亲性表面活性剂与所述疏水性药物分子的质量比为1:(10-100),例如1:10、1:20、1:30、1:40、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90或1:100。
优选地,所述步骤(2)中超声分散的时间为3-30min,例如3min、4min、5min、8min、10min、15min、20min、25min或28min,更优选为5min。
作为本发明的优选方案,所述方法包括:
(1’)将疏水性药物分子溶于良溶剂中配成疏水性药物分子溶液,按所述良溶剂与去离子水的体积比为(1-3):50的比例将所述疏水性药物分子溶液加入去离子水中,在温度为20-30℃下,磁力搅拌2-10min后静置,获得前驱纳米颗粒悬乳液;
(2’)按与所述前驱纳米颗粒悬乳液的体积比为1:(5-50)的比例将浓度为1-10mg/mL的双亲性表面活性剂水溶液加入所述前驱纳米颗粒悬乳液中,超声分散3-30min,即得疏水性药物纳米颗粒,所述疏水性药物纳米颗粒能在水相分散。
在第三方面,本发明提供如第一方面所述的疏水性药物纳米颗粒在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用。
本发明的有益效果为:本发明的疏水性药物纳米颗粒内核为疏水性药物分子,表面为双亲性表面活性剂;所述双亲性表面活性剂的亲油性基团面向内部的疏水性药物分子,亲水性基团朝外,这种结构增加了疏水性药物分子在水相中的溶解度,因此其生物利用度提高,只需要较低的疏水性药物分子浓度,就能达到较好的治疗效果。本发明的疏水性药物纳米颗粒无其它载体成分,因此其载药量高、低毒、安全性好,其粒径小且均匀,并且稳定性高、在体内循环时间长。本发明制备前驱纳米颗粒悬乳液的方法,通过溶剂交换法进行,良溶剂转换进入水(不良溶剂)中的时候,将疏水性药物分子析出形成前驱纳米颗粒,本方法简单易行,不需要复杂的操作和条件,室温下即可进行。本发明的方法具有普适性,对一系列疏水药物纳米颗粒均适用,因此为其它疏水性药物分子纳米颗粒的制备提供实验依据,可在生物医学以及药物制剂等领域取得广泛应用。
附图说明
图1为实施例1制备的疏水性药物纳米颗粒的扫描电镜(SEM)图。
图2为实施例1制备的疏水性药物纳米颗粒的粒径分布图,其中纵坐标强度即为百分比;PEGylatedNPs表示聚乙二醇化纳米颗粒,即本发明的疏水性药物纳米颗粒;D表示平均粒径;PDI表示多分散指数。
图3为实施例1制备的疏水性药物纳米颗粒的电位分布图。
图4为实施例1制备的疏水性药物纳米颗粒的细胞毒性实验结果图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。本领域技术人员将会理解,以下实施例仅为本发明的优选实施例,以便于更好地理解本发明,因而不应视为限定本发明的范围。对于本领域的技术人员来说,本发明可以有各种更改和变化,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换或改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。下述实施例中的实验方法,如无特殊说明,均为常规方法;所用的实验材料,如无特殊说明,均为自常规生化试剂厂商购买得到的。
实施例1:姜黄素纳米颗粒的制备
本实施例所用的姜黄素药物分子的化学名称为(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮,其结构式如下:
配置1.5mM浓度的姜黄素药物分子-丙酮溶液10mL,取200μL所述姜黄素药物分子溶液加入到4mL去离子水中,在25℃下磁力搅拌5min后静置,获取前驱纳米颗粒悬乳液。
将聚马来酸酐18碳烯-聚乙二醇配置成5mg/mL的水溶液。
将300μL的5mg/mL的聚马来酸酐18碳烯-聚乙二醇水溶液加入所述前驱纳米颗粒悬乳液中,超声分散5min,静置6h,即制备出水相分散的疏水性姜黄素纳米颗粒。
实施例2:多西他赛纳米颗粒的制备
本实施例所用的多西他赛药物分子的化学名称为2aR-(2aα,4β,4aβ,6β,9α,(αR′,βS′),11α,12α,12aα,12bα)-β-1,1-二甲基乙氧基羰基氨基-α-羰基苯丙酸12b-乙酰氧-12-苯甲酰氧-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-4,6,11-三羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-亚甲基-1H-环癸五烯并3,4苯并1,2-b氧杂丁环-9-基酯,其结构式如下:
配置2.0mM浓度的多西他赛药物分子-丙酮溶液10mL,取300μL所述多西他赛药物分子溶液加入到8mL去离子水中,在25℃下磁力搅拌5min后静置,获取前驱纳米颗粒悬乳液。
将聚马来酸酐18碳烯-聚乙二醇配置成1mg/mL的水溶液。
将800μL的1mg/mL的聚马来酸酐18碳烯-聚乙二醇水溶液加入所述前驱纳米颗粒悬乳液中,超声分散10min,静置6h,即制备出水相分散的疏水性多西他赛纳米颗粒。
实施例3:10-羟基喜树碱纳米颗粒的制备
本实施例所用的10-羟基喜树碱药物分子的化学名称为4-乙基-4,10-二羟基-1H-吡喃[3',4':6,7]吲哚[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮,其结构式如下:
配置1.0mM浓度的10-羟基喜树碱药物分子-乙醇溶液5mL,取200μL所述10-羟基喜树碱药物分子溶液加入到3mL去离子水中,在25℃下磁力搅拌5min后静置,获取前驱纳米颗粒悬乳液。
将聚马来酸酐18碳烯-聚乙二醇配置成5mg/mL的水溶液。
将300μL的5mg/mL的聚马来酸酐18碳烯-聚乙二醇水溶液加入所述前驱纳米颗粒悬乳液中,超声分散5min,静置6h,即制备出水相分散的疏水性10-羟基喜树碱纳米颗粒。
实施例4:替尼泊苷纳米颗粒的制备
本实施例所用的替尼泊苷药物分子的化学名称为4`-去甲基表鬼臼毒素β-D-噻吩亚甲基吡喃葡萄糖苷,其结构式如下:
配置1.5mM浓度的替尼泊苷药物分子-四氢呋喃溶液10mL,取200μL所述替尼泊苷药物分子溶液加入到3mL去离子水中,在25℃下磁力搅拌5min后静置,获取前驱纳米颗粒悬乳液。
将聚磷脂-聚乙二醇配置成10mg/mL的水溶液。
将150μL的10mg/mL的聚磷脂-聚乙二醇水溶液加入所述前驱纳米颗粒悬乳液中,超声分散2min,静置6h,即制备出水相分散的疏水性替尼泊苷纳米颗粒。
测试实施例1
(1)姜黄素纳米颗粒形态及粒径的测定
使用扫描电镜(FEIQuanta200,荷兰)按照其说明书中的方法,观察实施例1中制备的姜黄素纳米颗粒。使用激光粒度仪(马尔文,英国)按照其说明书中的方法,对实施例1中制备的姜黄素纳米颗粒进行动态光散射测定,测得实施例1中制备的姜黄素纳米颗粒的平均粒径为106.9nm。其中,实施例1中制备的姜黄素纳米颗粒的透射电镜图如图1所示,粒径分布如图2所示。
(2)姜黄素纳米颗粒的电位分析
使用激光粒度仪按照其说明书中的方法,对实施例1中制备的姜黄素纳米颗粒进行Zeta-电位分析,测得实施例1中制备的姜黄素纳米颗粒平均电荷为-14.1mV,表明其带有微弱的负电荷。实施例1中制备的姜黄素纳米颗粒的电荷分布如图3所示。
(3)细胞毒性试验
选用小鼠来源乳结肠癌细胞CT26对实施例1中制备的姜黄素纳米颗粒进行细胞毒性实验测试。
按照文献(《细胞培养》,司徒镇强,世界图书出版公司,1996年)中的方法培养CT26细胞,然后加入实施例1制备的姜黄素纳米颗粒继续培养,加药24小时后按照文献(《细胞培养》,司徒镇强,世界图书出版公司,1996年)中的方法(MTT法)检测细胞存活率,此为姜黄素纳米颗粒组。
用与姜黄素纳米颗粒组含相同浓度的游离姜黄素按相同方法处理CT26细胞的组为阳性对照组;不含疏水性药物的空白培养基培养的CT26细胞作为阴性对照组,其中以阴性对照组中细胞的存活率按100%计算。
结果如图4所示,实施例1中的姜黄素纳米颗粒对CT26细胞的杀伤效果明显高于游离姜黄素处理的阳性对照组。图4中,加入药物的浓度以姜黄素的浓度计,分别为1μM、2μM、4μM、8μM、12μM、16μM、20μM、30μM、40μM。姜黄素纳米颗粒对CT26细胞的半数存活浓度为6μM,远低于游离姜黄素组的半数存活浓度34μM。
从以上结果可以看出,本发明提供的姜黄素纳米颗粒形态均一。细胞毒性试验的结果显示,针对CT26细胞而言,实施例1中的姜黄素纳米颗粒对细胞的半数存活浓度低于游离姜黄素对细胞的半数存活浓度,这表明姜黄素纳米颗粒对CT26细胞具有高效的杀伤效果,有显著性差异。因此,本发明提供的纳米颗粒中的药物分子能够高效地进入肿瘤细胞并将肿瘤细胞杀死。
申请人声明,本发明通过上述实施例来说明本发明的详细特征以及详细方法,但本发明并不局限于上述详细特征以及详细方法,即不意味着本发明必须依赖上述详细特征以及详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了,对本发明的任何改进,对本发明选用组分的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等,均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (1)
1.一种姜黄素纳米颗粒,其特征在于,所述姜黄素纳米颗粒呈球形或近似球形,所述姜黄素纳米颗粒的平均粒径为106.9nm;
所述姜黄素纳米颗粒的制备方法包括以下步骤:
配置1.5mM浓度的姜黄素药物分子-丙酮溶液10mL,取200μL所述姜黄素药物分子-丙酮溶液加入到4mL去离子水中,在25℃下磁力搅拌5min后静置,获取前驱纳米颗粒悬乳液;
将聚马来酸酐18碳烯-聚乙二醇配置成5mg/mL的水溶液;
将300μL的5mg/mL的聚马来酸酐18碳烯-聚乙二醇水溶液加入所述前驱纳米颗粒悬乳液中,超声分散5min,静置6h,制备出水相分散的疏水性姜黄素纳米颗粒;
所述姜黄素纳米颗粒的平均电荷为-14.1mV,所述姜黄素纳米颗粒对小鼠结肠癌细胞CT26的半数存活浓度为6μM。
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