CN113230387A - 包含微生物和降糖降脂药物的联用药物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了包含微生物和降糖降脂药物的联用药物，涉及菌株分离和应用技术领域。本发明提供的包含微生物和降糖降脂药物的联用药物可以应用于治疗或预防肝脏功能损伤及肝脏功能损伤相关疾病、糖尿病、肥胖及肥胖相关疾病。经发明人验证，包含微生物和降糖降脂药物的联用药物具有协同增效的技术效果，该联用药物具有比单独施用微生物或者单独施用降糖降脂药物更优的治疗效果，微生物能增强降糖降脂药物的减肥效果、改善糖耐量异常、降低空腹血糖。此外，上述联用药物对肾脏无毒副作用，可减少肝脏重量。

Description

包含微生物和降糖降脂药物的联用药物
技术领域
本发明涉及菌株分离和应用技术领域，具体而言，涉及包含微生物和降糖降脂药物的联用药物。本申请要求于2021年04月06日提交中国专利局的申请号为2021103702491、名称为“包含微生物和降糖降脂药物的联用药物”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
背景技术
目前，肝脏疾病主要通过接种肝炎疫苗、减少饮酒等策略进行预防，而肝脏疾病的治疗，缺乏有效且副作用小的治疗方法或药物。
而对于糖尿病的治疗目前尚无根治方法，现阶段主要还是通过药物治疗的手段控制糖尿病。而当前糖尿病的药物治疗的疗效因人而异，而且其存在令人担忧的潜在副作用，副作用包括：(1)引起胃肠道不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻；(2)加重胰岛负担，可能引起胰腺炎；(3)可能引起甲状腺肿大与甲状腺癌；(4)其他一些肠道、肾功能、低血糖等副作用；(5)引起抑郁倾向。因此迫切需要开发一种有效且副作用小的治疗糖尿病的方法或药物。
肥胖症的药物治疗有很长的历史，现代常用的减肥药物包括有利拉鲁肽，奥利司他、西布曲明和利莫那班等。但许多减肥药物不能达到预期效果，或是由于其让患者产生严重的不良反应。因此迫切需要开发一种有效且副作用小的治疗肥胖症及相关疾病的方法或药物。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供包含微生物和降糖降脂药物的联用药物以解决上述技术问题。
本发明是这样实现的：
一种包含微生物和降糖降脂药物的联用药物在制备用于治疗或预防选自以下至少一种的疾病或症状的药物中的用途：肝脏功能损伤及肝脏功能损伤相关疾病、糖尿病、肥胖及肥胖相关疾病；所述微生物为克里斯滕森菌(Christensenella sp.)物种的细菌、副拟杆菌(Parabacteroides)物种的细菌、嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila)物种的细菌、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)物种的细菌中的至少一种；所述降糖降脂药物为能改善胰高血糖素样肽-1(即GLP-1)通路敏感性、补充和/或促进GLP-1作用的药物中的一种或多种。
在本发明应用较佳的实施方式中，上述降糖降脂药物为GLP-1受体激动剂(即GLP-1RA)或GLP-1模拟物、GIP受体激动剂(即葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽受体激动剂，也称为胃抑肽受体激动剂)、二肽基肽酶-4(即DPP-4)抑制剂中的至少一种。
GLP-1受体激动剂或GLP-1模拟物选自艾塞那肽、利拉鲁肽、索马鲁肽、口服剂型索马鲁肽、贝那鲁肽、利司那肽和艾塞那肽周制剂中的至少一种。
在本发明应用较佳的实施方式中，上述肝脏功能损伤相关疾病包括如下疾病中的至少一种：脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝癌；
肥胖相关疾病包括如下疾病中的至少一种：肥胖症、代谢综合症、心血管疾病、高脂血症、高胆固醇血症、高血压、胰岛素抗性综合征、肥胖相关的胃食管返流症和脂肪性肝炎；
糖尿病相关疾病包括如下疾病中的至少一种：二型糖尿病、胰岛素抗性综合征、葡萄糖不耐症、高血脂絮乱、糖尿病肾病变并发症、糖尿病神经病变、糖尿病眼睛病变、心血管疾病、糖尿病足。
在其他实施方式中，上述“肥胖相关疾病”可选自如下疾病：过食症(overeating)、暴食症(binge eating)、易饥症、高血压、糖尿病、血浆胰岛素浓度升高、胰岛素抗性、高脂血症、代谢综合征、胰岛素抗性综合征、肥胖相关的胃食管返流症、动脉硬化症、高胆固醇血症、高尿酸血症、下背痛、心脏肥大和左心室肥大、脂肪代谢障碍、非酒精性脂肪性肝炎、心血管疾病，和多囊性卵巢综合征，以及具有这些肥胖相关疾病包括希望减轻体重的那些对象。
在本发明应用较佳的实施方式中，上述克里斯滕森菌具有与SEQ ID NO.1至少98.65％一致的16s rRNA序列；副拟杆菌为狄氏副拟杆菌(Parabacteroides distasonis)或戈氏副拟杆菌(Parabacteroides goldsteinii)。
优选地，克里斯滕森菌具有与SEQ ID NO.1 99％、99.5％、99.9％或100％一致的16s rRNA序列；
微生物为保藏号为GDMCC No：61117保藏的克里斯滕森菌菌株或其子代菌株；狄氏副拟杆菌为保藏号为GDMCC No：60780保藏的狄氏副拟杆菌或其子代菌株。
在本发明应用较佳的实施方式中，上述的药物还包括一种或多种药学上可接受的赋形剂或载剂。
在本发明应用较佳的实施方式中，上述的药物是冻干的。
在本发明应用较佳的实施方式中，上述的药物被配制用于如下至少一种的施用用途：经口施用、注射施用和灌胃施用。
一种联用药物，其包括降糖降脂药物与微生物；微生物为克里斯滕森菌(Christensenella sp.)物种的细菌、副拟杆菌(Parabacteroides)物种的细菌、嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila)物种的细菌、多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)物种的细菌中的至少一种。降糖降脂药物为能改善胰高血糖素样肽-1通路敏感性、补充和/或促进GLP-1作用的药物中的一种或多种。
上述的联用药物在用于制备药物或制剂中的用途，药物或制剂用于选自如下至少一组的用途：
减少肝脏重量；
改善哺乳动物口服葡萄糖耐量受损；
降低哺乳动物的空腹血糖；
减轻哺乳动物的体重；减少哺乳动物的摄食量；减缓停药后的复胖幅度；
降低哺乳动物血清中如下至少一种指标的水平：总胆固醇水平、低密度脂蛋白胆固醇水平和甘油三酯水平；
增强GLP-1敏感性；避免肠道絮乱所造成的GLP-1RA的抗性及相关副作用。
本发明具有以下有益效果：
本发明提供的降糖降脂药物与微生物的联用药物可以应用于治疗或预防肝脏功能损伤及肝脏功能损伤相关疾病、糖尿病、肥胖及肥胖相关疾病。经发明人验证，本发明提供的GLP-1受体激动剂或GLP-1模拟物与微生物的联用药物具有协同增效的技术效果，该联用药物具有比单独施用微生物或者单独施用GLP-1受体激动剂或GLP-1模拟物更优的治疗效果，微生物能增强GLP-1受体激动剂或GLP-1模拟物的减肥效果、改善糖耐量异常、降低空腹血糖。此外，上述联用药物对肾脏无毒副作用，可减少肝脏重量。联用药物有助于增强GLP-1的敏感性；避免肠道絮乱所造成的GLP-1RA的抗性及相关副作用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为MNO-863与同Liraglutide联用对于肥胖小鼠四周干预期间的绝对体重的影响以及与体重变化百分比；
图2为干预四周后的体重以及体重变化百分比；
图3为干预四周与停药四周后的体重以及体重变化百分比；
图4为药4周复胖后的腹股沟脂肪重量；
图5为MNO-863菌株的单独使用以及菌株与Liraglutide联用对于肥胖小鼠葡萄糖耐受性的影响；
图6为MNO-863菌株的单独使用以及菌株与Liraglutide联用对于肥胖小鼠葡萄糖高血糖的影响；
图7为MNO-863菌株对于肥胖小鼠停药4周复胖后的高血糖影响作用；
图8为MNO-863菌株的单独使用以及菌株与Liraglutide联用对于停药4周复胖后的肝脏重量影响结果图；
图9为Parabacteroides distasonis与Liraglutide联用对于肥胖小鼠四周干预期间的总体重的影响以及体重变化百分比；
图10为Parabacteroides distasonis与Liraglutide联用对于肥胖小鼠的TCHO(总胆固醇)、TG(甘油三酯)及LDL-C(低密度脂蛋白胆固醇)水平的影响；
图11为Liraglutide药物和Parabacteroides distasonis菌剂联合治疗对摄食量的影响结果图；
图12为Parabacteroides distasonis菌剂的单独使用以及菌剂与Liraglutide联用对于肥胖小鼠葡萄糖耐受性的影响；
图13为Parabacteroides distasonis菌剂的单独使用以及菌剂与Liraglutide联用对于肥胖小鼠葡萄糖高血糖的影响；
图14为Parabacteroides distasonis菌剂的单独使用以及菌株与Liraglutide联用对于停药4周复胖后的肝脏重量影响结果图。
具体实施方式
现将详细地提供本发明实施方式的参考，其一个或多个实例描述于下文。提供每一实例作为解释而非限制本发明。实际上，对本领域技术人员而言，显而易见的是，可以对本发明进行多种修改和变化而不背离本发明的范围或精神。例如，作为一个实施方式的部分而说明或描述的特征可以用于另一实施方式中，来产生更进一步的实施方式。
一种包含微生物和降糖降脂药物的联用药物在制备用于治疗或预防选自以下至少一种的疾病或症状的药物中的用途：肝脏功能损伤及肝脏功能损伤相关疾病、糖尿病、肥胖及肥胖相关疾病；所述微生物为克里斯滕森菌(Christensenella sp.)物种的细菌、副拟杆菌(Parabacteroides)物种的细菌、嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila)物种的细菌、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)物种的细菌中的至少一种；所述降糖降脂药物为能改善胰高血糖素样肽-1(即GLP-1)通路敏感性、补充和/或促进GLP-1作用的药物中的一种或多种。
需要说明的是，上述制药用途针对糖尿病的应用包括不限于1型糖尿病(T1D)、2型糖尿病(T2D)和妊娠期糖尿病(GDM)的治疗或预防。
在本发明应用较佳的实施方式中，上述降糖降脂药物为GLP-1受体激动剂(即GLP-1RA)或GLP-1模拟物、GIP受体激动剂(即葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽受体激动剂，也称为胃抑肽受体激动剂)、二肽基肽酶-4(即DPP-4)抑制剂中的至少一种。GLP-1受体激动剂或GLP-1模拟物选自艾塞那肽、利拉鲁肽、索马鲁肽、口服剂型索马鲁肽、贝那鲁肽、利司那肽和艾塞那肽周制剂中的至少一种。
在本发明应用较佳的实施方式中，上述肝脏功能损伤相关疾病包括如下疾病中的至少一种：脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝癌；
肥胖相关疾病包括如下疾病中的至少一种：肥胖症、代谢综合症、心血管疾病、高脂血症、高胆固醇血症、高血压、胰岛素抗性综合征、肥胖相关的胃食管返流症和脂肪性肝炎；
糖尿病相关疾病包括如下疾病中的至少一种：二型糖尿病、胰岛素抗性综合征、葡萄糖不耐症、高血脂絮乱、糖尿病肾病变并发症、糖尿病神经病变、糖尿病眼睛病变、心血管疾病、糖尿病足。
在其他实施方式中，上述“肥胖相关疾病”可选自如下疾病：过食症(overeating)、暴食症(binge eating)、易饥症、高血压、糖尿病、血浆胰岛素浓度升高、胰岛素抗性、高脂血症、代谢综合征、胰岛素抗性综合征、肥胖相关的胃食管返流症、动脉硬化症、高胆固醇血症、高尿酸血症、下背痛、心脏肥大和左心室肥大、脂肪代谢障碍、非酒精性脂肪性肝炎、心血管疾病，和多囊性卵巢综合征，以及具有这些肥胖相关疾病包括希望减轻体重的那些对象。
需要说明的是，上述治疗肥胖以及肥胖相关疾病的用途，不仅包括本发明涉及的细菌菌株与降糖降脂药物的联用药物，还包括其它活性化合物，其它活性化合物可以是两种或多种其它活性化合物的联合。例如上述联用药物与抗肥胖症化合物的联用，抗肥胖症化合物如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奥利司他、神经肽Y5抑制剂和β3肾上腺素能受体激动剂。
此外，上述联用药物与胆固醇降低剂的联用，胆固醇降低剂如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿妥伐他汀、rivastatin、伊伐他汀、罗苏伐他汀和其它他汀类药物)，(ii)螯合物(考来烯胺、考来替泊和交联右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)烟醇、烟酸或其它盐，(iv)PPARα激动剂，如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(v)PPARα/γ双效激动剂，如KRP-297；(vi)胆固醇吸收抑制剂，如β-谷甾醇和依泽替米贝，(vii)乙酰基CoA，胆固醇酰基转移酶抑制剂，如阿伐麦布，和(viii)抗氧化剂，如普罗布考。
在其他实施方式中，也可与其他的用于炎症的药物联用，例如阿司匹林、非类固醇消炎药、糖皮质类固醇、硫氮磺吡啶和环氧酶II选择抑制剂。
在本发明应用较佳的实施方式中，上述的克里斯滕森菌具有与SEQ ID NO.1至少98.65％一致的16s rRNA序列；例如具有98.9％、99％、99.5％、99.6％、99.8％、99.9％或100％一致的16s rRNA序列。
16srRNA测序：
对该菌株的序列进行了16S序列片段(扩增引物与测序引物为27F：5'-AGAGTTTGATCCTGGCTCAG-3'与1492R：5'-GGTTACCTTGTTACGACTT-3')测定，16s rRNA测定结果见序列SEQ ID NO.1：
Figure BDA0003022988930000071
Figure BDA0003022988930000081
优选地，克里斯滕森菌具有与SEQ ID NO.1至少99％一致的16s rRNA序列；
优选地，克里斯滕森菌具有与SEQ ID NO.1 99％、99.5％、99.9％或100％一致的16s rRNA序列。
副拟杆菌为狄氏副拟杆菌(Parabacteroides distasonis)或戈氏副拟杆菌(Parabacteroides goldsteinii)。
微生物为保藏号为GDMCC No：61117保藏的克里斯滕森菌菌株或其子代菌株；狄氏副拟杆菌为保藏号为GDMCC No：60780保藏的狄氏副拟杆菌或其子代菌株。
本发明的克里斯滕森菌Christensenella sp.MNO-863分离自广东省广州市的一位汉族健康男性志愿者的粪便样品。于2020年8月4日保藏于广东省微生物菌种保藏中心。保藏编号为：GDMCC No：61117；保藏地址为：广州市先烈中路100号大院59号楼5楼，广东省微生物研究所，检测结果为存活。分类学名称为Christensenella sp.。
宏观形态：37℃厌氧培养72h，菌落浅黄色，圆形，表面湿润，半透明，边缘整齐。菌体呈短杆状，无芽孢，无鞭毛，不运动，0.3-0.4μm×0.6-1.1μm，单个或成对排列，革兰氏阴性。菌落特征：MNO-863在104平板上，37℃厌氧培养72h，单个菌落呈现圆形微凸、透明、白色、表面光滑，菌落直径约在0.46-0.50mm。
副拟杆菌为狄氏副拟杆菌(Parabacteroides distasonis)。狄氏副拟杆菌于2019年9月19日保藏于广东省微生物菌种保藏中心。保藏编号为：GDMCC No：60780；保藏地址为：广州市先烈中路100号大院59号楼5楼，广东省微生物研究所，检测结果为存活。分类学名称为Parabacteroides distasonis。生物材料名称为Parabacteroides distasonis OB001。
需要说明的是，本发明提供的菌株还包括其衍生物，例如可在基因水平下进行修饰而不消除生物活性。上述的衍生菌株具有治疗活性，具有与保藏号为GDMCC No：61117保藏的菌株相当的活性。
在本发明应用较佳的实施方式中，上述的药物还包括一种或多种药学上可接受的赋形剂或载剂。药学上可接受的赋形剂可以是抗氧化剂、螯合剂、乳化剂、溶剂等。
药物的剂型可选自片剂、丸剂、粉剂、混悬剂、凝胶、乳液、乳膏、颗粒剂、纳米颗粒、胶囊、栓剂、注射剂、喷雾和针剂。
上述药物还包括其药学上可接受的盐、其溶剂化合物或其立体异构体，与一种或多种药用载体和/或稀释剂形成的药物组合物，可以用本领域已知的方式配制成临床上或药学上可接受的任一剂型，以口服、注射或灌胃给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。
在本发明应用较佳的实施方式中，上述的药物被配制用于如下至少一种的施用用途：经口施用、注射施用和灌胃施用。
在本发明应用较佳的实施方式中，上述的药物是冻干的。冻干是一项制备允许传递细菌的稳定组合物的有效和便利的技术。上述药物通过冻干制粉或制片便于包衣或者运输。
一种联用药物，其包括微生物和降糖降脂药物；微生物为克里斯滕森菌(Christensenella sp.)物种的细菌、副拟杆菌(Parabacteroides)物种的细菌、布劳特氏菌(Blautia)属的细菌、直肠无杆菌(Agathobacter rectalis)物种的细菌、嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila)物种的细菌、多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)物种的细菌中的至少一种。降糖降脂药物为能改善胰高血糖素样肽-1通路敏感性、补充和/或促进GLP-1作用的药物中的一种或多种。
降糖降脂药物为GLP-1受体激动剂(即GLP-1RA)或GLP-1模拟物、GIP受体激动剂(即葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽受体激动剂，也称为胃抑肽受体激动剂)、二肽基肽酶-4(即DPP-4)抑制剂中的至少一种。GLP-1受体激动剂或GLP-1模拟物选自艾塞那肽、利拉鲁肽、索马鲁肽、口服剂型索马鲁肽、贝那鲁肽、利司那肽和艾塞那肽周制剂中的至少一种。
上述的联用药物在用于制备药物或制剂中的用途，药物或制剂用于选自如下至少一组的用途：
减少肝脏重量；
改善哺乳动物口服葡萄糖耐量受损；
降低哺乳动物的空腹血糖；
减轻哺乳动物的体重；减少哺乳动物的摄食量；
减缓停药后的复胖幅度；
降低哺乳动物血清中如下至少一种指标的水平：总胆固醇水平、低密度脂蛋白胆固醇水平和甘油三酯水平；
增强GLP-1敏感性；避免肠道絮乱所造成的GLP-1RA的抗性及相关副作用。
肠道菌群絮乱容易导致GLP-1药物无效与抗性，而发明人提出将益生菌与GLP-1联用，能够增强GLP-1敏感性与避免肠道絮乱所造成的GLP-1RA的抗性及相关副作用。
本发明还提供了一种试剂盒，其包括上述的联用药物。
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例进行MNO-863菌株和/或Liraglutide(利拉鲁肽)药物的使用在高脂饮食诱导肥胖小鼠模型的体内试验，以验证其在治疗或预防肥胖症、糖尿病及肝脏疾病中的用途。
(1)实验动物：购买C57BL/6J雄性小鼠(购自江苏集萃药康生物科技有限公司)50只，均为正常饲养小鼠，5周龄。小鼠生长过程处于同一环境，其中8只给予SPF级大小鼠维持饲料(购自广州市瀚程实验器材有限公司)，42只给予D12492高脂饲料(购自派克生物)喂养约8～10周后，称重，饮食诱导肥胖模型成模标准为体重达到38.00±2.00g。
(2)供试菌株：厌氧培养的MNO-863，培养基为104液体培养基(配方如下表1所示)，在37℃厌氧条件下培养48h，至菌浓约109CFU/mL数量级，方可做为实验组灌胃。菌液存放为4℃条件厌氧储存。
表1 104培养基配方
试剂名称 每L培养基称取量
Trypticase peptone 5g
peptone 5g
Yeast extract 10g
Beef extract 5g
Glucose 5g
K<sub>2</sub>HPO<sub>4</sub> 2g
Tween 80 1g
Cysteine-HCl×H<sub>2</sub>O 0.5g
乙酸钠 2g
5×盐溶液母液 8mL
20×CaCl<sub>2</sub>溶液母液 2mL
5×氯化血红素母液 2mL
维生素K<sub>1</sub>母液 0.2mL
(3)PBS磷酸盐缓冲溶液：是由弱酸及其盐、弱碱及其盐组成的混合溶液，能在一定程度上抵消、减轻外加强酸或强碱对溶液酸碱度的影响，从而保持溶液的pH值相对稳定。PBS磷酸盐缓冲溶液的配方如下表2所示。
表2 PBS磷酸盐缓冲溶液配方
试剂名称 每升Buffer溶液称取量(g)
KH<sub>2</sub>PO<sub>4</sub> 0.24
Na<sub>2</sub>HPO<sub>4</sub> 1.44
NaCl 8.00
KCl 0.20
Cysteine-HCl 0.50
试验过程如下：
(1)试验分组如下：
42只肥胖小鼠挑选体重达到38.00g±2.00g的32只，共分为4组，每组8只，4只/笼。第一组为饲喂普通饲料的对照组(NCD control组)，第二组为高脂饮食诱导肥胖小鼠模型组(HFD control组)，第三组为MNO-863菌剂治疗组，第四组为Liraglutide药物治疗组(Lira组)，第五组为MNO-863菌剂与Liraglutide药物联合使用治疗组(Lira+MNO-863)。
其中第二、第三、第四组和第五组饲喂高脂饲料，分组见表3。动物分组后开始虚拟给药一周后再开始给药，第一组和第二组灌胃等量PBS磷酸盐缓冲液，第三组使用MNO-863供试菌株进行灌胃干预，第四组为Liraglutide药物治疗组(Lira组)，第四组为MNO-863菌剂和Liraglutide药物联合治疗组(Lira+PD)，干预持续4周。灌胃菌液的量为0.1～0.3mL/10g体重。
分别在造模前后，干预前后每3天记录小鼠的体重、状态、摄食量等数据。给药结束动物时解剖采集组织。实验动物的使用关注动物福利，遵循“减少、替代和优化”的原则，并经本单位实验动物伦理委员会批准。试验过程中接受实验动物伦理委员会的监督检查。
表3试验分组
Figure BDA0003022988930000131
(2)Liraglutide药物和MNO-863菌剂联合治疗对体重的影响。
MNO-863与同Liraglutide联用对于肥胖小鼠四周干预期间的绝对体重的影响以及与体重变化百分比参照图1所示，干预四周后的体重以及体重变化百分比参照图2所示，干预四周与停药四周后的体重以及体重变化百分比参照图3所示，停药4周复胖后的腹股沟脂肪重量参照图4所示。由图1、图2、图3和图4可知，MNO-863菌剂和Liraglutide药物均能降低肥胖小鼠的体重，抑制其体重增长，及降低腹股沟脂肪，而MNO-863菌剂和Liraglutide药物的联用组在降体重、抑制体重增长及降低腹股沟脂肪的效果明显优于MNO-863菌株单独使用或Liraglutide药物单独使用的效果，说明微生态制剂起到增强药物减肥效果的作用。
(3)Liraglutide药物和MNO-863菌剂联合治疗对糖尿病的治疗作用。
当糖代谢紊乱时，口服一定量的葡萄糖后血糖急剧升高，或升高不明显，但短时间内不能降至空腹水平(或原来水平)，此为糖耐量异常(IGT)或糖耐量降低。糖耐量异常(IGT)表明机体对葡萄糖的代谢能力下降，常见于2型糖尿病和肥胖症等。
通过糖代谢试验可对药物和菌剂对糖尿病的治疗作用进行评价。
MNO-863菌株的单独使用以及菌株与Liraglutide联用对于肥胖小鼠葡萄糖耐受性的影响参照图5所示，MNO-863菌株的单独使用以及菌株与Liraglutide联用对于肥胖小鼠葡萄糖高血糖的影响参照图6所示，MNO-863菌株对于肥胖小鼠停药4周复胖后的高血糖影响作用参照图7所示。
由图5、图6和图7可知，MNO-863菌剂和Liraglutide药物均能改善肥胖小鼠的糖耐量异常状况，且能降低空腹血糖，而菌剂与药物的联用组的效果比菌剂或药物单独使用更为显著，说明微生态菌剂能起到增强药物治疗糖尿病效果的作用。
(4)Liraglutide药物和MNO-863菌剂联合治疗对肝脏疾病的治疗作用。
图8为MNO-863菌株的单独使用以及菌株与Liraglutide联用对于停药4周复胖后的肝脏重量影响结果图，由图8可知，MNO-863菌剂和Liraglutide药物均能降低肥胖小鼠的肝脏重量，而菌剂与药物的联用组的效果比菌剂或药物单独使用更为显著，说明微生态菌剂能起到增强药物治疗肝脏疾病效果的作用。
实施例2
本实施例进行Parabacteroides distasonis(狄氏副拟杆菌)菌株和/或Liraglutide药物的使用在高脂饮食诱导肥胖小鼠模型的体内试验，以验证其在治疗或预防肥胖症、糖尿病及肝脏疾病中的用途。
(1)实验动物：购买C57BL/6J雄性小鼠(购自江苏集萃药康生物科技有限公司)50只，均为正常饲养小鼠，5周龄。小鼠生长过程处于同一环境，其中8只给予SPF级大小鼠维持饲料(购自广州市瀚程实验器材有限公司)，42只给予D12492高脂饲料(购自派克生物)喂养约8～10周后，称重，饮食诱导肥胖模型成模标准为体重达到38.00±2.00g。
(2)供试菌株：厌氧培养的Parabacteroides distasonis，培养基为104液体培养基(配方同实施例1中的表1)，37℃厌氧条件下培养48h，至菌浓约109CFU/mL数量级，方可做为实验组灌胃。菌液存放为4℃条件厌氧储存。
(3)PBS磷酸盐缓冲溶液的配制同实施例1中的表2。
试验过程如下：
(1)试验分组如下：
从40只肥胖小鼠挑选体重达到38.00g±2.00g的32只，共分为4组，每组8只，4只/笼。第一组为高脂饮食诱导肥胖小鼠模型组(HFD control组)，第二组为Parabacteroidesdistasonis菌剂治疗组(PD组)，第三组为Liraglutide药物治疗组(Lira组)，第四组为Parabacteroides distasonis菌剂与Liraglutide药物联合使用治疗组(Lira+PD)。分组见表4。
表4试验分组
Figure BDA0003022988930000151
动物分组后开始虚拟给药一周后再开始给药，第一组灌胃等量PBS磷酸盐缓冲液，第二组使用Parabacteroides distasonis供试菌株进行灌胃干预，第三组使用Liraglutide药物皮下注射，第四组使用Parabacteroides distasonis供试菌株进行灌胃，同时使用Liraglutide药物皮下注射。干预持续4周，灌胃菌液的量为0.1～0.3mL/10g体重。
分别在造模前后，干预前后每3天记录小鼠的体重、状态、摄食量等数据。给药结束动物时解剖采集组织。实验动物的使用关注动物福利，遵循“减少、替代和优化”的原则，并经本单位实验动物伦理委员会批准。试验过程中接受实验动物伦理委员会的监督检查。
(2)Liraglutide药物和Parabacteroides distasonis菌剂联合治疗对体重的影响。
Parabacteroides distasonis(简称PD菌剂)与同Liraglutide联用对于肥胖小鼠四周干预期间的总体重的影响以及体重变化百分比参照图9所示，由图9可知，PD菌剂和Liraglutide药物均能降低肥胖小鼠的体重，抑制其体重增长，而菌剂与药物的联用组在降体重及抑制体重增长的效果明显优于菌株单独使用或药物单独使用，说明微生态制剂起到增强药物减肥效果的作用。
图10为Parabacteroides distasonis与Liraglutide联用对于肥胖小鼠的TCHO(总胆固醇)、TG(甘油三酯)及LDL-C(低密度脂蛋白胆固醇)水平的影响；由图10可知，PD菌剂和Liraglutide药物均能降低肥胖小鼠的TCHO(总胆固醇)、TG(甘油三酯)及LDL-C(低密度脂蛋白胆固醇)水平，而菌剂与药物的联用组在降体重及抑制体重增长的效果明显优于菌株单独使用或药物单独使用，说明微生态制剂起到增强药物减肥效果的作用。
(3)Liraglutide药物和Parabacteroides distasonis菌剂联合治疗对摄食量的影响。由图11可知，微生态菌剂与药物的联用组在降体重及抑制体重增长的效果明显优于菌株单独使用或药物单独使用，说明微生态制剂起到增强药物减少动物摄食量效果的作用。
(4)Liraglutide药物和Parabacteroides distasonis菌剂联合治疗对糖尿病的治疗作用。
通过糖代谢试验可对药物和菌剂对糖尿病的治疗作用进行评价。
Parabacteroides distasonis菌株的单独使用以及菌株与Liraglutide联用对于肥胖小鼠葡萄糖耐受性的影响参照图12所示，Parabacteroides distasonis菌株的单独使用以及菌株与Liraglutide联用对于肥胖小鼠葡萄糖高血糖的影响参照图13所示。
由图12、图13可知，PD菌剂和Liraglutide药物均能改善肥胖小鼠的糖耐量异常状况，且能降低空腹血糖，而菌剂与药物的联用组在这两项指标中效果比菌剂或药物单独使用更为显著，说明微生态菌剂能起到增强药物治糖尿病效果的作用。
(5)Liraglutide药物和Parabacteroides distasonis菌剂联合治疗对肝脏疾病的治疗作用。
图14为Parabacteroides distasonis菌剂的单独使用以及菌剂与Liraglutide联用对于停药4周复胖后的肝脏重量影响结果图，由图14可知，PD菌剂和Liraglutide药物均能降低肥胖小鼠的肝脏重量，而菌剂与药物的联用组的效果比菌剂或药物单独使用更为显著，说明微生态菌剂能起到增强药物治疗肝脏疾病效果的作用。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
SEQUENCE LISTING
<110> 慕恩（广州）生物科技有限公司
<120> 包含微生物和降糖降脂药物的联用药物
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 1397
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 1
agtcgaacga agttgctctt tgtgaagccc tcgggtggaa ctgcgagtat acttagtggc 60
ggacgggtga gtaacgcgtg agcaatctgc cctgcaatgg gggacaacag ttggaaacga 120
ctgctaatac cgcatgagac cacgaaaccg catggttttg aggtaaaagg atttattcga 180
tgcaggatga gctcgcgtcc cattagatag ttggtgaggt aacggcccac caagtcaacg 240
atgggtagcc gacctgagag ggtgatcggc cacactggaa ctgagacacg gtccagactc 300
ctacgggagg cagcagtggg gaatattggg caatggggga aaccctgacc cagcaacgcc 360
gcgtgaggga agaaggtctt cggattgtaa acctttgtcc tatgggacga aacaaatgac 420
ggtaccatag gaggaagctc cggctaacta cgtgccagca gccgcggtaa tacgtaggga 480
gcaagcgttg tccggaatta ctgggcgtaa agggtgcgta ggtggctatg taagtcagat 540
gtgaaagacc ggggcttaac cccggggttg catttgaaac tgtgtggctt gagtacagga 600
gagggaagtg gaattcctag tgtagcggtg aaatgcgtag atattaggag gaacaccagt 660
ggcgaaggcg actttctgga ctgtaactga cactgaagca cgaaagcgtg gggagcaaac 720
aggattagat accctggtag tccacgccgt aaacgatgga tactaggtgt ggggcccgat 780
agggttccgt gccgaagcta acgcattaag tatcccgcct ggggagtacg atcgcaaggt 840
tgaaactcaa aggaattgac gggggcccgc acaagcagcg gagcatgtgg tttaattcga 900
agcaacgcga agaaccttac caaggcttga catcctctga cgactgtaga gatacagttt 960
cccttcgggg cagagagaca ggtggtgcat ggttgtcgtc agctcgtgtc gtgagatgtt 1020
gggttaagtc ccgcaacgag cgcaaccctt attgctagtt gccagcgcgt aaaggcggga 1080
actctagtga gactgccggg gacaactcgg aggaaggtgg ggacgacgtc aaatcatcat 1140
gccccttatg tcttgggcta cacacgtgct acaatggccg gtacaaaggg cagcgaaccc 1200
gtaaggggaa gcgaatctca aaaagccggt cccagttcgg attgtgggct gcaacccgcc 1260
cacatgaagt cggagttgct agtaatcgcg aatcagcatg tcgcggtgaa tgcgttcccg 1320
ggccttgtac acaccgcccg tcacaccacg gaagttggga gcacccgaag ccagtggctt 1380
aaccgtaagg agagagc 1397

Claims (10)

1.一种包含微生物和降糖降脂药物的联用药物在制备用于治疗或预防选自以下至少一种的疾病或症状的药物中的用途：肝脏功能损伤及肝脏功能损伤相关疾病、糖尿病、肥胖及肥胖相关疾病；其特征在于，所述微生物为克里斯滕森菌(Christensenella sp.)物种的细菌、副拟杆菌(Parabacteroides)物种的细菌、嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansiamuciniphila)物种的细菌、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)物种的细菌中的至少一种；所述降糖降脂药物为能改善胰高血糖素样肽-1通路敏感性、补充和/或促进GLP-1作用的药物中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述降糖降脂药物为GLP-1受体激动剂或GLP-1模拟物、GIP受体激动剂、二肽基肽酶-4抑制剂中的至少一种；
优选地，所述GLP-1受体激动剂或GLP-1模拟物选自艾塞那肽、利拉鲁肽、索马鲁肽、口服剂型索马鲁肽、贝那鲁肽、利司那肽和艾塞那肽周制剂中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述肝脏功能损伤相关疾病包括如下疾病中的至少一种：脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝癌；
所述肥胖相关疾病包括如下疾病中的至少一种：肥胖症、代谢综合症、心血管疾病、高脂血症、高胆固醇血症、高血压、胰岛素抗性综合征、肥胖相关的胃食管返流症和脂肪性肝炎；
所述糖尿病相关疾病包括如下疾病中的至少一种：二型糖尿病、胰岛素抗性综合征、葡萄糖不耐症、高血脂絮乱、糖尿病肾病变并发症、糖尿病神经病变、糖尿病眼睛病变、心血管疾病、糖尿病足。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述克里斯滕森菌具有与SEQ ID NO.1至少98.65％一致的16s rRNA序列；所述副拟杆菌为狄氏副拟杆菌(Parabacteroidesdistasonis)或戈氏副拟杆菌(Parabacteroides goldsteinii)；
优选地，所述克里斯滕森菌具有与SEQ ID NO.1至少99％一致的16s rRNA序列；
优选地，所述克里斯滕森菌具有与SEQ ID NO.1 99％、99.5％、99.9％或100％一致的16s rRNA序列。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述微生物为保藏号为GDMCC No：61117保藏的克里斯滕森菌菌株或其子代菌株；所述狄氏副拟杆菌为保藏号为GDMCC No：60780保藏的狄氏副拟杆菌或其子代菌株。
6.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述药物还包括一种或多种药学上可接受的赋形剂或载剂。
7.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述药物是冻干的。
8.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述药物被配制用于如下至少一种的施用用途：经口施用、注射施用和灌胃施用。
9.一种联用药物，其特征在于，其包括微生物和降糖降脂药物；所述微生物为克里斯滕森菌(Christensenella sp.)物种的细菌、副拟杆菌(Parabacteroides)物种的细菌、嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila)物种的细菌、多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)物种的细菌中的至少一种；所述降糖降脂药物为能改善胰高血糖素样肽-1通路敏感性、补充和/或促进GLP-1作用的药物中的一种或多种。
10.一种如权利要求9所述的联用药物在用于制备药物或制剂中的用途，其特征在于，所述药物或制剂用于选自如下至少一组的用途：
减少肝脏重量；
改善哺乳动物口服葡萄糖耐量受损；
降低哺乳动物的空腹血糖；
减轻哺乳动物的体重；减少哺乳动物的摄食量；减缓停药后的复胖幅度；
降低哺乳动物血清中如下至少一种指标的水平：总胆固醇水平、低密度脂蛋白胆固醇水平和甘油三酯水平；
增强GLP-1敏感性；避免肠道絮乱所造成的GLP-1RA的抗性及相关副作用。
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