CN113230228B - 一种奥贝胆酸自乳化软胶囊及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种奥贝胆酸自乳化胶囊及其制备方法，包括软胶囊内容物和囊皮，软胶囊内容物包含以下重量份的组分，奥贝胆酸10份、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯49‑52份、15羟基硬脂酸酯聚乙二醇酯39‑41份。本发明提供的奥贝胆酸自乳化软胶囊提高奥贝胆酸的生物利用度且能够较少奥贝胆酸引发的瘙痒。

Description

一种奥贝胆酸自乳化软胶囊及其制备方法
技术领域
本发明属于药品制剂技术领域，具体涉及一种治疗肝脏疾疾病含有奥贝胆酸自乳化软胶囊及其制备方法。
背景技术
奥贝胆酸(Obeticholic acid)，又称INT747或6α-乙基鹅去氧胆酸，化学名3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸，结构如式1所示，是Intercept制药公司研制的新药，是半合成的鹅去氧胆酸(CDCA)的衍生物，可激活法尼酯X受体(FXR)，具有抗淤胆、抗纤维化的效果，其在研适应症包括原发性胆汁性肝硬化(PBC)，非酒精性脂肪肝(NASH)，原发性硬化性胆管炎(PSC)，门静脉高压症和腹泻。其中原发性胆汁性肝硬化(PBC)FDA于2016年5月29日批准上市，非酒精性脂肪肝(NASH)Ⅲ期临床试验结果显示具有良好的治疗效果。
临床试验结果表明：奥贝胆酸的不良反应中，瘙痒是最为常见的，在一项临床试验中，口服10mg治疗组有68％、滴定10mg治疗组有56％的患者出现瘙痒。口服10mg治疗组有12％、滴定10mg治疗组有9％的患者停止使用研究药物。
自乳化药物传递系统(SEDDS)是由药物、油相、乳化剂和助乳化剂组成的均一、透明的溶液，由于乳化剂的作用，在水相中自发乳化形成粒径小于5μm的乳滴。自微乳制剂在胃肠道中形成微乳，药物存在于这些细小的油滴中，快速分布于整个胃肠道内，药物在油/水两项之间分配，依靠细小油滴的巨大表面积大大提高水不溶出性药物的溶出，提高生物利用度。自微乳制剂已被证明能够提高药物在血液循环中的稳定性，延长药物作用时间，另外由于其粒径和粒径分布均一，可以将药物输送到特定的细胞和组织。自微乳制剂不仅粒径小，而且能够避免微乳聚集成团，更能深入病变部位，改变药物分布，提高药物疗效，降低副作用。
因此，需要提供一种提高生物利用度及降低不良反应的奥贝胆酸制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有奥贝胆酸的自乳化软胶囊制剂，以提高奥贝胆酸的生物利用度，降低不良反应。将奥贝胆酸制成自乳化软胶囊后可以使药物平稳缓慢的释放，显著降低不良反应，提高疗效。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种奥贝胆酸自乳化软胶囊，包括软胶囊内容物和囊皮，软胶囊内容物包含以下重量份的组分：
组分 重量份
奥贝胆酸 10份
油相 47-54份
乳化剂 38-42份
所述的油相为单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、中链甘油三酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、油酸乙酯和油酸中一种或任几种任意比例混合物，优选辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。
所述的乳化剂为15羟基硬脂酸酯聚乙二醇酯。
进一步的，一种奥贝胆酸自乳化胶囊，软胶囊内容物包含以下重量份的组分：
组分 重量份
奥贝胆酸 10份
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 49-52份
15羟基硬脂酸酯聚乙二醇酯 39-41份
。
在本发明的一个实施方案中，一种奥贝胆酸自乳化胶囊，软胶囊内容物包含以下重量份的组分：
组分 重量份
奥贝胆酸 10份
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 51份
15羟基硬脂酸酯聚乙二醇酯 39份
。
在本发明的另一个实施方案中，一种奥贝胆酸自乳化胶囊，软胶囊内容物包含以下重量份的组分：
进一步的，上述奥贝胆酸自乳化软胶囊，还包含海藻酸钠。
一种奥贝胆酸自乳化软胶囊，软胶囊内容物包含以下重量份的组分：
组分 重量份
奥贝胆酸 10份
海藻酸钠 0.5-0.9份
油相 47-54份
乳化剂 38-42份
。
进一步的，一种奥贝胆酸自乳化胶囊，软胶囊内容物包含以下重量份的组分：
组分 重量份
奥贝胆酸 10份
海藻酸钠 0.6-0.9份
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 49-52份
15羟基硬脂酸酯聚乙二醇酯 39-41份
。
在本发明的一个实施方案中，一种奥贝胆酸自乳化胶囊，软胶囊内容物包含以下重量份的组分：
组分 重量份
奥贝胆酸 10份
海藻酸钠 0.75份
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 51份
15羟基硬脂酸酯聚乙二醇酯 39份
。
在本发明的另一个实施方案中，一种奥贝胆酸自乳化胶囊，软胶囊内容物包含以下重量份的组分：
本发明进一步提供一种上述奥贝胆酸自乳化胶囊的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、15羟基硬脂酸酯聚乙二醇酯混合，加热至48-56℃；搅拌20-40分钟，加入海藻酸钠，搅拌10-30分钟，在搅拌的条件下将处方量的奥贝胆酸加入上述混合物中，控制温度为35-40℃，保温搅拌20-30分钟，得到软胶囊内容物。
(2)将上述内容物压制成软胶囊，干燥，得到奥贝胆酸自乳化软胶囊。
本发明将奥贝胆酸与油相、乳化制成奥贝胆酸自乳化制剂，通过对其进行的乳化性能研究表明，该软胶囊口服后能够在体内形成粒径在50～80nm的稳定微乳颗粒，奥贝胆酸存在于这些细小的微乳内，能够快速分布于胃肠道内；得益于微乳颗粒巨大的比表面积，从而促进奥贝胆酸药物的溶出；体内药代动力学的研究结果表明，采用本发明技术方案奥贝胆酸的药物吸收率比市售片剂提高了一倍左右，说明采用本申请技术方案所得产品能够显著提高奥贝胆酸药物的溶出度和生物利用率。
上述自乳化软胶囊中，加入海藻酸钠后，其引发的瘙痒的不良反应明显降低。
本发明提供的自乳化软胶囊质量稳定，在加速条件下放置6个月后，微乳粒径基本无变化。
具体实施方式
本发明公开了一种奥贝胆酸自乳化软胶囊及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本发明的内容，结合药剂学的相关原理，适当改进工艺参数来实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明范围内。本发明的应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了更好地理解本发明而不是限制本发明的范围，在本申请中所用的表示用量、百分比的所有数字、以及其他数值，在所有情况下都应理解为以词语“大约”所修饰。各个数字参数至少应被看作是根据所报告的有效数字和通过常规的四舍五入方法而获得的。
实施例1：奥贝胆酸自乳化软胶囊
一、处方组成：
组分 重量份
奥贝胆酸 10份
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 51份
15羟基硬脂酸酯聚乙二醇酯 39份
二、制备方法：
(1)将辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、15羟基硬脂酸酯聚乙二醇酯混合，加热至48℃；搅拌40分钟，在搅拌的条件下将处方量的奥贝胆酸加入上述混合物中，控制温度为40℃，保温搅拌20分钟，得到软胶囊内容物。
(2)将上述内容物压制成软胶囊，干燥，得到奥贝胆酸自乳化软胶囊，每粒含奥贝胆酸10mg。
实施例2：奥贝胆酸自乳化软胶囊
一、处方组成：
组分 重量份
奥贝胆酸 10份
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 50份
15羟基硬脂酸酯聚乙二醇酯 40份
二、制备方法：
(1)将辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、15羟基硬脂酸酯聚乙二醇酯混合，加热至51℃；搅拌32分钟，在搅拌的条件下将处方量的奥贝胆酸加入上述混合物中，控制温度为38℃，保温搅拌25分钟，得到软胶囊内容物。
(2)将上述内容物压制成软胶囊，干燥，得到奥贝胆酸自乳化软胶囊，每粒含奥贝胆酸10mg。
实施例3：奥贝胆酸自乳化软胶囊
一、处方组成：
二、制备方法：
(1)将辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、15羟基硬脂酸酯聚乙二醇酯混合，加热至56℃；搅拌20分钟，在搅拌的条件下将处方量的奥贝胆酸加入上述混合物中，控制温度为35℃，保温搅拌30分钟，得到软胶囊内容物。
(2)将上述内容物压制成软胶囊，干燥，得到奥贝胆酸自乳化软胶囊，每粒含奥贝胆酸10mg。
实施例4：奥贝胆酸自乳化软胶囊
一、处方组成：
组分 重量份
奥贝胆酸 10份
海藻酸钠 0.75份
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 51份
15羟基硬脂酸酯聚乙二醇酯 39份
二、制备方法：
(1)将辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、15羟基硬脂酸酯聚乙二醇酯混合，加热至48℃；搅拌40分钟，加入海藻酸钠，搅拌10分钟，在搅拌的条件下将处方量的奥贝胆酸加入上述混合物中，控制温度为40℃，保温搅拌20分钟，得到软胶囊内容物。
(2)将上述内容物压制成软胶囊，干燥，得到奥贝胆酸自乳化软胶囊，每粒含奥贝胆酸10mg。
实施例5：奥贝胆酸自乳化软胶囊
一、处方组成：
组分 重量份
奥贝胆酸 10份
海藻酸钠 0.7份
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 50份
15羟基硬脂酸酯聚乙二醇酯 40份
二、制备方法：
(1)将辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、15羟基硬脂酸酯聚乙二醇酯混合，加热至51℃；搅拌32分钟，加入海藻酸钠，搅拌18分钟，在搅拌的条件下将处方量的奥贝胆酸加入上述混合物中，控制温度为38℃，保温搅拌25分钟，得到软胶囊内容物。
(2)将上述内容物压制成软胶囊，干燥，得到奥贝胆酸自乳化软胶囊，每粒含奥贝胆酸10mg。
实施例6：奥贝胆酸自乳化软胶囊
一、处方组成：
组分 重量份
奥贝胆酸 10份
海藻酸钠 0.8份
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 49.5份
15羟基硬脂酸酯聚乙二醇酯 40.5份
二、制备方法：
(1)将辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、15羟基硬脂酸酯聚乙二醇酯混合，加热至56℃；搅拌20分钟，加入海藻酸钠，搅拌30分钟，在搅拌的条件下将处方量的奥贝胆酸加入上述混合物中，控制温度为35℃，保温搅拌30分钟，得到软胶囊内容物。
(2)将上述内容物压制成软胶囊，干燥，得到奥贝胆酸自乳化软胶囊，每粒含奥贝胆酸10mg。
对比例1：奥贝胆酸自乳化软胶囊
一、处方组成：
组分 重量份
奥贝胆酸 10份
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 45份
15羟基硬脂酸酯聚乙二醇酯 45份
二、制备方法：同实施例1。
对比例2：奥贝胆酸自乳化软胶囊
一、处方组成：
组分 重量份
奥贝胆酸 10份
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 60份
15羟基硬脂酸酯聚乙二醇酯 30份
二、制备方法：同实施例1。
对比例3：奥贝胆酸自乳化软胶囊
一、处方组成：
组分 重量份
奥贝胆酸 10份
中链甘油三酯 51份
15羟基硬脂酸酯聚乙二醇酯 39份
二、制备方法：：同实施例1。
对比例4：奥贝胆酸自乳化软胶囊
一、处方组成：
组分 重量份
奥贝胆酸 10份
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 51份
聚氧乙烯氢化蓖麻油 39份
二、制备方法：同实施例1。
对比例5：奥贝胆酸自乳化软胶囊
一、处方组成：同实施例1
二、制备方法：步骤(2)同实施例1，步骤(1)如下：
对比例5-1：(1)将辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、15羟基硬脂酸酯聚乙二醇酯混合，加热至40℃；搅拌40分钟，在搅拌的条件下将处方量的奥贝胆酸加入上述混合物中，控制温度为32℃，保温搅拌20分钟，得到软胶囊内容物。
对比例5-2：：(1)将辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、15羟基硬脂酸酯聚乙二醇酯混合，加热至60℃；搅拌40分钟，在搅拌的条件下将处方量的奥贝胆酸加入上述混合物中，控制温度为45℃，保温搅拌20分钟，得到软胶囊内容物。
试验例1、自乳化软胶囊的检测
1、自乳化软胶囊的粒径
取实施例1-6、对比例1-4中奥贝胆酸自乳化液0.5g，在37℃条件下，分别用37℃的人工胃液稀释500倍；轻微摇晃后，用Zeta电位分析仪测定形成的微乳粒径，结果见下表1。
表1：试验例1微乳粒径结果表
样品 粒径(nm)
实施例1 62.4
实施例2 67.6
实施例3 63.4
实施例4 71.6
实施例5 62.2
实施例6 67.6
对比例1 125.4
对比例2 68.6
对比例3 159.5
对比例4 74.4
对比例5-1 85.3
对比例5-2 59.2
结果表明：本发明提供的奥贝胆酸自乳化液在被人工胃液稀释后，可形成粒径为50-80nm左右的微乳。
对比例1、对比例3制备得到的奥贝胆酸自乳化液在被人工胃液稀释后，形成的微乳粒径超过80nm，为120-160nm左右。
2、自乳化液的稳定性
取实施例1-6、对比例1-4中奥贝胆酸自乳化液0.5g，按照上述方法稀释500倍，放置2h后测定微乳粒径，不同放置时间的微乳粒径变化见表2。
表2：试验例1放置2h微乳粒径结果表
样品 粒径(nm)
实施例1 62.9
实施例2 68.8
实施例3 65.3
实施例4 72.7
实施例5 63.7
实施例6 69.1
对比例1 143.8
对比例2 122.4
对比例3 172.2
对比例4 124.1
对比例5-1 129.6
对比例5-2 145.3
结果表明：本发明提供的奥贝胆酸自乳化液在被人工胃液稀释后，放置2h后，微乳粒径为50-80nm，基本不发生变化，说明本发明提供的奥贝胆酸自乳化液稳定性好。
对比例1-4、对比例5-1、对比例5-2制备得到的奥贝胆酸自乳化液在被人工胃液稀释后，放置2h后，微乳粒径变大，形成的微乳粒径超过120nm，为120-170nm左右，说明对比例1-4、对比例5-1、对比例5-2制备得到的奥贝胆酸自乳化液稳定性较差。
试验例2：生物利用度
一、试验对象：健康成年比格犬6.5～7.8kg 35只；随机分七组，每组5只。给药前禁食12h，自由饮水；
二、给药方式：口服给药；分别给予市售奥贝胆酸片剂一片(10mg规格)、实施例1-6制得奥贝胆酸自乳化软胶囊一粒，上述材料中奥贝胆酸的药物含量均为10mg；给药后于0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12h从比格犬前肢静脉取血约5mL，置于肝素化的离心管中，HPLC-MS进样检测血药浓度；不同条件血药浓度随时间变化曲线。
三、生物利用度结果：结果如表3所示
表3：试验例2生物利用度结果
参数 AUC0-t AUC0-∞
单位 h*ng/mL h*ng/mL
实施例1 1786.1±265.8 2178.7±264.0
实施例2 1654.3±309.3 2114.4±328.7
实施例3 1647.6±349.3 2087.0±296.6
实施例4 1760.3±356.3 2174.7±343.1
实施例5 1645.7±220.1 2165.1±435.9
实施例6 1764.9±239.9 2194.8±436.2
市售片剂(10mg) 821.4±225.8 1055.7±415.6
服用奥贝胆酸自乳化液时，奥贝胆酸的药物吸收率比市售片剂提高了一倍左右，说明采用本申请技术方案所得产品显著提高奥贝胆酸药物的生物利用率。
试验例3：瘙痒模型
1.1、试验动物：60只SPF级雄性C57BL/6小鼠，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司。实验动物饲养在SPF动物房内，动物房通风良好，装备空调，温度保持在20～25℃，湿度保持在40％～70％，换气次数12～15次/h，明暗照明各12小时，实验动物自由进食和饮水，每只小鼠均用耳标标记
1.2、受试药品：实施例1-6制备的奥贝胆酸自乳化软胶囊。
1.3、试验分组：
将60只小鼠随机分成6组，分别给予实施例1-6制备的自乳化软胶囊，每日给药一次，每次给药含奥贝胆酸10mg的自乳化软胶囊内容物
1.4、试验设计：
每天给药1次，连续给药28天。
于给药第7日和第14日给药2h后，记录30min内搔抓次数，并进行统计分析。
注意：录像时注意房间关闭，杜绝任何干扰，以免影响小鼠行为。使用SPSS软件的单因素方差分析(ANOVA)进行组间比较。
2、试验结果
试验结果如表4所示。
表4：试验例3瘙痒试验结果
注：※P<0.05，※※P<0.01，与实施例1相比较
注：#P<0.05，##P<0.01，与实施例2相比较
注：&P<0.05，&&P<0.01，与实施例3相比较
由结果可知：加入海藻酸钠后，第7天抓挠次数具有显著性差异(P<0.05)；第14天抓挠次数具有非常显著性差异(P<0.01)，说明加入海藻酸钠能显著降低奥贝胆酸引发的瘙痒。
试验例4：稳定性试验
分别取实施例1-6制备得到的奥贝胆酸自乳化软胶囊进行加速稳定性试验考察，经温度40℃、相对湿度75％±5％长期条件下放置6个月后，检验自乳化软胶囊微乳粒径(按照试验例1的方法)、含量，检测结果见表5。
表5：试验例4加速稳定性考察数据
由表5可见：本发明实施例1-6所制备自乳化软胶囊稳定性更好。
以上仅是本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出的若干改进、润饰、等同替换，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种奥贝胆酸自乳化胶囊，包括软胶囊内容物和囊皮，其特征在于，软胶囊内容物由以下重量份的组分组成：
组分 重量份 奥贝胆酸 10份 海藻酸钠 0.6-0.9份 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 49-52份 15羟基硬脂酸酯聚乙二醇酯 39-41份
制备方法，包括如下步骤：
将辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、15羟基硬脂酸酯聚乙二醇酯混合，加热至48-56℃；搅拌20-40分钟，加入海藻酸钠，搅拌10-30分钟，在搅拌的条件下将处方量的奥贝胆酸加入上述混合物中，控制温度为35-40℃，保温搅拌20-30分钟，得到软胶囊内容物；
将上述内容物压制成软胶囊，干燥，得到奥贝胆酸自乳化软胶囊。
2.如权利要求1所述自乳化软胶囊，其特征在于，软胶囊内容物由以下重量份的组分组成：
组分 重量份 奥贝胆酸 10份 海藻酸钠 0.75份 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 51份 15羟基硬脂酸酯聚乙二醇酯 39份
。
3.如权利要求1所述自乳化软胶囊，其特征在于，软胶囊内容物由以下重量份的组分组成:
组分 重量份 奥贝胆酸 10份 海藻酸钠 0.8份 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 49.5份 15羟基硬脂酸酯聚乙二醇酯 40.5份
。
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