CN113214043B - 一种高效制备氘代碘甲烷的方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高效制备氘代碘甲烷的方法及其应用，本方法是以氘代甲醇、碘单质为反应原料，氢气氛围中，加入过渡金属催化剂与配体，于0℃‑120℃原位生成氘代碘甲烷。其应用是作为甲基化试剂制备S‑(甲基‑D3)高半胱氨酸的应用，主要是将化合物a即（叔丁氧羰基）‑L‑高半胱氨酸甲酯与氘代碘甲烷在碱催化剂作用下于有机溶剂中进行甲基化反应得到产物b，产物b经脱保护后得到目标产物c即S‑(甲基‑D3)高半胱氨酸。本发明利用过渡金属催化剂催化制备无水碘化氢，并采用一锅法直接使无水碘化氢与氘代甲醇反应获得高产率（88%）的氘代碘甲烷，并以其作为氘甲基试剂，制备得到高氘掺入率及收率（75%）的S‑(甲基‑D3)高半胱氨酸。本发明方法简单易操作，反应条件温和。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种高效制备氘代碘甲烷的方法及其应用。
背景技术
甲基化在体内生物合成与代谢中发挥着重要的作用，在蛋白质和核酸的修饰加工方面也极为重要。甲硫氨酸参与蛋白质合成，是构成人体的必需氨基酸之一，同时也是体内最重要的甲基供体，很多含氮物质在生物合成时甲硫氨酸为其提供甲基如肌酸、松果素、肾上腺素、肉碱、肌碱、胆碱、甲基组胺、甲菸胺等。而甲硫氨酸不能在体内自身生成，必须由外部获得。氘代氨基酸与普通氨基酸结构一致、性质相似，氘代氨基酸可作为示踪剂和内标物被广泛应用。在临床医学中，氘代氨基酸可以用于人与动物、植物、微生物的一些生理机制以及揭示生物细胞内理化过程的研究。因此，研究一种高水平氘掺入的S-(甲基-D3)高半胱氨酸的合成方法是极其必要的。
氘代碘甲烷是很好的氘甲基化试剂，其通常采用碘甲烷来合成。而传统的氘代碘甲烷的制备方法操作复杂，廉价的加碘原料紧缺，原子经济性不高。
本发明旨在开发一种温和、经济、高效、普适的合成氘代碘甲烷的方法以及应用其直接制备高水平氘掺入的S-(甲基-D3)高半胱氨酸方法。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种高效制备氘代碘甲烷的方法，本发明的第二目的在于提供一种采用所述氘代碘甲烷制备S-(甲基-D3)高半胱氨酸有机化合物的方法。
本发明的第一目的是这样实现的，一种高效制备氘代碘甲烷的方法，是以氘代甲醇、碘单质为反应原料，氢气氛围中，加入过渡金属催化剂与配体，于0℃-120℃原位生成氘代碘甲烷，其反应通式如下：
。
本发明的第二目的是这样实现的，一种S-(甲基-D3)高半胱氨酸有机化合物的制备方法，是将化合物a 即（叔丁氧羰基）-L-高半胱氨酸甲酯与氘代碘甲烷在碱催化剂作用下于有机溶剂中进行甲基化反应得到产物b，产物b经脱保护后得到目标产物c即S-(甲基-D3)高半胱氨酸，其反应通式如下：
。
本发明的有益效果为：本发明首次利用过渡金属催化剂催化制备无水碘化氢，并采用一锅法直接使无水碘化氢与氘代甲醇反应获得高产率（88%）的氘代碘甲烷，并以其作为氘甲基试剂，制备得到高氘掺入率及收率（75%）的S-(甲基-D3)高半胱氨酸。本发明方法简单易操作，反应条件温和，经济高效。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。
本发明一种高效制备氘代碘甲烷的方法，是以氘代甲醇、碘单质为反应原料，氢气氛围中，加入过渡金属催化剂与配体，于0℃-120℃原位生成氘代碘甲烷，其反应通式如下：
所述过渡金属催化剂为Pd(OAc)2、Ni(OTf)2、Co(OAc)2、RhCl3·3H2O、[Ir(COD)Cl]2、C11H14F6N3PRu或Rh(COD)2BF4。
所述过渡金属配体为PPh3、 Dppe、Dppf或 (±)-Binap消旋配体。
所述有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、四氢吡喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或N, N-二甲基甲酰胺。
所述氢气的的用量为相对于空气压力的2-80bar。
所述的碘单质、催化剂、配体的用量分别为氘代甲醇化合物摩尔百分比50%-500%、0.01%-100%、0.01%-200%，所述有机溶剂的用量为氘代甲醇化合物摩尔浓度0.1mol/L-10mol/L。
本发明一种采用所述氘代碘甲烷为甲基化试剂制备S-(甲基-D3)高半胱氨酸的甲基化试剂制备方法，是将化合物a 即（叔丁氧羰基）-L-高半胱氨酸甲酯与氘代碘甲烷在碱催化剂作用下于有机溶剂中进行甲基化反应得到产物b，产物b经脱保护后得到目标产物c即S-(甲基-D3)高半胱氨酸，其反应通式如下：
。
所述化合物a、氘代碘甲烷、碱的物质的量比为2.2-2.5:2:1；所述有机溶剂的用量为化合物a摩尔浓度0.1mol/L-10mol/L。
所述碱为NaH，所述有机溶剂为四氢呋喃。
所述甲基化反应条件为于-50℃-200℃温度下搅拌1-5h。
以下结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将[Ir(COD)Cl]2 (0.001 mmol)、PPh3 (0.002mmol)和氘代甲醇（0.2 mmol）依次加入到10 mL的耐压反应管中，然后加1 mL THF（四氢呋喃），再加入I2（0.2 mmol）送出手套箱，放入高压反应釜充入20 bar的H2。于20℃油浴中反应，气相检测反应，待反应完成后，浓缩，用硅胶过柱得无色液体的氘代碘甲烷，产率为88%。之后将NaH、CD3I及（叔丁氧羰基）-L-高半胱氨酸甲酯以2.2:2:1的比例溶解在THF中常温搅拌3h得到产物b，产率80%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δH = 1.32 (9H, s), 1.82 (1H,dq), 1.93-2.06 (1H, m), 2.42 (2H, t), 3.63 (3H, s), 4.29 (1H, m), 5.27 (1H,d). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ C = 15.3, 28.2, 29.9, 31.9, 52.2, 52.6, 79.7,155.3, 172.7。
向圆底烧瓶中加入产物b后，加入适量4N H2SO4溶液回流过夜，并使用LCMS检测反应。完成后，将混合物用4N NaOH中和至pH 5.5后搅拌并过滤。然后浓缩滤液，得到白色固体状S-(甲基-D3)高半胱氨酸，产率为75%。1H NMR (400 MHz, D2O): δ 4.11(1H), 2.89 (2H,m), 2.05 (2H,m).13C NMR (100 MHz, D2O):δ 163.7, 42.7, 19.5, 18.7, 3.8。
实施例2
在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将Pd(OAc)2 (0.02 mmol)、PPh3 (0.021mmol) 和氘代甲醇（0.3 mmol）依次加入到10 mL的耐压反应管中，然后加1 mL甲苯，再加入I2（0.5 mmol）送出手套箱，放入高压反应釜充入30 bar的H2。于40℃油浴中反应，气相检测反应，待反应完成后，浓缩，用硅胶过柱得无色液体的氘代碘甲烷，产率为78%。之后将NaH、CD3I及（叔丁氧羰基）-L-高半胱氨酸甲酯以2.3:2:1为比例溶解在THF中于-50℃下搅拌5h得到产物b，产率80%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δH = 1.32 (9H, s), 1.82 (1H, dq),1.93-2.06 (1H, m), 2.42 (2H, t), 3.63 (3H, s), 4.29 (1H, m), 5.27 (1H, d). 13CNMR (100 MHz, CDCl3): δ C = 15.3, 28.2, 29.9, 31.9, 52.2, 52.6, 79.7, 155.3,172.7.。
向圆底烧瓶中加入产物b后，加入适量4N H2SO4回流过夜，并使用LCMS检测反应。完成后，将混合物用4N NaOH中和至pH 5.5并浓缩。加入浓NaOH后后搅拌并过滤。然后浓缩滤液，得到白色固体状S-(甲基-D3)高半胱氨酸，产率为75%。1H NMR (400 MHz, D2O): δ 4.11(1H), 2.89 (2H,m), 2.05 (2H,m).13C NMR (100 MHz, D2O):δ 163.7, 42.7, 19.5,18.7, 3.8。
实施例3
在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将Ni(OTf)2 (0.1 mmol)、Dppe (0.15 mmol)和氘代甲醇（0.5 mmol）依次加入到10 mL的耐压反应管中，然后加3 mL四氢吡喃，再加入I2（1 mmol）送出手套箱，放入高压反应釜充入60 bar的H2。于60℃油浴中反应，气相检测反应，待反应完成后，浓缩，用硅胶过柱得无色液体的氘代碘甲烷，产率为60%。之后将NaH、CD3I及（叔丁氧羰基）-L-高半胱氨酸甲酯以2.4:2:1为比例溶解在THF中于0℃下搅拌4h得到产物b，产率80%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δH = 1.32 (9H, s), 1.82 (1H, dq),1.93-2.06 (1H, m), 2.42 (2H, t), 3.63 (3H, s), 4.29 (1H, m), 5.27 (1H, d). 13CNMR (100 MHz, CDCl3): δ C = 15.3, 28.2, 29.9, 31.9, 52.2, 52.6, 79.7, 155.3,172.7.。
向圆底烧瓶中加入产物b后，加入适量4N H2SO4回流过夜，并使用LCMS检测反应。完成后，将混合物用4N NaOH中和至pH 5.5后搅拌并过滤。然后浓缩滤液，得到白色固体状S-(甲基-D3)高半胱氨酸，产率为75%。1H NMR (400 MHz, D2O): δ 4.11(1H), 2.89 (2H,m),2.05 (2H,m).13C NMR (100 MHz, D2O):δ 163.7, 42.7, 19.5, 18.7, 3.8。
实施例4
在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将RhCl3·3H2O (0.025 mmol)、PPh3 (0.05mmol)和氘代甲醇（0.5 mmol）依次加入到10 mL的耐压反应管中，然后加2 mL 1,4-二氧六环，再加入I2（0.2 mmol）送出手套箱，放入高压反应釜充入2 bar的H2。于80℃油浴中反应，气相检测反应，待反应完成后，浓缩，用硅胶过柱得无色液体的氘代碘甲烷，产率为20%。之后将NaH、CD3I及（叔丁氧羰基）-L-高半胱氨酸甲酯以2.2:2:1为比例溶解在THF中于50℃下搅拌2.5h得到产物b，产率80%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δH = 1.32 (9H, s), 1.82(1H, dq), 1.93-2.06 (1H, m), 2.42 (2H, t), 3.63 (3H, s), 4.29 (1H, m), 5.27(1H, d). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ C = 15.3, 28.2, 29.9, 31.9, 52.2, 52.6,79.7, 155.3, 172.7。
向圆底烧瓶中加入产物b后，加入适量的4N H2SO4回流过夜，并使用LCMS检测反应。完成后，将混合物用4N NaOH中和至pH 5.5后搅拌并过滤。然后浓缩滤液，得到白色固体状S-(甲基-D3)高半胱氨酸，产率为75%。1H NMR (400 MHz, D2O): δ 4.11(1H), 2.89 (2H,m), 2.05 (2H,m).13C NMR (100 MHz, D2O):δ 163.7, 42.7, 19.5, 18.7, 3.8。
实施例5
在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将Co(OAc)2 (0.1 mmol)、Dppf (0.2 mmol)和氘代甲醇（0.1 mmol）依次加入到10 mL的耐压反应管中，然后加5 mLN, N-二甲基甲酰胺，再加入I2（0.1 mmol）送出手套箱，放入高压反应釜充入80 bar的H2。于100℃油浴中反应，气相检测反应，待反应完成后，浓缩，用硅胶过柱得无色液体的氘代碘甲烷，产率为80%。之后将NaH、CD3I及（叔丁氧羰基）-L-高半胱氨酸甲酯以2.5:2:1为比例溶解在THF中于100℃下搅拌2h得到产物b，产率80%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δH = 1.32 (9H, s), 1.82(1H, dq), 1.93-2.06 (1H, m), 2.42 (2H, t), 3.63 (3H, s), 4.29 (1H, m), 5.27(1H, d). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ C = 15.3, 28.2, 29.9, 31.9, 52.2, 52.6,79.7, 155.3, 172.7。
向圆底烧瓶中加入产物b后，加入适量4N H2SO4回流过夜，并使用LCMS检测反应。完成后，将混合物用4N NaOH中和至pH 5.5后搅拌并过滤。然后浓缩滤液，得到白色固体状S-(甲基-D3)高半胱氨酸，产率为75%。1H NMR (400 MHz, D2O): δ 4.11(1H), 2.89 (2H,m),2.05 (2H,m).13C NMR (100 MHz, D2O):δ 163.7, 42.7, 19.5, 18.7, 3.8。
实施例6
在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将C11H14F6N3PRu (0.035 mmol)、PPh3 (0.071mmol)和氘代甲醇（0.1 mmol）依次加入到10 mL的耐压反应管中，然后加3.5 mL 1,2-二氯乙烷，再加入I2（0.2 mmol）送出手套箱，放入高压反应釜充入20 bar的H2。于65℃油浴中反应，气相检测反应，待反应完成后，浓缩，用硅胶过柱得无色液体的氘代碘甲烷，产率为63%。之后将NaH、CD3I及（叔丁氧羰基）-L-高半胱氨酸甲酯以2.2:2:1为比例溶解在THF中于150℃下搅拌1.5h得到产物b，产率80%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δH = 1.32 (9H, s),1.82 (1H, dq), 1.93-2.06 (1H, m), 2.42 (2H, t), 3.63 (3H, s), 4.29 (1H, m),5.27 (1H, d). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ C = 15.3, 28.2, 29.9, 31.9, 52.2,52.6, 79.7, 155.3, 172.7。
向圆底烧瓶中加入产物b后，加适量4N H2SO4回流过夜，并使用LCMS检测反应。完成后，将混合物用4N NaOH中和至pH 5.5后搅拌并过滤。然后浓缩滤液，得到白色固体状S-(甲基-D3)高半胱氨酸，产率为75%。1H NMR (400 MHz, D2O): δ 4.11(1H), 2.89 (2H,m),2.05 (2H,m).13C NMR (100 MHz, D2O):δ 163.7, 42.7, 19.5, 18.7, 3.8。
实施例7
在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将Rh(COD)2BF4 (0.001 mmol)、(±)-Binap(0.002 mmol)和氘代甲醇（0.1 mmol）依次加入到10 mL的耐压反应管中，然后加1 mL二氯甲烷，再加入I2（0.1 mmol）送出手套箱，放入高压反应釜充入5 bar的H2。于0℃油浴中反应，气相检测反应，待反应完成后，浓缩，用硅胶过柱得无色液体的氘代碘甲烷，产率为45%。之后将NaH、CD3I及（叔丁氧羰基）-L-高半胱氨酸甲酯以2.4:2:1为比例溶解在THF中于200℃下搅拌1h得到产物b，产率80%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δH = 1.32 (9H, s), 1.82(1H, dq), 1.93-2.06 (1H, m), 2.42 (2H, t), 3.63 (3H, s), 4.29 (1H, m), 5.27(1H, d). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ C = 15.3, 28.2, 29.9, 31.9, 52.2, 52.6,79.7, 155.3, 172.7。
向圆底烧瓶中加入产物b后，加入4N H2SO4回流过夜，并使用LCMS检测反应。 完成后，将混合物用4N NaOH中和至pH 5.5并浓缩。 加入浓NaOH后后搅拌并过滤。然后浓缩滤液，得到白色固体状S-(甲基-D3)高半胱氨酸，产率为75%。1H NMR (400 MHz, D2O): δ 4.11(1H), 2.89 (2H,m), 2.05 (2H,m).13C NMR (100 MHz, D2O):δ 163.7, 42.7, 19.5,18.7, 3.8。
Claims (3)
1.一种高效制备氘代碘甲烷的方法，其特征在于，在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将[Ir(COD)Cl]2 0.001mmol、PPh3 0.002mmol和氘代甲醇0.2mmol依次加入到10mL的耐压反应管中，然后加1mL四氢呋喃，再加入I2 0.2mmol送出手套箱，放入高压反应釜充入20bar的H2，于20℃油浴中反应，气相检测反应，待反应完成后，浓缩，用硅胶过柱得无色液体的氘代碘甲烷，其反应通式如下：
。
2.一种高效制备氘代碘甲烷的方法，其特征在于，在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将Co(OAc)2 0.1mmol、Dppf 0.2mmol和氘代甲醇0.1mmol依次加入到10mL的耐压反应管中，然后加5mL N,N-二甲基甲酰胺，再加入I2 0.1mmol送出手套箱，放入高压反应釜充入80bar的 H2，于100℃油浴中反应，气相检测反应，待反应完成后，浓缩，用硅胶过柱得无色液体的氘代碘甲烷，其反应通式如下：
。
3.一种制备S-(甲基-D3)高半胱氨酸的方法，其特征在于，以权利要求1或2所述方法制备氘代碘甲烷，将化合物a即（叔丁氧羰基）-L-高半胱氨酸甲酯与氘代碘甲烷在碱催化剂NaH作用下于有机溶剂四氢呋喃中进行甲基化反应得到产物b，产物b经脱保护后得到产物c即S-(甲基-D3)高半胱氨酸，其反应通式如下：
。
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