CN113181421A - 一种具有抗菌和免疫调节功能的水凝胶伤口敷料及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物医学工程材料技术领域，公开了一种具有抗菌和免疫调节功能的水凝胶伤口敷料及制备方法，所述水凝胶伤口敷料包括水凝胶体、负载在所述水凝胶体中的黑磷纳米片和经叶酸修饰的聚乙烯亚胺纳米颗粒，所述经叶酸修饰的聚乙烯亚胺纳米颗粒负载有MicroRNA－223＊。本发明将对巨噬细胞极化具有调控功能的MicroRNA－223＊负载在聚乙烯亚胺上，经过叶酸修饰后的聚乙烯亚胺对巨噬细胞具有更好的靶向作用，黑磷纳米片和聚乙烯亚胺由于静电相互作用形成纳米粒子，纳米粒子在波长为660和808nm的近红外激光照射下，分别具有光动力和光热效应，从而破坏创面处细菌的生物膜和结构，达到抗菌的效果，同时，纳米粒子释放出MicroRNA－223＊，发挥免疫调节功能，促进伤口的愈合，减少疤痕的形成。

Description

一种具有抗菌和免疫调节功能的水凝胶伤口敷料及制备方法
技术领域
本发明涉及医用生物材料技术领域，特别是涉及一种具有抗菌和免疫调节功能的水凝胶伤口敷料及制备方法。
背景技术
作为人体最大的器官，皮肤不仅可以通过防止人体水分蒸发来维持新陈代谢，而且在抵御紫外线照射、有害物质、外来因素和其他有害环境因子等方面也发挥着重要作用，是维持着人体正常运行的第一道屏障。然而，皮肤受损会给机体的防御系统打开漏洞，例如创伤和烧伤等往往会导致组织坏死，破坏皮肤的防御功能，从而给人类的建康造成巨大的危害。细菌感染是伤口修复过程中最大的挑战之一，伤口感染后造成的过度炎症反应会延缓创面的修复过程，并且扰乱伤口愈合过程中的免疫调节的程序，从而导致瘢痕的产生。
理想的创面敷料首先应该具有良好的生物安全性，与伤口直接接触后不会对伤口造成二次损害，然后再能够有效地止血并维持伤口部位的电解质平衡，吸收伤口过多的渗液，且伴随着对伤口的镇痛以及抗菌作用，促进伤口的愈合。传统的伤口敷料用于治疗创面感染时，通常涉及到高浓度、高频率抗生素的使用，这往往会给人体带来不同程度的副作用。近年来，一些伤口敷料如壳聚糖基敷料、胶原蛋白敷料和一些载银或者锌的敷料，已经在临床和商业上得到了一定程度的利用，但是它们的治疗效果距离人类的预期还存在着距离。水凝胶具有高含水量，灵活可塑的形状，契合伤口的机械性能以及良好的生物相容性，被认为是极具潜力的创面修复临床应用材料。首先，水凝胶中多孔的交联网络结构使其具有良好的溶胀性能，使得凝胶敷料体系中存在一定的氧，能够吸收伤口中多余的渗液并维持病灶部位的湿润环境，促进伤口的修复。传统的抗菌方法通常是通过施用抗生素实现的，长期使用会产生耐药性，且需要针对不同感染类型的细菌施用不同抗生素，不具有广谱抗菌活性。近年来，负载抗生素的纳米粒子在抗感染方面也显示出较好的预防作用，但纳米粒子有一定的细胞毒性，而且抗生素易产生耐药性，对生命器官有明显的损害。在这些不完善的治疗方法基础上，开发出新的、更有效的抗菌药物仍是临床应用的迫切要求。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种具有抗菌和免疫调节功能的水凝胶伤口敷料及制备方法，所述水凝胶伤口敷料能够对抗创面受到的感染，缩短炎症期，并促进感染创面的修复与再生，还能避免创面修复后疤痕的产生。
为了实现上述目的，本发明提供的技术方案为：
一种具有抗菌和免疫调节功能的水凝胶伤口敷料，包括水凝胶体、负载在所述水凝胶体中的黑磷纳米片和经叶酸修饰的聚乙烯亚胺纳米颗粒，所述经叶酸修饰的聚乙烯亚胺纳米颗粒负载有MicroRNA－223＊。
作为本发明所述具有抗菌和免疫调节功能的水凝胶伤口敷料的优选实施方式，所述水凝胶体由甲基丙烯酸化明胶、氧化葡聚糖和交联剂组成，所述交联剂为苯基－2，4，6－三甲基苯甲酰基膦酸酯锂。
作为本发明所述具有抗菌和免疫调节功能的水凝胶伤口敷料的优选实施方式，所述黑磷纳米片的平均粒径为300～500nm，聚合物分散性指数(PDI)为0.38，Zeta电位为－32.2±2eV，厚度为2～5nm。
本发明所述的具有抗菌和免疫调节功能的水凝胶伤口敷料首先以甲基丙烯酸化明胶(GelMA)和氧化葡聚糖(oDex)为组分，以苯基－2，4，6－三甲基苯甲酰基膦酸酯锂(LAP)作为交联剂，在可见光照射下可迅速交联，形成具有抗菌和免疫调节功能的水凝胶。GelMA/oDex水凝胶体系可以先以溶液形式滴加在创面处，然后通过光照迅速原位成胶，从而能够和创面形状和结构完美地贴合。合成的水凝胶具有与皮肤契合的强度和硬度，与伤口贴合后能够稳定存在，发挥细胞外基质的功能，并随着受损皮肤的修复逐渐降解。此外，在凝胶体系中加入的黑磷纳米片(BP)在波长为660nm和808nm的近红外激光照射下分别具有光动力和光热效应，体外和体内抗菌实验证实了负载黑磷纳米片(BP)的水凝胶对革兰氏阳性和阴性细菌均有显著的抗菌效果。此外，纳米粒子的加入，增强了水凝胶的机械性能。在近红外光的照射下，促进了同时负载在水凝胶里的负载有miR－223＊(MicroRNA－223－5p模拟物)的经叶酸修饰的聚乙烯亚胺纳米颗粒(PEI－FA＠miR－223＊)释放miR－223＊。miR－223＊(MicroRNA－223－5p模拟物)对巨噬细胞的极化具有调控功能，促进巨噬细胞从促炎的M1表型向抗炎的M2表型极化，并减少炎症因子的表达，缩短了伤口愈合的炎症阶段。
本发明还提供了上述具有抗菌和免疫调节功能的水凝胶伤口敷料的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将黑磷纳米片分散在PBS缓冲液中，再加入负载有MicroRNA－223＊的经叶酸修饰的聚乙烯亚胺纳米颗粒，得到溶液A；
(2)取溶液A，往溶液A中加入甲基丙烯酸化明胶，得到溶液B，另取溶液A，往溶液A中加入氧化葡聚糖，得到溶液C；
(3)取溶液B和溶液C于同一离心管中，再加入苯基－2，4，6－三甲基苯甲酰基膦酸酯锂作为交联剂，充分混合均匀，在可见光照射下迅速交联，即得到所述具有抗菌和免疫功能的水凝胶伤口敷料。
作为本发明所述具有抗菌和免疫调节功能的水凝胶伤口敷料制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)具体包括：将黑磷纳米片分散在PBS缓冲液中，配制成浓度为0.0625～0.5mg/mL的黑磷纳米片－PBS溶液，再将负载有MicroRNA－223＊的经叶酸修饰的聚乙烯亚胺纳米颗粒加入到上述黑磷纳米片－PBS溶液中，使黑磷纳米片－PBS溶液中的聚乙烯亚胺纳米颗粒浓度达到0.5～2mg/mL，得到溶液A。
作为本发明所述具有抗菌和免疫调节功能的水凝胶伤口敷料制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，所述黑磷纳米片－PBS溶液的浓度为0.25mg/mL，所述黑磷纳米片－PBS溶液中的聚乙烯亚胺纳米颗粒的浓度为1mg/mL。
作为本发明所述具有抗菌和免疫调节功能的水凝胶伤口敷料制备方法的优选实施方式，所述步骤(2)具体包括：将甲基丙烯酸化明胶溶解在溶液A中，配制成浓度为1～15％w/v的溶液B，再另取溶液A，将氧化葡聚糖溶解在溶液A中，配置成浓度为1～10％w/v的溶液C。
作为本发明所述具有抗菌和免疫调节功能的水凝胶伤口敷料制备方法的优选实施方式，所述步骤(2)中，所述溶液B的浓度为12％w/v，所述溶液C的浓度为4％w/v。
作为本发明所述具有抗菌和免疫调节功能的水凝胶伤口敷料制备方法的优选实施方式，所述步骤(3)具体包括：分别取0.5mL溶液B和0.4mL溶液C于同一离心管中，再加入0.1mL浓度为8～12％w/v的苯基－2，4，6－三甲基苯甲酰基膦酸锂作为交联剂，然后涡旋震荡充分混合均匀，再用波长为365～760nm的蓝光照射1～2min引发交联，即得到所述具有抗菌和免疫功能的水凝胶伤口敷料。
作为本发明所述具有抗菌和免疫调节功能的水凝胶伤口敷料制备方法的优选实施方式，所述步骤(3)中，所述蓝光的波长为420nm，蓝光照射的时间为2min。
本发明所提供的具有抗菌和免疫调节功能的水凝胶伤口敷料利用miR－223＊和聚乙烯亚胺(PEI)的静电吸附作用，将对巨噬细胞极化具有调控功能的miR－223＊负载在聚乙烯亚胺(PEI)上，经过叶酸(FA)修饰后的聚乙烯亚胺(PEI)对巨噬细胞具有更好的靶向作用。此外，黑磷纳米片(BP)和聚乙烯亚胺(PEI)由于静电相互作用形成纳米粒子，纳米粒子在波长为660和808nm的近红外激光照射下，分别具有光动力和光热效应，从而破坏创面处感染细菌的生物膜和结构，达到抗菌的效果。同时，纳米粒子释放出miR－223＊，发挥免疫调节功能，促进伤口的愈合，减少疤痕的形成。
本发明还利用水凝胶作为纳米粒子的载体。与传统的纳米粒子溶液不同，包封在水凝胶中的纳米粒子可以实现原位长时间停留，并随着水凝胶的降解逐渐释放，可明显减少给药次数和纳米粒子可能存在的体内循环毒性问题。
与以往报道的体外和体内抗菌水凝胶相比，本发明制备的水凝胶伤口敷料具有优异的机械性能和抗菌性能。体外结果表明，本发明水凝胶伤口敷料具有良好的生物相容性和抗菌性。采用体内大鼠急性感染创面模型，通过创面愈合程度、创面细菌、组织病理学检查、胶原沉积、促炎因子(TNF－α、IL－1β、IL－6)、抗炎症因子(TGF－β1)以及免疫调节因子对其进行体内治疗评价。结果表明本发明所制备的水凝胶伤口敷料能够显著促进感染后急性伤口的愈合，促进胶原沉积，明显降低伤口处细菌数目和炎症水平，并且能够有效地促进机体因感染造成的免疫紊乱恢复正常。
综上所述，本发明所制备的水凝胶伤口敷料在创面感染特别是在严重创伤愈合和开放性创伤感染的创面愈合方面有很大的应用前景。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)本发明通过负载黑磷纳米片，利用其光热和光动力性能实现抗菌性，能够有效解决创面愈合过程中的细菌感染问题。同时，黑磷纳米片作为载体发挥抗菌性能后，能够释放后续的免疫调节分子，并且能够在一周内快速降解为体内的成分磷酸根，对使用者的身体不产生毒副作用。
(2)与现有的国内外伤口抗菌敷料相比，本发明制备的水凝胶伤口敷料除了具有抗菌性之外，还通过负载对巨噬细胞极化具有调控作用的miR－223＊(MicroRNA－223＊)，帮助激活和促进因细菌感染而造成的机体免疫紊乱的修正，从而促进伤口的愈合，并且在免疫调节功能的作用下，能够有效减少伤口复原后疤痕的形成。
附图说明
图1是本发明效果实施例中Gtn、GelMA、Dex、oDex四种样品的FTIR光谱图；
图2是本发明效果实施例中Gtn、GelMA、Dex、oDex四种样品的核磁共振氢谱图；
图3是本发明效果实施例中黑磷纳米片的粒径和电位测量结果图；
图4是本发明效果实施例中黑磷纳米片的AFM及拉曼光谱图；
图5是本发明效果实施例中黑磷纳米片的体外热成像实验结果示意图；
图6是本发明效果实施例中不同浓度的黑磷溶液对金黄色葡萄球菌的抑制效果图。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1：甲基丙烯酸化明胶(GelMA)的制备
将1.5～2.0g明胶溶于20mL去离子水中，50℃水浴加热并搅拌至完全溶解。待明胶完全溶解后用胶头滴管将0.8～1.2mL甲基丙烯酸酐逐滴缓慢滴加入明胶溶液中。再将混合液在50℃水浴条件下以500～800rpm/min的转速磁力搅拌反应1～4h后，转移至透析袋(截留分子量为3500Da)中，在去离子水中透析5天以除去未反应完全的酸酐。最后将反应液以3000～8000rpm/min的转速离心2～5min，收集上清液，－80℃冷冻后置于冷冻干燥机中，冻干，所得到的絮状物即为目标产物甲基丙烯酸化明胶(GelMA)。所得甲基丙烯酸化明胶(GelMA)的取代度为58％。
在本实施例中，所述明胶的用量优选为2.0g；所述甲基丙烯酸酐的用量优选为1mL；
所述的磁力搅拌转速优选为500rpm/min，磁力搅拌反应的时间优选为2h；
所述的离心转速优选为6000rpm/min，离心时间优选为3min。
实施例2：氧化葡聚糖(oDex)的制备
将1.0～3.0g葡聚糖溶于200mL去离子水中，搅拌至完全溶解。避光条件下将1.0～3.0g高碘酸钠加入葡聚糖溶液中，室温下以500～800rpm/min的转速避光磁力搅拌反应3～4h。最后向反应液中加入2mL乙二醇溶液，继续搅拌0.5～2h以除去过量的高碘酸钠以停止反应。反应完成后，将反应液收集并转移至纤维素透析袋(截留分子量3500Da)中，在去离子水中透析5天。透析后溶液在－80℃冷冻后置于冷冻干燥机中，冻干后所得海绵状物质即为目标产物氧化葡聚糖(oDex)。所得氧化葡聚糖(oDex)的氧化程度为96.7％。
在本实施例中，所述葡聚糖的用量优选为2.0g；所述高碘酸钠的用量优选为2.0g；
所述的避光磁力搅拌转速优选为500rpm/min，避光磁力搅拌时间优选为4h；
所述的避光磁力搅拌后继续搅拌的时间优选为1.5h。
实施例3：黑磷纳米片(BP)的合成
称取10～30mg黑磷纳米粉末分散在30～60mL甲基吡咯烷酮(NMP)的饱和氢氧化钠溶液中，然后将分散液使用细胞粉碎机在冰浴条件下超声6～12小时。将超声所得浊液以3000～5000rpm/min的速度离心5～10分钟以除去未剥离的黑磷大颗粒，之后收集上层棕色清液，即为黑磷纳米片的分散液。该方法为使用液相剥离法制备黑磷纳米片，产率为12％左右。
在本实施例中，所述黑磷粉末的用量优选为20mg；所述甲基吡咯烷酮(NMP)的饱和氢氧化钠溶液的用量优选为50mL；
所述的超声时间优选为12小时；
所述的离心转速优选为4000rpm/min，离心时间优选为10分钟。
实施例4：负载有miR－223＊的经叶酸修饰的聚乙烯亚胺(PEI－FA＠miR－223＊)纳米粒子的合成
首先，称取300～600mg聚乙烯亚胺(PEI)加入到20mL去离子水中，室温磁力搅拌下使其充分溶解后，加入300～600mg N－羟基琥珀酰亚胺(NHS)，继续搅拌反应6～12h。称取300～600mg叶酸(FA)溶解在20mL去离子水中后，再加入300～600mg EDC(1－(3－二甲氨基丙基)－3－乙基碳二亚胺盐酸盐)继续搅拌活化20～40min。最后将FA溶液用胶头滴管逐滴缓慢滴加到PEI溶液中，继续搅拌反应0.5～2h。将上述混合溶液收集至截留分子量为1500Da的透析袋中透析三天，以除去自聚合的FA以及其他物质，透析完毕后收集清液，将清液在－80℃下冷冻后用冷冻干燥机干燥后得到PEI－FA，待用。将miR－223＊与PEI－FA按质量比为1：250的比例混合：称取5mg的PEI－FA溶解在5mL去离子水中，再将20μg的miR－223＊加入到上述溶液中，冰浴搅拌孵育半小时。将溶液收集冷冻干燥，所得产物即为负载了miR－223＊的聚合物。
在本实施例中，所述聚乙烯亚胺(PEI)的用量优选为500mg；所述N－羟基琥珀酰亚胺(NHS)的用量优选为500mg；
所述的聚乙烯亚胺(PEI)与N－羟基琥珀酰亚胺(NHS)的搅拌反应时间优选为12h；
所述叶酸(FA)的用量优选为500mg；所述EDC(1－(3－二甲氨基丙基)－3－乙基碳二亚胺盐酸盐)的用量优选为500mg；
所述的叶酸(FA)与EDC(1－(3－二甲氨基丙基)－3－乙基碳二亚胺盐酸盐)的搅拌活化时间优选为30min；
所述的将FA溶液用胶头滴管逐滴缓慢滴加到PEI溶液中，继续搅拌反应的时间优选为1h。
实施例5：甲基丙烯酸化明胶(GelMA)/氧化葡聚糖(oDex)水凝胶的制备
称取120mg实施例1制得的甲基丙烯酸化明胶(GelMA)溶解在1mLPBS缓冲液中，得到浓度为12％w/v甲基丙烯酸化明胶(GelMA)的PBS溶液，再称取40mg实施例2制得的氧化葡聚糖(oDex)溶解在1mL PBS缓冲液中，得到浓度为4％w/v氧化葡聚糖(oDex)的PBS溶液，再分别取0.5mL浓度为12％w/v GelMA的PBS溶液和0.4mL浓度为4％w/voDex的PBS溶液于同一EP管中，再加入0.1mL浓度为10％w/v的苯基－2，4，6－三甲基苯甲酰基膦酸锂(LAP)作为交联剂，然后涡旋震荡使其充分混合均匀。最后用波长为365～760nm的蓝光手电筒引光照1～2min引发交联，得到甲基丙烯酸化明胶(GelMA)/氧化葡聚糖(oDex)水凝胶。
在本实施例中，所述的蓝光手电筒的波长优选为420mm，光照引发交联的时间优选为2min。
实施例6：甲基丙烯酸化明胶(GelMA)/氧化葡聚糖(oDex)＠黑磷纳米片(BP)/叶酸修饰的聚乙烯亚胺(PEI－FA)＠miR－223＊水凝胶的制备
称取0.5mg实施例3的黑磷纳米粉末(BP)分散在2mL PBS缓冲液中，配成浓度为0.25mg/mL的BP－PBS溶液，再称取2mg实施例4制得的负载有miR－223＊的经叶酸修饰的聚乙烯亚胺(PEI－FA＠miR－223＊)纳米粒子加入到上述BP－PBS溶液中。称取120mg实施例1制得的甲基丙烯酸化明胶(GelMA)溶解在1mL上述的BP－PBS溶液中，得到浓度为12％w/vGelMA的溶液，再称取40mg氧化葡聚糖(oDex)溶解在1mL上述的BP－PBS溶液中，得到浓度为4％w/v oDex的溶液。再分别取0.5mL浓度为12％w/v GelMA的溶液和0.4mL浓度为4％w/voDex的溶液于同一EP管中，再加入0.1mL浓度为10％w/v的苯基－2，4，6－三甲基苯甲酰基膦酸锂(LAP)作为交联剂，然后涡旋震荡使其充分混合均匀。最后用波长为365～760nm的蓝光手电筒引光照1～2min引发交联，得到甲基丙烯酸化明胶(GelMA)/氧化葡聚糖(oDex)＠黑磷纳米片(BP)/叶酸修饰的聚乙烯亚胺(PEI－FA)＠miR－223＊水凝胶。
在本实施例中，所述的蓝光手电筒的波长优选为420mm，光照引发交联的时间优选为2min。
效果实施例：
1、FT－IR表征
用溴化钾压片法制备待测样品Gtn(高氯酸三碳酰肼合镍)、GelMA(甲基丙烯酸化明胶)、Dex(葡聚糖)和oDex(氧化葡聚糖)，使用傅里叶红外光谱仪测定红外光谱。
如图1所示，FTIR光谱显示，在1029cm-1处有一个CH2基团的弯曲振动吸收峰，表明GelMA的化学结构中存在甲基丙烯酸基团；与Dex相比较，oDex的红外谱图中在1728cm-1处出现C＝O伸缩振动峰，表明高碘酸钠成功地将葡聚糖中的羟基氧化成醛基。
2、核磁
精确称量GelMA和oDex各5mg分别溶解在氘代重水中，采用核磁共振氢谱图更精确地测定化学结构，测量所得的谱图如图2所示。5.35和5.58ppm的两个化学位移对应GelMA的甲基丙烯酸基团中的亚甲基；而oDex中的醛基出现在4.35～5.82ppm的范围内。表明甲基丙烯酸化明胶和氧化葡聚糖的制备成功。
3、黑磷纳米片的DLS表征
使用动态光散射纳米激光粒度仪对实施例3所制得的黑磷纳米片的粒径和电位进行测量。测量结果如图3所示，图3显示所制得的黑磷纳米片的平均粒径为449.4nm，PDI为0.38，表明所制备的黑磷纳米片粒径分布较为均一，尺寸符合预期需求。而从黑磷粉末剥离成为纳米片后，BP仍然是负电性的，其Zeta电位为－32.2eV。这使其更容易与带正电的PEI结合。
4、黑磷纳米片的AFM及拉曼光谱表征
为了更准确的确定黑磷纳米片的厚度以及其结构的变化，使用原子力显微镜观察其厚度，并通过拉曼光谱图确定BP在剥离过程中结构是否发生变化。
如图4所示，通过与剥离前的黑磷粉末的拉曼光谱比较，剥离成纳米片后，BP的拉曼发射谱图没有发生红移或者蓝移，表明在剥离过程中黑磷纳米片没有发生氧化等反应。通过AFM图片可以看到所制备的纳米片厚度为2nm左右，符合预期的要求。
5、黑磷纳米片的体外光热实验
水凝胶体系的抗菌性能由BP的光热性能提供。将黑磷纳米片均匀分散在纯水中，配置成不同浓度的分散液：62.5μg/mL、125μg/mL、250μg/mL和500μg/mL，然后使用波长为808nm，功率密度为1.5W/cm2的近红外激光器照射不同浓度的溶液，以纯水(0μg/mL)作为对照。
如图5所示，当BP浓度为250μg/mL时，在近红外激光照射5分钟即可达到52.3℃，这与已有研究报道的适合抗菌的温度吻合，能够破坏细菌生物膜从而破坏其结构，杀灭细菌。并且不会对周围正常组织造成副作用。
6、抗菌实验
(1)菌种的复苏和菌悬液的配制
取冻存的革兰氏阳性菌(S.aureus)，解冻后在固体LB培养基上进行复苏培养。隔天挑取复苏后生长良好的单菌落，接种于液体LB培养基，37℃培养24h，再分别用生理盐水稀释，通过平板菌落计数法计数，均配成细菌浓度为1×106CFU/mL的实验室菌悬液。
(2)材料共培养
在无菌孔板中选四个孔分别加入900μL的上述细菌悬液，然后再依次滴加PBS缓冲液、62.5μg/mL、125μg/mL和250μg/mL的黑磷水溶液，然后再分别使用波长为808nm的近红外激光器照射5分钟后，将孔板置于37℃生化培养箱中共培养4h。然后将各组培养液在无菌操作台中取出稀释104倍后，各取100μL接种在LB琼脂平板上，然后再放回37℃生化培养箱中倒置培养24h。
如图6所示，结果表明，溶液在不含抗菌物质的情况下被大量的金黄色葡萄球菌附着，而随着黑磷溶液浓度的升高，在光热作用下，250μg/mL的BP溶液对金黄色葡萄球菌的生长有明显的抑制和杀伤作用。经过计算，其抗菌率可达到90％以上。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和替换，这些改进和替换也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种具有抗菌和免疫调节功能的水凝胶伤口敷料，其特征在于，包括水凝胶体、负载在所述水凝胶体中的黑磷纳米片和经叶酸修饰的聚乙烯亚胺纳米颗粒，所述经叶酸修饰的聚乙烯亚胺纳米颗粒负载有MicroRNA－223＊。
2.根据权利要求1所述的具有抗菌和免疫调节功能的水凝胶伤口敷料，其特征在于，所述水凝胶体由甲基丙烯酸化明胶、氧化葡聚糖和交联剂组成，所述交联剂为苯基－2，4，6－三甲基苯甲酰基膦酸酯锂。
3.根据权利要求2所述的具有抗菌和免疫调节功能的水凝胶伤口敷料，其特征在于，所述黑磷纳米片的平均粒径为300～500nm，聚合物分散性指数为0.38，Zeta电位为－32.2±2eV，厚度为2～5nm。
4.一种根据权利要求1～3任一项所述的具有抗菌和免疫调节功能的水凝胶伤口敷料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将黑磷纳米片分散在PBS缓冲液中，再加入负载有MicroRNA－223＊的经叶酸修饰的聚乙烯亚胺纳米颗粒，得到溶液A；
(2)取溶液A，往溶液A中加入甲基丙烯酸化明胶，得到溶液B，另取溶液A，往溶液A中加入氧化葡聚糖，得到溶液C；
(3)取溶液B和溶液C于同一离心管中，再加入苯基－2，4，6－三甲基苯甲酰基膦酸酯锂作为交联剂，充分混合均匀，在可见光照射下迅速交联，即得到所述具有抗菌和免疫功能的水凝胶伤口敷料。
5.根据权利要求4所述的具有抗菌和免疫调节功能的水凝胶伤口敷料的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)具体包括：将黑磷纳米片分散在PBS缓冲液中，配制成浓度为0.0625～0.5mg/mL的黑磷纳米片－PBS溶液，再将负载有MicroRNA－223＊的经叶酸修饰的聚乙烯亚胺纳米颗粒加入到上述黑磷纳米片－PBS溶液中，使黑磷纳米片－PBS溶液中的聚乙烯亚胺纳米颗粒浓度达到0.5～2mg/mL，得到溶液A。
6.根据权利要求5所述的具有抗菌和免疫调节功能的水凝胶伤口敷料的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述黑磷纳米片－PBS溶液的浓度为0.25mg/mL，所述黑磷纳米片－PBS溶液中的聚乙烯亚胺纳米颗粒的浓度为1mg/mL。
7.根据权利要求4所述的具有抗菌和免疫调节功能的水凝胶伤口敷料的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)具体包括：将甲基丙烯酸化明胶溶解在溶液A中，配制成浓度为1～15％w/v的溶液B，再另取溶液A，将氧化葡聚糖溶解在溶液A中，配置成浓度为1～10％w/v的溶液C。
8.根据权利要求7所述的具有抗菌和免疫调节功能的水凝胶伤口敷料的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述溶液B的浓度为12％w/v，所述溶液C的浓度为4％w/v。
9.根据权利要求4所述的具有抗菌和免疫调节功能的水凝胶伤口敷料的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)具体包括：分别取0.5mL溶液B和0.4mL溶液C于同一离心管中，再加入0.1mL浓度为8～12％w/v的苯基－2，4，6－三甲基苯甲酰基膦酸锂作为交联剂，然后涡旋震荡充分混合均匀，再用波长为365～760nm的蓝光照射1～2min引发交联，即得到所述具有抗菌和免疫功能的水凝胶伤口敷料。
10.根据权利要求9所述的具有抗菌和免疫调节功能的水凝胶伤口敷料的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述蓝光的波长为420nm，蓝光照射的时间为2min。
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