CN113181350B - 以活化成纤维fap为基础的肽类疫苗及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了以活化成纤维FAP为基础的肽类疫苗及其制备方法，属于生物医药领域。该肽类疫苗包括具有氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示的FAP抗原、和能够特异性靶向免疫系统至少一种抗原呈递细胞的纳米外壳，该FAP抗原包裹于纳米外壳内部。本发明的肽类疫苗是心血管病免疫疗法的首次实践，相较于传统的药物疗法只能缓解症状、延缓病程以及对心衰的发病机制并无作用等缺陷，该肽类疫苗可终止乃至逆转心衰的病理进程，为该类疾病的防治提供新的途径。

Description

以活化成纤维FAP为基础的肽类疫苗及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及以活化成纤维FAP为基础的肽类疫苗及其制备方法。
背景技术
心力衰竭是心血管病的一大死亡杀手，是多种心血管病的终末结局，包括缺血性心脏病、扩心病、肥厚性心脏病等。心力衰竭一旦发生，现有的治疗方法始终无法终止或逆转病程进展，尽管药物治疗可一定程度缓解症状，改善预后，但心衰病理持续发生，直至心功能失代偿或丧失。终末期心衰患者只有机械辅助装置或心脏移植的选择，但高昂的费用使得绝大部分患者难以企及这些治疗措施。因此，亟需探索心衰的发病机制和发明新的治疗措施以彻底终止心衰的病理进程。
心力衰竭的病因可大致分为缺血性、扩张性心肌病、肥厚性心肌病、压力负荷性。这些病因所致的心衰虽然发病机制有所不同，但心肌病理改变有其相同之处——成纤维细胞过度活化和增生。缺血性损伤或梗死后，心肌细胞大量坏死，成纤维细胞活化并增生，这种改变有助于补偿坏死的心肌防止心室壁破裂，但心肌成纤维细胞这种活化特别是在交界区过度发生，导致大面积心肌特别是交界区被纤维化取代形成大面积瘢痕组织，这些纤维瘢痕丧失心肌的舒缩功能，最终导致心力衰竭的发生和临床表现。扩张性和肥厚性心肌病在心肌代偿期成纤维细胞即已发生活化和增生，并始终伴随着病程进展直至失代偿期。此时心肌已丧失代偿能力，活化的成纤维大量增殖并分泌纤维成分构成细胞外基质。这些纤维组织不仅没有舒缩功能，还降低心室顺应性，导致心脏功能的恶化。压力超负荷导致的慢性心肌重构也是以成纤维细胞的过度活化和增生为特点，这是一种心脏的代偿机制，但在失代偿期心肌被大量成纤维细胞和细胞外基质替代，导致心功能的降低直至心力衰竭的后果。
综合以上病理基础，成纤维细胞在心衰的发生和发展中扮演着关键角色，抑制其过度活化和增势是抑制和终止心衰进程的关键措施，而成纤维细胞活化蛋白(FibroblastActivation Protein，FAP)作为介导成纤维活化和增值的始动分子，是心衰治疗的首要靶点。
发明内容
本发明的第一目的是提供一种FAP抗原在制备预防或治疗心力衰竭药物中的应用，所述FAP抗原的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示，具体如下：
LEVDEITLWYKMILPPEFDRSKKYPLLIQVYGGPCSQSVRSVFAVNWISYLASKEGMVIALVDGRGTAFQGDKFLYAVYRKLGVYEVEDQITAVRKFIEMGFIDEKRIAIWGWSYGGYISSLALASGTGLFKCGIAVAPVSSWEYYASIYTERFMGLPTKDDNLKHYKNSTVMARAEYFRNVDYLLIHGTADDNVHFQNSAQIAKALVNAEVDFQAMWYSDQNHGLSGQSTNHLYTHMTHFLKQCFSLLD。
优选地，所述FAP抗原来源于人FAP蛋白胞外区。
优选地，所述心力衰竭包括但不限于缺血性心肌病、扩张性心肌病、肥厚性心肌病和高血压性心肌病所致的慢性进行性、以成纤维细胞活化和增生为病理基础的心力衰竭。
优选地，所述药物为肽类疫苗。
本发明的第二目的是提供一种以活化成纤维FAP为基础的肽类疫苗，包括所述FAP抗原，还包括能够特异性靶向免疫系统至少一种抗原呈递细胞的纳米外壳，且所述FAP抗原包裹于其内部。
优选地，所述纳米外壳由脂质纳米颗粒构成，且其表面以脂质镶嵌的方式连接具有靶向结合至少一种抗原呈递细胞且以壳聚糖为基础的特异性靶标。
优选地，所述抗原呈递细胞包括但不限于巨噬细胞或树突状细胞，和所述特异性靶标为甘露糖。
优选地，所述肽类疫苗还包括免疫佐剂CpG。
优选地，所述肽类疫苗的给药方式包括静脉注射。
本发明的第三目的是提供所述肽类疫苗的制备方法，包括：
(1)先通过薄膜法制备脂质体纳米颗粒，在旋蒸的过程中将胆固醇-PEG连接的甘露糖按质量比为1:1000加入到上述脂质纳米颗粒的母液中旋蒸，得到甘露糖功能化的脂质薄膜作为所述纳米外壳；
(2)所述免疫佐剂和所述FAP抗原加入到装有上述脂质薄膜的旋蒸瓶内进行水化，经过超声震荡处理得到。
本发明的发明原理
脂质纳米颗粒具有很好的可塑性，其脂质外层可被脂溶性物质嵌入，据此可对脂质纳米外壳进行靶向修饰，使其特异性结合至少一种抗原呈递细胞，而甘露糖是一种戊糖，可被用来作为靶标靶向结合广泛表达甘露糖受体的抗原呈递细胞，基于此，本发明的技术方案采用脂质镶嵌甘露糖的脂质纳米外壳包裹FAP抗原和免疫佐剂，得到用于预防和治疗心力衰竭的肽类疫苗。
本发明的有益效果
本发明的肽类疫苗是是心血管病免疫疗法的首次实践，纳米疫苗因其结构简单、工序简易、效果客观、无毒无风险等优势，已经成为疫苗研发的热点领域，相较于传统的药物疗法只能缓解症状、延缓病程，对心衰的发病机制并无作用等缺陷，本发明的肽类疫苗可以彻底终止乃至逆转心衰的病理进程，为该类患者的治疗提供新的途径。
具体实施方式
下面通过实施例和对比例进一步说明本发明，这些实施例只是用于说明本发明，本发明不限于以下实施例。凡是对本发明技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的范围，均应涵盖在本发明的保护范围中。
以下实施例中所采用的FAP抗原氨基酸序列如下：
LEVDEITLWYKMILPPEFDRSKKYPLLIQVYGGPCSQSVRSVFAVNWISYLASKEGMVIALVDGRGTAFQGDKFLY
AVYRKLGVYEVEDQITAVRKFIEMGFIDEKRIAIWGWSYGGYISSLALASGTGLFKCGIAVAPVSSWEYYASIYTERFMG
LPTKDDNLKHYKNSTVMARAEYFRNVDYLLIHGTADDNVHFQNSAQIAKALVNAEVDFQAMWYSDQNHGLSGQSTNHLYT
HMTHFLKQCFSLLD，如SEQ ID NO:1所示。
一些实施例中，该FAP抗原可以来源于人FAP蛋白胞外区，该人FAP蛋白的氨基酸序列如下：
MKTWVKVLSGVATSAVLALLVMCIVLRPSRVHNSEENTMTALTLQDILNGTFSYKTFFPNWISGQEYLHKSAENNIVLYNIETGQSYTILSNRTTKSVNASGYGLSPDRQFIYLESDYSKLWRYSYTATYYIYDLSNGEFVRGNELPRPIQYLCWSPVGSKLAYVYQNNIYLKQRPGDPPFQITFNGRENKIFNGIPDWVYEEEMLATKYALWWSPNGKFLAYVEFNDTDIPVIAYSYYGDGQYPRTINIPYPKAGAKNPVVRVFIIDTTYPAYVGPQEVPVPAMIASSDYYFSWLTWVTDERVCLQWLKRIQNVSVLSICDFREDWQTWDCPKFFVSTPVFSYDAISYYKIFSDKDGYKHIHYIKDTVENAIQITSGKWEAINIFRVTQDSLFYSSNEFEDYPGRRNIYRISIGSYPPSKKCVTCHLRKERCQYYTASFSDYAKYYALICYGPGIPISTLHDGRTDQEIKILEENKELEDSLKNIQLPKEEIKKLEVDEITLWYKMILPPEFDRSKKYPLLIQVYGGPCSQSVRSVFAVNWISYLASKEGMVIALVDGRGTAFQGDKFLYAVYRKLGVYEVEDQITAVRKFIEMGFIDEKRIAIWGWSYGGYISSLALASGTGLFKCGIAVAPVSSWEYYASIYTERFMGLPTKDDNLKHYKNSTVMARAEYFRNVDYLLIHGTADDNVHFQNSAQIAKALVNAEVDFQAMWYSDQNHGLSGQSTNHLYTHMTHFLKQCFSLLD,如SEQID NO:2所示，上述FAP抗原的氨基酸序列为其自碳末端的250个氨基酸序列。
上述FAP抗原在制备预防或治疗心力衰竭药物中的应用，心力衰竭是指缺血性心肌病、扩张性心肌病、肥厚性心肌病和高血压性心肌病所致的慢性进行性、以成纤维细胞活化和增生为病理基础的心力衰竭。
一些实施例中，药物可为肽类疫苗。
本发明的肽类疫苗包括上述FAP抗原，还包括能够特异性靶向免疫系统至少一种抗原呈递细胞的纳米外壳，且FAP抗原包裹于其内部。
一些实施例中，纳米外壳由脂质纳米颗粒构成，且其表面以脂质镶嵌的方式连接具有靶向结合至少一种抗原呈递细胞且以壳聚糖为基础的特异性靶标。
一些实施例中，抗原呈递细胞可以为巨噬细胞或树突状细胞，特异性靶标可以为甘露糖。
一些实施例中，肽类疫苗还包括免疫佐剂CpG。
以下实施例1示例性地制备一种以活化成纤维FAP为基础的肽类疫苗，FAP抗原为上海生工生物工程有限公司合成生产，其他未注明制备方法的原料均为市售商品。
实施例1
以活化成纤维FAP为基础的肽类疫苗，制备方法如下：
第一步：先通过薄膜法制备脂质体纳米颗粒，在旋蒸的过程中将胆固醇-PEG连接的甘露糖按质量比为1:1000加入到上述脂质纳米颗粒的母液中旋蒸，得到甘露糖功能化的脂质薄膜作为纳米外壳；
第二步：免疫佐剂和FAP抗原加入到装有上述脂质薄膜的旋蒸瓶内进行水化，经过超声震荡处理得到。
实施例2
将实施例1制备的肽类疫苗通过静脉注射入健康小鼠和有心力衰竭症状的小鼠体内，注射量按脂质纳米外壳的量为1mg/每只小鼠，经过一段时间观察和对照，发现注射该肽类疫苗后，小鼠的抗心力衰竭免疫效果显著。
上述对实施例的描述是为了便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用本发明。熟悉本领域技术人员显然可以容易的对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中，而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例。本领域技术人员根据本发明的原理，不脱离本发明的范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
序列表
<110> 复旦大学附属中山医院
<120> 以活化成纤维FAP为基础的肽类疫苗及其制备方法
<141> 2021-04-27
<160> 2
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 250
<212> PRT
<213> 2 Ambystoma laterale x Ambystoma jeffersonianum
<400> 1
Leu Glu Val Asp Glu Ile Thr Leu Trp Tyr Lys Met Ile Leu Pro Pro
1               5                   10                  15
Glu Phe Asp Arg Ser Lys Lys Tyr Pro Leu Leu Ile Gln Val Tyr Gly
            20                  25                  30
Gly Pro Cys Ser Gln Ser Val Arg Ser Val Phe Ala Val Asn Trp Ile
        35                  40                  45
Ser Tyr Leu Ala Ser Lys Glu Gly Met Val Ile Ala Leu Val Asp Gly
    50                  55                  60
Arg Gly Thr Ala Phe Gln Gly Asp Lys Phe Leu Tyr Ala Val Tyr Arg
65                  70                  75                  80
Lys Leu Gly Val Tyr Glu Val Glu Asp Gln Ile Thr Ala Val Arg Lys
                85                  90                  95
Phe Ile Glu Met Gly Phe Ile Asp Glu Lys Arg Ile Ala Ile Trp Gly
            100                 105                 110
Trp Ser Tyr Gly Gly Tyr Ile Ser Ser Leu Ala Leu Ala Ser Gly Thr
        115                 120                 125
Gly Leu Phe Lys Cys Gly Ile Ala Val Ala Pro Val Ser Ser Trp Glu
    130                 135                 140
Tyr Tyr Ala Ser Ile Tyr Thr Glu Arg Phe Met Gly Leu Pro Thr Lys
145                 150                 155                 160
Asp Asp Asn Leu Lys His Tyr Lys Asn Ser Thr Val Met Ala Arg Ala
                165                 170                 175
Glu Tyr Phe Arg Asn Val Asp Tyr Leu Leu Ile His Gly Thr Ala Asp
            180                 185                 190
Asp Asn Val His Phe Gln Asn Ser Ala Gln Ile Ala Lys Ala Leu Val
        195                 200                 205
Asn Ala Glu Val Asp Phe Gln Ala Met Trp Tyr Ser Asp Gln Asn His
    210                 215                 220
Gly Leu Ser Gly Gln Ser Thr Asn His Leu Tyr Thr His Met Thr His
225                 230                 235                 240
Phe Leu Lys Gln Cys Phe Ser Leu Leu Asp
                245                 250
<210> 2
<211> 745
<212> PRT
<213> 2 Ambystoma laterale x Ambystoma jeffersonianum
<400> 2
Met Lys Thr Trp Val Lys Val Leu Ser Gly Val Ala Thr Ser Ala Val
1               5                   10                  15
Leu Ala Leu Leu Val Met Cys Ile Val Leu Arg Pro Ser Arg Val His
            20                  25                  30
Asn Ser Glu Glu Asn Thr Met Thr Ala Leu Thr Leu Gln Asp Ile Leu
        35                  40                  45
Asn Gly Thr Phe Ser Tyr Lys Thr Phe Phe Pro Asn Trp Ile Ser Gly
    50                  55                  60
Gln Glu Tyr Leu His Lys Ser Ala Glu Asn Asn Ile Val Leu Tyr Asn
65                  70                  75                  80
Ile Glu Thr Gly Gln Ser Tyr Thr Ile Leu Ser Asn Arg Thr Thr Lys
                85                  90                  95
Ser Val Asn Ala Ser Gly Tyr Gly Leu Ser Pro Asp Arg Gln Phe Ile
            100                 105                 110
Tyr Leu Glu Ser Asp Tyr Ser Lys Leu Trp Arg Tyr Ser Tyr Thr Ala
        115                 120                 125
Thr Tyr Tyr Ile Tyr Asp Leu Ser Asn Gly Glu Phe Val Arg Gly Asn
    130                 135                 140
Glu Leu Pro Arg Pro Ile Gln Tyr Leu Cys Trp Ser Pro Val Gly Ser
145                 150                 155                 160
Lys Leu Ala Tyr Val Tyr Gln Asn Asn Ile Tyr Leu Lys Gln Arg Pro
                165                 170                 175
Gly Asp Pro Pro Phe Gln Ile Thr Phe Asn Gly Arg Glu Asn Lys Ile
            180                 185                 190
Phe Asn Gly Ile Pro Asp Trp Val Tyr Glu Glu Glu Met Leu Ala Thr
        195                 200                 205
Lys Tyr Ala Leu Trp Trp Ser Pro Asn Gly Lys Phe Leu Ala Tyr Val
    210                 215                 220
Glu Phe Asn Asp Thr Asp Ile Pro Val Ile Ala Tyr Ser Tyr Tyr Gly
225                 230                 235                 240
Asp Gly Gln Tyr Pro Arg Thr Ile Asn Ile Pro Tyr Pro Lys Ala Gly
                245                 250                 255
Ala Lys Asn Pro Val Val Arg Val Phe Ile Ile Asp Thr Thr Tyr Pro
            260                 265                 270
Ala Tyr Val Gly Pro Gln Glu Val Pro Val Pro Ala Met Ile Ala Ser
        275                 280                 285
Ser Asp Tyr Tyr Phe Ser Trp Leu Thr Trp Val Thr Asp Glu Arg Val
    290                 295                 300
Cys Leu Gln Trp Leu Lys Arg Ile Gln Asn Val Ser Val Leu Ser Ile
305                 310                 315                 320
Cys Asp Phe Arg Glu Asp Trp Gln Thr Trp Asp Cys Pro Lys Phe Phe
                325                 330                 335
Val Ser Thr Pro Val Phe Ser Tyr Asp Ala Ile Ser Tyr Tyr Lys Ile
            340                 345                 350
Phe Ser Asp Lys Asp Gly Tyr Lys His Ile His Tyr Ile Lys Asp Thr
        355                 360                 365
Val Glu Asn Ala Ile Gln Ile Thr Ser Gly Lys Trp Glu Ala Ile Asn
    370                 375                 380
Ile Phe Arg Val Thr Gln Asp Ser Leu Phe Tyr Ser Ser Asn Glu Phe
385                 390                 395                 400
Glu Asp Tyr Pro Gly Arg Arg Asn Ile Tyr Arg Ile Ser Ile Gly Ser
                405                 410                 415
Tyr Pro Pro Ser Lys Lys Cys Val Thr Cys His Leu Arg Lys Glu Arg
            420                 425                 430
Cys Gln Tyr Tyr Thr Ala Ser Phe Ser Asp Tyr Ala Lys Tyr Tyr Ala
        435                 440                 445
Leu Ile Cys Tyr Gly Pro Gly Ile Pro Ile Ser Thr Leu His Asp Gly
    450                 455                 460
Arg Thr Asp Gln Glu Ile Lys Ile Leu Glu Glu Asn Lys Glu Leu Glu
465                 470                 475                 480
Asp Ser Leu Lys Asn Ile Gln Leu Pro Lys Glu Glu Ile Lys Lys Leu
                485                 490                 495
Glu Val Asp Glu Ile Thr Leu Trp Tyr Lys Met Ile Leu Pro Pro Glu
            500                 505                 510
Phe Asp Arg Ser Lys Lys Tyr Pro Leu Leu Ile Gln Val Tyr Gly Gly
        515                 520                 525
Pro Cys Ser Gln Ser Val Arg Ser Val Phe Ala Val Asn Trp Ile Ser
    530                 535                 540
Tyr Leu Ala Ser Lys Glu Gly Met Val Ile Ala Leu Val Asp Gly Arg
545                 550                 555                 560
Gly Thr Ala Phe Gln Gly Asp Lys Phe Leu Tyr Ala Val Tyr Arg Lys
                565                 570                 575
Leu Gly Val Tyr Glu Val Glu Asp Gln Ile Thr Ala Val Arg Lys Phe
            580                 585                 590
Ile Glu Met Gly Phe Ile Asp Glu Lys Arg Ile Ala Ile Trp Gly Trp
        595                 600                 605
Ser Tyr Gly Gly Tyr Ile Ser Ser Leu Ala Leu Ala Ser Gly Thr Gly
    610                 615                 620
Leu Phe Lys Cys Gly Ile Ala Val Ala Pro Val Ser Ser Trp Glu Tyr
625                 630                 635                 640
Tyr Ala Ser Ile Tyr Thr Glu Arg Phe Met Gly Leu Pro Thr Lys Asp
                645                 650                 655
Asp Asn Leu Lys His Tyr Lys Asn Ser Thr Val Met Ala Arg Ala Glu
            660                 665                 670
Tyr Phe Arg Asn Val Asp Tyr Leu Leu Ile His Gly Thr Ala Asp Asp
        675                 680                 685
Asn Val His Phe Gln Asn Ser Ala Gln Ile Ala Lys Ala Leu Val Asn
    690                 695                 700
Ala Glu Val Asp Phe Gln Ala Met Trp Tyr Ser Asp Gln Asn His Gly
705                 710                 715                 720
Leu Ser Gly Gln Ser Thr Asn His Leu Tyr Thr His Met Thr His Phe
                725                 730                 735
Leu Lys Gln Cys Phe Ser Leu Leu Asp
            740                 745

Claims (7)

1.一种FAP抗原在制备预防或治疗心力衰竭药物中的应用，其特征在于，所述FAP抗原的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示；所述FAP抗原来源于人FAP蛋白胞外区；所述心力衰竭包括但不限于缺血性心肌病、扩张性心肌病、肥厚性心肌病和高血压性心肌病所致的慢性进行性、以成纤维细胞活化和增生为病理基础的心力衰竭。
2.一种以活化成纤维FAP为基础的肽类疫苗，其特征在于，包括权利要求1所述FAP抗原，还包括能够特异性靶向免疫系统至少一种抗原呈递细胞的纳米外壳，且所述FAP抗原包裹于其内部。
3.根据权利要求2所述以活化成纤维FAP为基础的肽类疫苗，其特征在于，所述纳米外壳由脂质纳米颗粒构成，其表面以脂质镶嵌的方式连接具有靶向结合至少一种抗原呈递细胞且以壳聚糖为基础的特异性靶标。
4.根据权利要求3所述以活化成纤维FAP为基础的肽类疫苗，其特征在于，所述抗原呈递细胞包括但不限于巨噬细胞或树突状细胞，所述特异性靶标为甘露糖。
5.根据权利要求2所述以活化成纤维FAP为基础的肽类疫苗，其特征在于，所述肽类疫苗还包括免疫佐剂CpG。
6.根据权利要求2所述以活化成纤维FAP为基础的肽类疫苗，其特征在于，所述肽类疫苗的给药方式为静脉注射。
7.权利要求2至6任一项所述以活化成纤维FAP为基础的肽类疫苗的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）通过薄膜法制备脂质体纳米颗粒，在旋蒸的过程中将胆固醇-PEG连接的甘露糖按质量比为1:1000加入到上述脂质纳米颗粒的母液中进行旋蒸，得到甘露糖功能化的脂质薄膜作为所述纳米外壳；
（2）所述免疫佐剂和所述FAP抗原加入到装有上述脂质薄膜的旋蒸瓶内进行水化，经过超声震荡处理得到。
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