CN113181162A - 一种靶向Bach2的小分子激动剂杨梅酮的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种靶向Bach2的小分子激动剂杨梅酮的应用，属于生物医药技术领域。本发明提供了一种靶向Bach2的小分子激动剂杨梅酮在促进免疫相关转录因子Bach2表达中的应用，以及通过促进Bach2的表达从而进行疾病的治疗和预防性的药物制备中的应用。靶向Bach2的小分子激动剂杨梅酮促进免疫相关转录因子Bach2在保护心肌细胞及在心血管疾病的治疗和预防性的药物制备中的应用。所制备的药物用于促进免疫相关转录因子Bach2的表达，为心血管类，免疫类疾病的治疗及预防提供了新的靶点和新的路径。

Description

一种靶向Bach2的小分子激动剂杨梅酮的应用
技术领域
本发明涉及一种靶向Bach2的小分子激动剂杨梅酮的应用，属于生物医药技术领域。
背景技术
心血管类疾病是中国人致死率最高的死亡原因，且其发病率呈逐年升高的趋势。另外，目前80％的猝死是心源性猝死，即心脏病导致心脏骤停引起的猝死。根据《中国心血管健康与疾病报告2019》，中国心血管病患者人数达到3.3亿，其中高血压患者达2.45亿，居于首位；其次分别为脑卒中1300万，冠心病1100万，心力衰竭450万，风湿性心脏病250万，先天性心脏病200万，占居民疾病死亡构成的40％以上，已成为重大的公共卫生问题，防治心血管疾病刻不容缓。
自身免疫性疾病是机体自身产生的抗体或致敏淋巴细胞破坏、损伤自身的组织和细胞，进而导致组织损伤和器官功能障碍的原发性免疫性疾病，包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、原发性干燥综合征、贝赫切特综合征等，严重威胁了人类的生命健康安全。
BTB与CNC同源基因2(BTB and CNC homology 2,Bach2)是一种具有碱性亮氨酸拉链结构(bZIP domain)的转录因子，它能与小Maf蛋白形成异二聚体并与其DNA上特异性序列Maf识别元件(Maf recognition elements,MARE)结合，抑制下游基因的表达，参与多种细胞转录调控过程。Bach2主要在T细胞、B细胞、神经细胞等细胞中表达，但是近来，研究者发现Bach2在心脏、肠中也有表达。目前的研究多集中在Bach2与免疫系统之间的相关性，Bach2可通过多步骤调节免疫相关疾病、参与B淋巴细胞和T淋巴细胞的发育，调控淋巴细胞的周期。Bach2是T淋巴细胞维持免疫稳态的调节因子，与多种免疫相关性疾病的发生发展密切相关。Bach2表达异常不能正常调控B细胞的发育和分化，使B细胞向浆细胞异常分化，初始T细胞持续向效应T细胞分化并释放IFN-γ、IL-6等炎性细胞因子。另一方面，Bach2表达异常可抑制Treg的生成和功能，使其不能很好的发挥免疫抑制的作用，因此，Bach2表达异常最终可导致自身抗体的大量产生并与自身抗原结合形成免疫复合物沉积，促进自身免疫性疾病的发生。在多发性硬化患者外周血中，Bach2表达降低，影响了CD4+T细胞的功能；在炎性肠病中，Bach2可通过影响抗体类别转换而加剧疾病发生发展。综上，Bach2在免疫系统中发挥着举足轻重的作用，但是目前并未见其相关的激动剂的报导。
Bach2在心血管疾病中的作用并未见相关报导，尤其是在心肌细胞中。在本发明的前期实验中发现Bach2能缓解多种原因导致的心肌细胞受损，因此进一步应用Bach2的小分子激动剂，以期能更好的为临床免疫性疾病及心血管疾病的防治提供新的策略。
发明内容
本发明的目的是为解决一种免疫相关转录因子Bach2的小分子激动剂myricetin(杨梅酮)的应用的技术问题。
为达到解决上述问题的目的，本发明所采取的技术方案是提供一种靶向Bach2的小分子激动剂myricetin(杨梅酮)在调控免疫相关转录因子Bach2表达中的应用；所述杨梅酮作为激动剂促进免疫相关转录因子Bach2的表达。
本发明提供一种靶向Bach2的小分子激动剂杨梅酮在保护心肌细胞用的药物制备中的应用。
本发明提供一种靶向Bach2的小分子激动剂杨梅酮在疾病的治疗和预防性的药物制备中的应用。
优选地，所述疾病包括心血管疾病和免疫系统疾病。
优选地，所述心血管疾病包括高血压、糖尿病心肌损伤、药物性心肌损伤、心肌梗死和心律失常。
优选地，所述药物用于促进免疫相关转录因子Bach2的表达。
相比现有技术，本发明具有如下有益效果：
本发明提供了一种靶向Bach2的小分子激动剂myricetin(杨梅酮)在促进免疫相关转录因子Bach2表达中的应用，为临床上高血压、糖尿病心肌损伤、药物性心肌损伤等疾病的治疗和预防提供了新的治疗路径和靶点。
本发明提供了一种靶向Bach2的小分子激动剂myricetin(杨梅酮)用于促进免疫相关转录因子Bach2的表达，Bach2的表达发挥了其在保护心肌细胞和用于心血管疾病的治疗和预防上的应用，为心血管类疾病的治疗及预防提供了新的靶点和新的路径。
附图说明
图1为杨梅酮的小分子结构。
图2为杨梅酮能显著促进Bach2的转录水平示意图。
图3为心肌肥厚模型中干预Bach2的表达，验证杨梅酮是否通过Bach2发挥作用的实验结果图。
图4为高血压模型中Bach2可以改善心肌肥厚及心衰指标的照片和示意图。
其中图A显示过表达Bach2后心肌肥厚得以缓解；图B-图E为在心肌肥厚模型中，LV-s及LV-d较正常组上升，而EF及FS较正常组下降，过表达BACH2后明显逆转了由TAC造成的心肌细胞损伤。
图5为高血压模型中随着ISO(异丙肾上腺素)刺激的时间的延长，Bach2的表达的趋势，以及过表达Bach2后，心肌肥厚及心衰的指标ANP、BNP及Myh7的变化图。
图6为糖尿病心肌损伤模型中Bach2可显著改善糖尿病引起的心肌损伤，而敲除Bach2则加剧了糖尿病心肌损伤的组织切片图和指标图。
其中A图为糖尿病小鼠心脏原位过表达Bach2改善了糖尿病小鼠心脏的纤维化，而在糖尿病小鼠心脏原位敲除Bach2加剧了糖尿病小鼠心脏的纤维化的组织切片图；B图显示过表达Bach2改善心脏的射血分数(EF)；C图显示过表达Bach2改善左室缩短分数(FS)；D图显示原位敲除Bach2恶化了心脏的射血分数(EF)；E图显示原位敲除Bach2恶化了左室缩短分数(FS)。
图7为糖尿病心肌损伤模型的人体样本中，Bach2的蛋白及RNA表达及与心肌损伤的程度相关的指标变化图；
其中A图为RNA水平上糖尿病患者心脏组织中Bach2的表达降低，但是心肌损伤的指标如Mlkl及Tgfβ1等则表达上升；B图和C图为蛋白水平糖尿病患者心脏组织中Bach2的表达降低，但是心肌损伤的指标则表达上升；D图为在左心室、室间隔和右心室，Bach2的蛋白表达均显著下调。
图8为药物性心肌损伤模型中，通过体外干预BACH2(质粒转染过表达)得到的心肌损伤程度相关的指标变化图。
具体实施方式
为使本发明更明显易懂，兹以优选实施例，并配合附图作详细说明如下：
本发明提供了一种靶向Bach2的小分子激动剂杨梅酮在调控免疫相关转录因子Bach2表达中的应用；杨梅酮作为激动剂促进免疫相关转录因子Bach2的表达。
本发明提供一种靶向Bach2的小分子激动剂杨梅酮在保护心肌细胞用的药物制备中的应用。
本发明提供了一种靶向Bach2的小分子激动剂杨梅酮在疾病的治疗和预防性的药物制备中的应用；疾病包括心血管疾病和免疫系统疾病；心血管疾病包括高血压、糖尿病心肌损伤、药物性心肌损伤、心肌梗死和心律失常。药物用于促进免疫相关转录因子Bach2的表达。
实施例1
杨梅酮的小分子结构(如图1)：
图1为杨梅酮的分子结构，杨梅酮可以从天然植物中提取获得，如黑杨梅的果实、树皮和叶子中用水、乙醇或甲醇提取。或者杨梅酮可以从目前的市场上购买获得，例如购买自MCE有限公司。
杨梅酮采用药学上可接受的载体选自以下任一种或多种：填充剂、粘合剂、增溶剂、崩解剂和助流剂。其中，填充剂包括但不限于：乳糖、微晶纤维素、淀粉、糊精、果糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇或其组合；粘合剂包括但不限于：聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素(钠)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶、糊精、淀粉或其组合；增溶剂包括但不限于：十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、β-环糊精、羟丙基β-环糊精、羟乙基β-环糊精、α-环糊精、聚山梨酯、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或其组合；崩解剂包括但不限于：交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素或其组合。其中，所述助流剂包括但不限于：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉、聚乙二醇、十八烷基富马酸钠或其组合。
杨梅酮采用药物组合物的剂型选自以下任一种：片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、口服液、涂剂、巴布剂、喷雾剂、粉针剂和水针剂。
实施例2
在心肌肥厚模型中进行小分子化合物的筛选，发现杨梅酮(myricetin)能够有效促进Bach2的转录，保护受损的心脏(如图2)。
图2中A图所示DMSO为对照组，MYRICETIN为杨梅酮作用组；结果显示杨梅酮能显著促进Bach2的转录水平。通过荧光素酶报告基因实验可见，杨梅酮促进了Bach2的转录。如B图所示，用不同浓度的杨梅酮处理乳鼠原代心肌细胞发现Bach2的mRNA水平亦受杨梅酮调控。
实施例3
如图3所示，在心肌肥厚模型中干预Bach2的表达，杨梅酮丧失缓解心肌肥厚、保护心脏的功能，说明杨梅酮是通过Bach2发挥作用的(图3)。ISO(isoprenaline,异丙肾上腺素)在细胞中可造成明显的心肌肥厚损伤，表现为ANP(atriopeptin,心钠素)、BNP(brainnatriuretic peptide,脑钠肽)及Myh7(myosine heavy chain 7,肌浆球蛋白重链7)表达水平上调。ISO组细胞经杨梅酮处理后，上述基因表达水平下降，提示心脏损伤得以缓解。但是在Bach2敲除的原代心肌细胞中杨梅酮并不能缓解心肌损伤，说明杨梅酮是靶向Bach2发挥作用的。图3结果显示在对照组中，ISO处理后心肌肥厚及心衰的指标ANP、BNP及Myh7均显著上升，加了杨梅酮之后恢复到正常水平；但是在Bach2敲低的细胞中再次加入杨梅酮之后杨梅酮不能缓解心肌肥厚的症状，表明杨梅酮是通过Bach2发挥作用的。图3中，siNC组：为对照组；siNC+ISO组：为异丙肾上腺素处理组；siNC+ISO+Myri组:为异丙肾上腺素+杨梅酮处理组；siBach2组：为Bach2敲除组；siBach2+ISO组：为异丙肾上腺素+Bach2敲除组；siBach2+ISO+Myri组:为Bach2敲除+异丙肾上腺素+杨梅酮处理组。ANP：(atriopeptin,心钠素)；BNP：(brain natriuretic peptide,脑钠肽)；Myh7：(myosine heavy chain 7,肌浆球蛋白重链7)。
实施例4
高血压模型：采用C57BL/6J雄性小鼠6周进行主动脉弓缩窄手术，造成心肌肥厚及心衰模型。在此基础上心脏原位过表达Bach2，可观察到Bach2可以改善心肌肥厚及心衰等指标(如图4)。采用C57BL/6J雄性小鼠6周分为四组：假手术组(Con-Sham)、TAC模型组(Con-TAC)、假手术+Bach2过表达组(OE-Sham)、TAC模型+Bach2过表达组(OE-TAC)，每组8只小鼠。TAC模型为主动脉弓缩窄手术，造成心肌肥厚及心衰模型，在此基础上心脏原位过表达Bach2(通过心脏原位注射AAV9-Bach2)，在低倍镜下发现Con-TAC组小鼠心脏呈现出明显的心肌肥厚，Bach2可以改善这一改变(如图4中A图)。WGA染色可以将心肌细胞膜染出，图4中A图可观察到由TAC模型导致的心肌细胞肥大被Bach2所显著抑制(绿色荧光CytoFlammaFluro)。左心室收缩末期内径(left ventricular end systolic dimension，LV-s)、左心室舒张末期内径(left ventricular end diastolic dimension，LV-d)是衡量心脏功能的重要指标，图4中B图和C图显示模型组LV-s及LV-d显著升高，Bach2过表达后几乎恢复到正常水平。左室短轴缩短率(Fractional shortening，FS)及射血分数(Ejection fraction，EF)是心脏功能的直接指标，图4中D图和E图可以发现模型组FS及EF水平均显著下降，而过表达Bach2能够逆转TAC模型造成的心肌损伤。
实验结果表明：TAC模型能够显著诱导心肌肥厚，心肌细胞体积增大，但是过表达Bach2后心肌肥厚的指标得以缓解(如图4中A图)。在心肌肥厚模型中，LV-s及LV-d较正常组上升，而EF及FS较正常组下降，过表达Bach2后明显逆转了由TAC造成的心肌细胞损伤(图4中B图-E图)。图4中标识：H&E：(haematoxylin-eosin staining,苏木素-伊红染色)；WGA：(Wheat germ agglutinin staining,麦胚凝集素染色)；LV-d:(left ventricular enddiastolic dimension,左心室舒张末期内径)；LV-s:(left ventricular end systolicdimension,左心室收缩末期内径)；FS:(Fraction shortening,左心室短轴缩短率)；EF：(ejection fraction,射血分数)。
实施例5
在高血压模型中随着ISO(isoprenaline,异丙肾上腺素)刺激的时间的延长，发现Bach2的表达呈现早期上升晚期下降的趋势。另外在乳鼠原代心肌细胞中证实过表达Bach2后，心肌肥厚及心衰的指标ANP(atriopeptin,心钠素)、BNP(brain natriuretic peptide,脑钠肽)及Myh7(myosine heavy chain 7,肌浆球蛋白重链7)等均显著下降，进一步证实Bach2能够保护心脏免受高血压的损伤(如图5)。
实施例5结果表明：用ISO刺激乳鼠原代心肌细胞不同的时间发现Bach2的表达在6h时显著上升，随后呈现下降趋势(如图5中A图和B图)。在乳鼠原代心肌细胞中过表达Bach2则发现Bach2显著抑制了心肌肥厚及心衰的指标ANP、BNP及Myh7等(如图5中C图和D图)。图5中图标：ISO：(isoprenaline,异丙肾上腺素)；ANP:(atriopeptin,心钠素)；BNP:(rain natriuretic peptide,脑钠肽)；Myh7:(myosine heavy chain 7,肌浆球蛋白重链7)；β-actin：(β-肌动蛋白)；ERK：(Extracellular Signal Regulated Kinase，细胞外信号调节激酶)；actinin:(辅肌动蛋白)。图C中的con代表空白对照组，con+iso代表ISO处理造模组，B2OE+iso代表Bach2过表达后加ISO处理组。图D中Bach2-OE代表Bach2过表达，ISO(min)代表用异丙肾上腺素处理细胞不同的时间。
实施例6
糖尿病心肌损伤模型：普通C57小鼠经过高脂喂养四周后，腹腔小剂量注射链脲霉素(40mg/kg)，隔天注射，共三次；造模完成后连续两天检测随机血糖均高于16.7mmol/L便表示造模成功。建模成功的糖尿病小鼠随机分为四组：Vehicle-1组(心脏原位注射过表达的对照腺相关病毒AAV9-Con)、BACH2组(心脏原位注射Bach2过表达的腺相关病毒AAV9-Bach2)、Vehicle-2组(心脏原位注射敲除的对照腺相关病毒AAV9-shNC)、shBach2组(心脏原位注射Bach2敲除的腺相关病毒AAV9-shBach2)，每组小鼠10只。在糖尿病小鼠中心脏原位过表达Bach2可发现Bach2可显著改善糖尿病引起的心肌损伤，而敲除Bach2则加剧了糖尿病心肌损伤(如图6)。
实施例6结果表明：在糖尿病小鼠心脏原位过表达Bach2与对照组相比(Vehicle-1组)改善了糖尿病小鼠心脏的纤维化(如图6中A图)及心脏的射血分数(EF)(如图6中B图)、左室缩短分数(FS)(如图6中C图)。相反的，在糖尿病小鼠心脏原位敲除Bach2与对照组(Vehicle-2组)小鼠相比加剧了糖尿病小鼠心脏的纤维化(如图6中A图)及心脏的射血分数(EF)(如图6中D图)、左室缩短分数(FS)(如图6中E图)。图6中图标为：H&E：(haematoxylin-eosin staining,苏木素-伊红染色)；Sirius Red：(天狼星红染色)；IHC：(immunohistochemistry staining,免疫组织化学染色)；EF：(ejection fraction,射血分数)；FS：(Fraction shortening,左心室短轴缩短率)。
实施例7
在人体样本中，检测发现Bach2的蛋白及RNA水平在糖尿病心肌损伤模型中均表达下降，且与心肌损伤的程度呈负相关(如图7)。发明人收集了7例对照心脏组织(没有心血管病的死者)和5例糖尿病(diabetic mellitus,DM)死者的心脏组织，提取RNA及蛋白，检测Bach2的表达及心肌损伤的水平，结果显示Bach2的表达在糖尿病(DM)心脏中明显下调，而心肌损伤则显著增加，如TGFβ1(transforming growth factorβ1，转化生长因子β1)、RIP1(receptor-interacting protein kinase 1，受体相互作用蛋白激酶1)、RIP3(receptor-interacting protein kinase 3，受体相互作用蛋白激酶3)及MLKL(Mixed lineagekinase domain like,混合谱系激酶结构域样蛋白)(如图7中A图和B图)。另外收集了对照及糖尿病死者的心脏石蜡组织各14例，每一例均包括左心室(LV)、室间隔(IVS)及右心室(RV)，免疫组织化学染色统计Bach2的表达。
结果表明：RNA水平上糖尿病患者心脏组织中Bach2的表达是降低的，但是心肌损伤的指标如Mlkl及Tgfβ1等则表达上升(如图7中A图)。蛋白水平中呈现相同的趋势(如图7中B图和C图)。统计分析发现不论在左心室、室间隔还是右心室，Bach2的蛋白表达均显著下调(如图7中D图)。图7中图标：DM：(diabetic mellitus,糖尿病)；TGFβ1：(transforminggrowth factorβ1，转化生长因子β1)；RIP1：(receptor-interacting protein kinase 1，受体相互作用蛋白激酶1)；RIP3：(receptor-interacting protein kinase 3，受体相互作用蛋白激酶3)；MLKL：(Mixed lineage kinase domain like,混合谱系激酶结构域样蛋白)；LV：(left ventricle,左心室)；IVS：(interventricular septal，室间隔)；RV：(rightventricle，右心室)。
实施例8
药物性心肌损伤模型：研究了抗精神病药及抗肿瘤药物的毒副作用，其中IBI308是一种靶向PD-1的抗肿瘤药物，原名为信迪利单抗(sintilimab)，在我们的实验中用IBI308进行心肌细胞药物毒副作用的造模。体外培养小鼠及人的心肌细胞HL-1及AC16，分离小鼠原代心肌细胞，通过药物诱导产生心肌损伤模型，在体外干预BACH2(质粒转染过表达)，发现BACH2能显著改善药物性心肌损伤(如图8)。结果表明：体外过表达Bach2可以减缓抗肿瘤药物引起的心肌细胞焦亡，从而保护心脏组织，减轻症状。
实验中Con+hIgG4组:为对照组用对照免疫球蛋白处理；con+IBI308组:为对照组用IBI308处理；B2+IgG4组:为Bach2过表达用对照免疫球蛋白处理组；B2+IBI308组：为Bach2过表达用IBI308处理组。图8中图标：NLRP3：(Nucleotide-binding oligomerizationdomain,leucine-rich repeat and pyrin domain-containing 3，核苷酸结合寡聚结构域)；ASC：(Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD，凋亡相关颗粒样蛋白)；GSDMD：(Gasdermin D蛋白)。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。

Claims (6)

1.一种靶向Bach2的小分子激动剂杨梅酮在调控免疫相关转录因子Bach2表达中的应用；其特征在于：所述杨梅酮作为激动剂促进免疫相关转录因子Bach2的表达。
2.一种靶向Bach2的小分子激动剂杨梅酮在保护心肌细胞用的药物制备中的应用。
3.一种靶向Bach2的小分子激动剂杨梅酮在疾病的治疗和预防性的药物制备中的应用。
4.如权利要求3所述的一种靶向Bach2的小分子激动剂杨梅酮在疾病的治疗和预防性的药物制备中的应用，其特征在于：所述疾病包括心血管疾病和免疫系统疾病。
5.如权利要求4所述的一种靶向Bach2的小分子激动剂杨梅酮在疾病的治疗和预防性的药物制备中的应用，其特征在于：所述心血管疾病包括高血压、糖尿病心肌损伤、药物性心肌损伤、心肌梗死和心律失常。
6.如权利要求3所述的一种靶向Bach2的小分子激动剂杨梅酮在疾病的治疗和预防性的药物制备中的应用；其特征在于：所述药物用于促进免疫相关转录因子Bach2的表达。
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CN102258530A (zh) * 2011-07-05 2011-11-30 中国医学科学院药用植物研究所 杨梅苷在制备用于治疗心血管疾病药物中的应用
CN103381152A (zh) * 2013-02-05 2013-11-06 吉林省金梓源生物科技有限公司 杨梅素作为组织蛋白酶k抑制剂的用途
CN107595802A (zh) * 2017-09-27 2018-01-19 浙江海洋大学 杨梅素在制备抗阿霉素心脏毒性保护制剂中的应用

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