CN113166385B - 含有高含量对二氧杂环己酮单体的可吸收聚(对二氧杂环己酮)的先进处理 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过在具有温度调节器的单个反应器中进行的对二氧杂环己酮的熔融聚合来制备可吸收聚(对二氧杂环己酮)粒料的方法，该方法通过以下步骤实现：向熔融反应器中装入对二氧杂环己酮(PDO)单体、引发剂、催化剂和任选的染料的混合物；使混合物在熔融反应器中熔融聚合，并且充分搅拌混合物以允许单体完全混合并持续足够的时间，以形成具有至少65摩尔％的未反应PDO单体含量的PDO聚合物产物；将PDO聚合物产物置于真空下，以除去未反应PDO的至少一部分；将PDO聚合物产物从熔融反应器直接排放到在线水下制粒机中以产生未干燥的PDO粒料，收集未干燥的PDO粒料，以及在干燥之前将所收集的PDO粒料储存在冷冻机或真空室中。

Description

含有高含量对二氧杂环己酮单体的可吸收聚(对二氧杂环己 酮)的先进处理
技术领域
本发明描述了处理含有高单体含量(诸如15摩尔％至35摩尔％)的熔融聚合的聚(对二氧杂环己酮)树脂的新型方法。这些方法可包括在对二氧杂环己酮的熔融聚合期间采用水下制粒，之后进行所选的干燥步骤以处理这样形成的粒料。
背景技术
要解决的问题：经由制粒方法排放来自反应器的具有高含量残余单体的低玻璃化转变温度聚合物代表了巨大的技术挑战。这种挑战是存在的，因为此类完全无定形树脂在制粒之前可能太软，具有高浓度的液体单体残余物。第二大障碍是大多数此类聚合物，例如负载有高单体含量的聚(对二氧杂环己酮)树脂是湿气敏感的，从而导致可能在干燥程序(通过真空下的加热步骤除去单体)之前和期间发生的显著降解。
由于对二氧杂环己酮的均聚物和共聚物的低毒性、柔软性和柔性，它们在医疗装置和药物领域中引起了越来越多的关注。Doddi等人[美国专利4,052,988A“Syntheticabsorbable surgical devices of poly-dioxanone”,Namassivaya Doddi；CharlesC.Versfelt和David Wasserman(Ethicon,Inc.)]首次提出了聚(对二氧杂环己酮)(PDS)是可吸收聚合物。到20世纪80年代早期，该均聚物用于形成单丝外科缝合线。从此以后，已描述了许多对二氧杂环己酮共聚物[Bezwada,R.S.；Jamiolkowski,D.D.；Cooper,K.载于Handbook of Biodegradable Polymers；Domb,A.J.；Kost,J.；Wiseman,D.M.编辑；HarwoodAcademic:Singapore,1997；第2章]。基于三亚甲基碳酸酯、乙交酯和对二氧杂环己酮单体的共聚物的单丝已由美国食品和药品管理局(U.S.Food and Drug Administration)批准并且目前提供用于销售[美国专利5,403,347Roby,M.；Bennett,S.L.；Liu,C.K.(UnitedStates Surgical Corp.)]。
PDS由于其低玻璃化转变温度(Tg＝-10℃)而固有地柔软且呈柔性。低Tg值也允许该可结晶材料在室温下表现出这些特性。因此，除了非常适合于外科单丝外，还可将其注塑成多个非丝状外科装置，诸如夹具(ABSOLOKTM和LAPRA-TYTM)和紧固件(Mitek半月板修复系统)。这些外科制品充分利用了该族表现出的一般韧性。
聚合对二氧杂环己酮的标准程序涉及反应器中的初始较短的液(熔融)相，之后是通常设定在介于65℃至85℃之间的温度下的固化烘箱中的延长的固相[参见美国专利4,052,988、美国专利5,717,059和美国专利6,448,367B1]。例如，美国专利4,052,988“Synthetic absorbable surgical devices of poly-dioxanone”,Namassivaya Doddi；Charles C.Versfelt和David Wasserman(Ethicon,Inc.)描述了可吸收聚二氧杂环己酮均聚物的合成，其以熔融形式起始，并且在80℃下利用固态固化步骤完成。该树脂用于后续的纤维生产中以用作外科缝合线。固态阶段的使用是因为所形成的聚(对二氧杂环己酮)与其对二氧杂环己酮单体处于热力学平衡，从而导致在较高反应温度下单体再生的转变。将反应温度降低到介于65℃与85℃之间的范围，树脂硬化或结晶，这有助于促进聚合(单体转化)。然而，由于固态扩散困难，反应动力学非常慢并且需要数天来实现高转化率。在干燥步骤之前，烘箱固化的聚(对二氧杂环己酮)通常具有约5摩尔％至15摩尔％的未反应对二氧杂环己酮单体。
美国专利5,717,059(Shell Oil Company,Houston TX)描述了用于制备聚(对二氧杂环己酮)的方法，该方法通过以下步骤实现：首先产生熔融的聚(对二氧杂环己酮)和未反应对二氧杂环己酮的反应产物混合物，并且然后使该混合物硬化成多个固体颗粒。然后将颗粒转移到分离器容器中，其中在减小的压力和温度下用惰性气体吹扫。该程序使聚合物与在连续过程中再循环的单体分离。发明人还指出了通过施加2.5小时真空以除去未反应单体而直接从聚(对二氧杂环己酮)除去单体的问题。单体除去后聚合物的重均分子量显著下降了真空阶段前聚合物的分子量的41％。这由在从聚合物/单体混合物除去单体时化学平衡的移动来解释。
美国专利5,652,331(“Method for preparing poly(p-dioxanone)polymer”Shell Oil Company,Houston TX)尝试通过向产物混合物中添加环酐以形成封端的聚(对二氧杂环己酮)来解决聚(对二氧杂环己酮)熔体中单体除去的问题。反应通过施加真空而继续，同时使混合物暴露于约50℃至约150℃的温度范围。最终步骤涉及回收封端的聚(对二氧杂环己酮)。发明人提供的数据表明难以从熔体除去未反应单体，因为聚合物倾向于显著降解，或者在除去单体时分子量损失。然而，诱导聚(对二氧杂环己酮)与环酐的化学反应，所形成的产物在单体除去后经受化学降解。
最后，聚合物的熔融处理，包括水下制粒在多项研究中有所描述[美国专利5844067A(“A process for producing absorbable segmented copolymers ofaliphatic polyesters with a uniform sequence distribution”)、美国专利9873790B1(“An absorbable semi-crystalline polymer blend composition”)、美国专利9862826B2(“Halogen-free polymer blend”，其描述了聚醚嵌段酰胺的熔融制粒)]。然而，这些参考文献均未描述对具有低于20℃的玻璃化转变的缓慢结晶的可吸收聚合物使用水下制粒，特别是另外对湿气敏感并倾向于快速降解的聚(对二氧杂环己酮)的水下制粒。
发明内容
本发明解决了以上针对制造聚(对二氧杂环己酮)所提出的多个问题和缺点。
问题的解决方案：在聚(对二氧杂环己酮)的熔融聚合期间引入若干创新步骤，其允许具有高达35摩尔％残余单体的树脂的成功制粒。这些包括仅反应器的PDO聚合的最佳时间和温度特征、水下制粒之前的真空阶段，以及在制粒期间改善的处理条件的使用。此外，提出了一种新型干燥程序来限制湿气敏感性未干燥的聚(对二氧杂环己酮)粒料的降解。
本发明涉及通过在具有温度调节器的单个反应器中进行的对二氧杂环己酮的熔融聚合来制备可吸收聚(对二氧杂环己酮)粒料的方法，该方法通过以下步骤实现：向熔融反应器中装入对二氧杂环己酮(PDO)单体、引发剂、催化剂和任选的染料的混合物；使混合物在熔融反应器中熔融聚合，并且充分搅拌混合物以允许单体完全混合并持续足够的时间，以形成具有至少65摩尔％的未反应PDO单体含量的PDO聚合物产物；将PDO聚合物产物置于真空下，以除去未反应PDO的至少一部分；将PDO聚合物产物从熔融反应器直接排放到在线水下制粒机中以产生未干燥的PDO粒料，收集未干燥的PDO粒料，以及在干燥之前将所收集的PDO粒料储存在冷冻机或真空室中。
PDO单体的熔融聚合可在引发剂浓度介于500:1至2,000:1之间(单体摩尔数:引发剂摩尔数)的单官能引发剂存在下和在总量为30,000:1至300,000:1(单体摩尔数:催化剂摩尔数)的催化剂存在下在单个反应器中进行介于4小时与16小时之间的总反应时间。单官能引发剂可为十二烷醇。催化剂可为辛酸亚锡。当存在染料时，染料可为染料浓度介于0.01重量％与0.2重量％之间的D&C紫色2号。
中间产物的未反应PDO单体含量可介于约15摩尔％至约35摩尔％之间。制粒步骤可通过水下制粒机进行，其中熔融反应器在95℃至130℃的温度下操作；熔融反应器搅拌器在介于2RPM至6RPM之间的旋转速度下或前述步骤中的旋转速度的约20％至40％下操作。制粒机中的泵速度可在约5RPM至约7RPM下操作，并且然后逐渐增加至介于10RPM与15RPM之间的范围。制粒机可在约100℃至140℃的模头温度下操作。切割器可在介于约2,000RPM与3,600RPM之间的旋转速度下操作。
上述方法还可包括干燥聚(对二氧杂环己酮)粒料的步骤。可使用流化床干燥设备对聚(对二氧杂环己酮)粒料进行干燥。另选地，干燥可使用配备有真空和/或加热能力的转筒式干燥机进行，包括以下步骤：将具有介于约15摩尔％至约35摩尔％之间的未反应对二氧杂环己酮单体含量的未干燥的聚(对二氧杂环己酮)粒料转移到转筒式干燥机中；在室温下在转筒式干燥机中施加真空并且将聚(对二氧杂环己酮)粒料中的水分含量降低至小于百万分之100，如由水分分析仪所测量；将干燥机温度设定为约55℃的起始干燥温度并使加热和真空保持约两小时至六小时；将干燥机温度设定为约75℃的中间干燥温度并使加热和真空保持约两小时至六小时；将干燥机温度设定为约85℃至95℃的最终干燥温度并使加热和真空保持约16小时至32小时；以及收集干燥的聚(对二氧杂环己酮)粒料。
干燥的聚(对二氧杂环己酮)粒料可在干燥过程结束时含有小于4％的未反应PDO单体，并且/或者具有如在六氟异丙醇中于25℃和0.10g/dL的浓度下所测量的大于1.2dl/g的特性粘度(IV)，和/或如通过凝胶渗透色谱法所测量的大于50,000道尔顿的重均分子量(Mw)，和/或如在经受介于约60℃与90℃之间的热处理至少六小时之后通过广角X射线衍射(WAXD)所测量的大于45％的结晶度水平。
附图说明
图1是现有技术聚(对二氧杂环己酮)合成途径的示意图。
图2是改善的聚(对二氧杂环己酮)合成途径的示意图。
图3示出实施例1的反应动力学。
图4示出实施例4的反应动力学。
具体实施方式
在本节中，我们将描述通过熔融合成来聚合对二氧杂环己酮(PDO)的固有困难。在PDO的熔融聚合期间，聚合物收率非常低，这是由于聚合物和单体的热力学平衡，其有利于在较高处理温度下生成单体。因此，制备聚(对二氧杂环己酮)树脂的标准程序包括非常短的反应器熔融合成步骤，之后是固化烘箱中低温(通常约80℃)下延长的固态聚合。在固态聚合约4至5天后，在最终干燥步骤(通过真空和加热除去单体)之前，将硬化/结晶的聚(对二氧杂环己酮)包状体研磨并筛分。
用于固态聚合的现有方法的潜在缺点是循环时间非常长，由于扩散困难所致的固化固态包状体的样品均匀度不合理，以及存在作为研磨操作的副产物的细料。细料可能不利地影响挤出过程，因为它们比其余的较大颗粒熔融得早得多。
本发明描述了制备聚(对二氧杂环己酮)树脂或具有低于20℃的玻璃化转变温度的其它可吸收聚合物的新型方法，该其它可吸收聚合物含有高单体含量，优选地在约15摩尔％至约35摩尔％的范围内。熔融聚合完全在单个反应器中进行，之后是水下制粒。申请人意料不到地发现，此类具有高液体含量的软聚合物树脂可以成功地使用本发明所述的一组特定处理条件进行制粒。此外，申请人发现，含有介于约15摩尔％至约35摩尔％之间的未反应PDO单体的所得未干燥的粒料对空气中的湿气极其敏感，从而导致粒料/树脂以加速的速度降解(分子量不精确)。因此，干燥阶段之前和期间的若干新步骤是限制粒状聚合物的分子量损失所必需的。
本文所述的熔融聚合对二氧杂环己酮，之后经由水下制粒一步排放的本发明方法提供以下重要有益效果：
1.通过消除烘箱固化和研磨/筛分操作，循环时间缩短最少96小时；
2.化学和形态学上均匀的树脂颗粒(即粒料)的产生允许更高的批次间一致性；
3.消除细料并且致使产生具有相同形式和尺寸的颗粒/粒料；这以更一致的直径改善了挤出过程的稳健性；
4.减少催化剂需求；较低的催化剂可有助于熔融处理期间树脂的稳定性；以及
5.降低生产成本。
熔融共混物可在不锈钢反应器中制备，该不锈钢反应器通常配备有油夹套和搅拌用的叶片。PDO单体连同引发剂和催化剂以及任选的着色剂诸如染料一起添加。在初始装入反应物和另外的组分之后，通过向上叶片旋转方向在搅拌下开始真空/氮气吹扫循环。真空/氮气吹扫循环包括抽空至小于200毫托的压力，之后引入氮气。将v/n循环再重复一次，以确保干燥的气氛。在最终氮气吹扫结束时，将压力调节至略高于一个大气压，并且将油温控制器设定为期望的反应温度，优选地约140℃，同时将搅拌器的旋转速度在向上方向上保持于相同的旋转速度以用于运行的其余部分。反应可在设定温度下进行约6小时以上，之后在150℃下进行2小时，并且在排放前在100℃下进行1小时来完成。在优选的循环中，如上所概述进行总共9小时的聚合。
在另一个实施方案中，可以使用夹套式双锥反应器(CV)，其具有在料盆的锥形外壳各处相互啮合的交叉双螺旋-锥形叶片。CV反应器是具有优异的混合分散特征的低速中剪切型反应器。高粘度聚合和缩合反应通常在螺旋混合器中实现。
使所得的聚合物熔融共混物吹扫通过挤出机直至进料一致，此时对两个真空口施加真空。将聚合物共混物挤出线料进料通过水浴并进入线料制粒机中。制粒机将线料切割成适当尺寸的粒料。持续该过程，直至全部聚合物熔融共混物成型为基本上均匀的粒料。
在优选的方法中，将Reduction Engineering型号604单元用作线料制粒机。熔融聚合物或双峰聚合物共混物在压力下通过多孔模头从ZSK-30挤出机中挤出，并且通过填充有冷水或热水(20℃至70℃)的两个连续的水浴(槽)。然后将线料进料到线料制粒机中，其基于期望的尺寸以给定速度牵引线料。线料制粒机具有以与牵引机马达相同的速度行进的若干旋转叶片。在“良好”的情况下，线料在整个方法中保持均匀的尺寸，从模头通过水槽并进入制粒机中，从而在最后生成均匀的粒料。
对于聚(对二氧杂环己酮)线料制粒，优选方法的挤出机区温度在所有五个区设定为介于140℃与160℃之间(温度朝向末端区逐渐升高)，转子速度在175RPM与225RPM之间变化，同时批料温度保持在介于165℃与175℃之间，并且扭矩值介于45Nm与55Nm之间。水槽温度保持在78°F。
优选的干燥设备可为常规的真空转筒式干燥机或常规的流化床干燥机，它们各自在指定的参数内操作。根据上述方法制备的未干燥的粒料含有高含量的未反应单体，并且是非常吸湿的(潜在地从空气中吸收高含量的水分)。如果在干燥机中热处理未干燥的粒料之前没有除去粒料中的水分，则可能发生材料降解。为此，推荐在干燥循环开始时对未干燥的样品在室温下抽真空约8小时至12小时。
根据本发明方法制备的未干燥的粒料的水分分析数据汇总于下表中。据发现所得粒料的水分含量从聚合物排放时间(450ppm至500ppm)到所制备的粒料准备进入干燥机的循环的时刻(1,524ppm，在室内约30％的相对湿度(RH)下)增加。
表：室温下真空阶段期间实施例1的未干燥的粒料的水分数据作为干燥时间的函 数
真空时间(h) 水(ppm) 运行期间的室RH(％) 注
0 1,524 31 测试后粒料出现粘性
20 496 32 略微粘性粒料
28 76 29 非粘性粒料
48 26 41 非粘性粒料
数据显示，在环境温度下超过24小时的真空使粒料中的水分含量降低至低于100ppm，认为这足够低以进行下一个干燥循环步骤。因此，对于未干燥的聚(对二氧杂环己酮)粒料，应当使用至少28小时真空循环，优选地28小时至48小时真空循环，而非常规用于可吸收聚合物(包括经研磨的聚(对二氧杂环己酮)树脂)的标准8小时至12小时真空时间。这种改进的真空循环产生具有较小粘性的粒料并且减少聚合物降解。
使用下文所述的不同表征方法来测量聚(对二氧杂环己酮)树脂及其纤维的关键特性以支持该应用。使用干燥的N2作为吹扫气体，在型号为2910MDSC的TA仪器公司(TAInstruments)的差示扫描量热仪DSC上产生量热数据。通常，将约5mg至10mg的聚合物树脂或纤维置于铝盘中，用封盖(盖子)固定，并定位在仪器的自动取样器夹持器区域中。采用两种类型的非等温条件：a)第一热扫描：将聚合物或纤维骤冷至-80℃，之后以10℃/min的恒定加热速率加热至140℃；和b)第二热扫描：在140℃下将样品熔融三分钟后，将聚合物或纤维骤冷至低于其玻璃化转变温度(-80℃)，之后以10℃/min的恒定速率进行受控加热步骤。第一热扫描数据指示样品的“按原样”性质，并且因此在很大程度上取决于其热历史。另一方面，第二热数据与样品的热历史无关，并且是样品的固有性质(化学、分子量、单体含量等)的函数。根据第一热扫描数据，除了玻璃化转变温度和熔点之外，还可获得作为熔融峰下面积并通常以J/g表示的熔化热ΔHm。熔化热与样品中的结晶度水平成正比。
通过常规宽角X射线衍射(WAXD)分析获得形态学数据。干燥的树脂或纤维的WAXD测量使用波长为的CuKα辐射在Siemens Hi-StarTM单元上进行。该仪器在40kV和40mA下操作，具有直径为0.5mm的准直器。使用西门子开发的DIFFRAC PLUSTM软件进行X射线图像的卷积和结晶度含量的计算。
在六氟异丙醇(HFIP)中，在25℃和0.10g/dL的浓度下进行特性粘度(IV)测量。使用配备有Wyatt的Optilab rEx折射计和Wyatt的HELEOS II多角度激光光散射检测器的凝胶渗透色谱法(GPC)进行分子量测量。在测量过程中，PL HFIP凝胶柱保持在40℃，由HFIP和0.01M LiBr(0.2％H2O)组成的流动相以0.7ml/min的流速操作。使用Empower和Astra软件进行数据分析。使用两根PL HFIP凝胶柱在40℃操作，并且具有0.01M LiBr(0.2％H2O)的HFIP作为流动相。流速为0.7mL/min，注射体积为70μL。溶液浓度为约2mg/mL。
核磁共振(NMR)方法使用质子核磁共振(1HNMR)光谱法鉴定并测定聚合物树脂和纤维的化学组成。所用的仪器为400MHz(9.4特斯拉)Varian Unity INOVA NMR光谱仪；使用适当的氘代溶剂，诸如至少99.5％纯度D的六氟丙酮倍半氘代酸酯(HFAD)(ETHICON ID#2881，CAS 10057-27-9)。样品制备：一式三份，称量6mg至10mg的每种样品并置于单独的5mmNMR管中。在手套箱中于氮气下，使用1000μL注射器将300+/-10μLHFAD加入到每个NMR管并盖上盖子。同时，制备溶剂空白对照。然后将样品从氮气手套袋/箱中取出并将NMR管放置于声波浴中，并且进行超声波处理，直至样品溶解，并且不存在固体聚合物的证据。使样品再次处于氮气流下，使用1000μL注射器将300+/-10μL苯-d6加入到每个NMR管中并盖上盖子。充分摇动试管以确保HFAD和苯-d6溶剂的均匀混合。
通过Instron试验机测量后处理(包括水解处理)之前和之后的纤维(单丝)的机械特性，诸如直拉伸强度和结拉伸强度(在中间有一个简单的结)。Instron型号为ID#TJ-41，配备有具有气动夹持件的100磅负荷传感器LC-147，夹持压力为约60psi。对于未水解的(时间零点)样品的常规拉伸测量，在Instron机器上使用钢面。隔距为5英寸；采用20点/秒的取样速率和12英寸/min的夹头速度。满刻度负载范围为100lbf。对于水解测试(断裂强度保持率，BSR测量)，使用橡胶面以避免滑移。使用Federal计量器(Products Corp.Providence,RI)型号57B-1、识别号W-10761来测量纤维直径。
为了跟踪对二氧杂环己酮单体在实时聚合中的转化，使用配备有1/4"直径透射探针和2米光缆的FT-NIR光谱仪[由ThermoFischer Scientific提供的Antaris II傅立叶变换近红外光谱仪]。使用TQ Analyst软件分析实时NIR光谱。总扫描(收集)时间设定为64次扫描，并且光谱分辨率为8cm-1。恰好每两分钟收集光谱一次作为反应时间的函数。位于约4,620cm-1处的羰基峰(组合频带的第一谐波泛音)下的面积用于监测对二氧杂环己酮转化率。将NIR透射探针(由Axiom提供)放置在测量批料温度的热电偶所在的相同水平/高度的容器的下部部分。
聚(对二氧杂环己酮)粒料中的水含量使用Computrac Vapor Pro水分分析仪(Arizona Instruments LLC,AZ)获得。该仪器利用圆柱形瓶加热器、干燥空气-载气流系统和湿度传感器。该仪器加热容纳在25ml隔膜小瓶中的样品(推荐低于其玻璃化转变温度10℃)。从样品驱动的挥发物由空气系统携载通过包括相对湿度(RH)传感器的传感器块。将该传感器的读数与传感器块温度和载气流速在微处理器中组合，以生成样品中含水量的测量值。用于测量粒料中水含量的典型程序如下。在进行干燥度测试和校准RH传感器之后，将约1g粒料(通过分析天平精确测量)置入玻璃隔膜小瓶中。然后将小瓶中的样品插入在90℃下预热的仪器中，并且开始测量释放的水。在运行结束时，在屏幕上显示以下参数：以百万分之一(ppm)计的水含量、以微克计的所释放的水的总量，以及以分钟计的暴露时间。通常，测试持续约5分钟至10分钟，这取决于样品重量：较大的样品需要较长的时间来使所有水从样品中释放出来。
以下实施例示出本发明的原理和实践，但不限于此。一旦受益于本公开，在本发明的范围和实质内的许多另外的实施方案对于本领域的技术人员而言将变得显而易见。
参照实施例
如下所示，通过如美国专利4,052,988、美国专利5,717,059和美国专利6,448,367B1所述的标准合成程序制备的聚(对二氧杂环己酮)聚合物不能通过线料制粒程序来制粒。此外，美国专利8,236,904B2和美国专利8,450,431B1所述的聚(对二氧杂环己酮)的双峰聚合物共混物尽管具有增强的结晶特性和低含量的残余单体，但不能使用标准的线料制粒技术来制粒。
由于聚(对二氧杂环己酮)的“软”性质且聚合物不能在水槽中足够快地结晶，树脂粘到模头，使得很难保持均匀的线料直径，且在模头处发生许多断裂。甚至当线料的一部分到达制粒机时，线料也由于“软”聚(对二氧杂环己酮)而难以切割，并且所得的粒料(如果有的话)不具有期望的长度或形状。由于这些困难，聚(对二氧杂环己酮)和聚(对二氧杂环己酮)的双峰聚合物共混物的制粒方法被中止。
实施例1：熔融聚合的对二氧杂环己酮(PDO)的本发明的大规模合成条件
本实施例描述了熔融聚合的聚(对二氧杂环己酮)的合成，以及后续在大型15加仑的Benco型反应器中产生的高单体含量树脂(34摩尔％)的水下制粒。在整个聚合过程中，使用1/4"NIR透射探针(由Axiom提供)通过远程FT-NIR光谱(Antaris II,Thermo)实时监测单体转化率。
使用配备有油夹套和搅拌装置的大型15加仑不锈钢Benco反应器，添加65,000克对二氧杂环己酮单体连同98.87克十二烷醇(DD)引发剂、43.13ml 0.33M辛酸亚锡催化剂的甲苯溶液以及65克D&C紫色2号染料(0.1重量％)。在初始装料后，启动在向上方向上使用10RPM的旋转速度搅拌的真空/氮气吹扫循环25分钟。抽空反应器使压力小于200毫托，之后引入氮气。将循环再重复一次，以确保干燥的气氛。在最终氮气吹扫结束时，将压力调节至略高于一个大气压，并且将油温控制器设定为140℃，同时将搅拌器的旋转速度在向上方向上保持在10RPM以用于运行的其余部分。反应在140℃下进行6小时，之后在150℃下进行2小时，并且在排放前在100℃下进行1小时来完成。进行总共9小时的聚合。
在聚合期间，在选定的时间间隔，从反应器中取出少量样品，并送至分析测试，包括DCS、NMR、GPC和IV测量。通过跟踪对二氧杂环己酮、PDO单体在实时聚合中的转化，使用FT-NIR光谱仪来获得附加的信息。由于PDO及其聚合物之间的热力学平衡性质，在这些类型的熔融聚合中可实现的单体转化率相当低；因此，排放的树脂含有大量未反应单体。
如由图3中线的斜率所证实，聚合速率在反应开始时相对较快，但在反应的后续阶段显著减慢。从反应的约300分钟起，单体转化率似乎在约25摩尔％的单体含量下趋平。在这些聚合条件下更长的反应时间似乎并未有益于聚合物特性。
参照实施例2：聚(对二氧杂环己酮)的水下制粒
由实施例1的仅熔融反应器的方法产生的聚(对二氧杂环己酮)聚合物未能通过使用已知先前对其它可吸收聚酯操作的一组选定的制粒条件来产生粒料。
在实施例1的最终反应周期结束时，将搅拌器速度在向下方向上降低至4.0RPM，并且尝试使用Gala水下制粒设备排放出聚合物。模孔尺寸为0.093"，并且打开4个孔。模头温度设定为95℃，并且泵和切割器速度分别为12RPM和3,600RPM。熔融温度为109℃，并且水温流保持于40℃。除了模头和熔体的温度特征之外，这些是用于其它可吸收聚合物(包括聚乙交酯均聚物以及至少一些丙交酯和乙交酯共聚物)的水下制粒的标准条件。
使用这些条件，制粒失败，因为聚合物不能切割，包裹在模头夹具周围。树脂看起来太软。
实施例2：聚(对二氧杂环己酮)的水下制粒
在实施例1的最终反应周期结束时，将搅拌器速度在向下方向上降低至4RPM，并且使用Gala水下制粒设备排放出聚合物。制粒机材料输出为约64.8kg/小时，产生60.3kg的净重。冷却后，将均匀椭圆形粒料置于冷冻机中储存直至干燥。随后将粒料置于3立方英尺的帕特森-凯利转筒式干燥机中，以帮助除去残余单体。与参照实施例2的失败的水下制粒方法相比，作出了若干重要改变。这些显示在表1中。
表1用于处理实施例2的聚合物的Gala制粒机条件
代替以直接达到12的旋转速度(RPM)启动泵，该方法以6RPM的旋转速度开始，并且然后根据期望的粒料尺寸逐渐增加至11RPM或13RPM。另外，模头温度设定为较高的温度(115℃)，而水温保持于约22℃(设定为15℃，但不能维持该较低温度)。孔的数量减少到2，但不认为该变化影响树脂被制粒的能力。
表2汇总了时间序列样品以及实施例2的排放粒料在排放开始、中间和结束时的主要特性。
表2：实施例1的聚合PDO树脂的物理特性作为反应时间的函数
表2指出基于NMR分析，排放的未干燥的粒料含有约34摩尔％的未反应单体。数据强调，在排放开始、中间和结束时，粒料之间的物理特性不存在显著差异，这表明粒料均匀度高。
参照实施例3：应用于未干燥的粒料的标准干燥程序
本实施例示出了聚(对二氧杂环己酮)颗粒状树脂的标准干燥条件不能用于产生本发明的粒料。使用实施例1的程序(未使用真空阶段)产生的未干燥的聚(对二氧杂环己酮)粒料产生以下物理特性：重均分子量为80,100道尔顿，特性粘度为1.33dL/g，并且剩余28.0摩尔％的未反应PDO单体。在干燥程序之前，将未干燥的粒料在冷冻机中保持约一周。
然后将未干燥的聚合物粒料置入3立方英尺的帕特森-凯利PK转筒式干燥机中，以使用应用于常规经研磨的聚(对二氧杂环己酮)树脂的标准干燥程序除去残余单体。一旦装好未干燥的粒料，就关闭配备有四个不锈钢球的帕特森-凯利转筒式干燥机，启动3RPM的干燥机旋转速度，并且将压力降低至小于200毫托。在不加热的情况下维持这些条件12小时。在12小时周期后，将油夹套温度设定为80℃，并在接下来的48小时内维持，同时保持稳定的旋转和真空。然而，在80℃浸泡约12小时之后，由于粒料彼此之间以及粒料与干燥机壁的强粘附，该批料必须被中止。
如下尝试另选的干燥条件：在室温下停留12小时，之后在45℃下停留8小时，在70℃下停留8小时，在80℃下停留48小时，并且在90℃下停留3小时来完成，全部均为真空阶段。冷却后，通过用氮气对容器加压，打开排放阀，并使聚合物颗粒下行进入用于长期储存的等待容器中，来从干燥机中排放出聚合物。
发现这些条件防止粒料粘附到壁和彼此粘附。然而，尽管干燥的粒料仅含有1.27摩尔％的残余单体，但重均分子量显著下降：从80,100道尔顿到63,500道尔顿，降低超过20％。所得干燥的粒料的特性粘度增加至1.64dL/g，但这主要是由于26％的单体除去。
实施例3：实施例1中产生的粒料的干燥条件
详细的干燥程序如下。一旦装好聚(对二氧杂环己酮)粒料，就关闭帕特森-凯利转筒式干燥机，启动4RPM的干燥机旋转速度，并且将压力降低至小于200毫托。对于实施例2的未干燥的粒料，在不加热的情况下维持这些条件48小时。在48小时周期后，将油夹套温度设定为55℃并维持2小时，之后是75℃/2小时，并且最终步骤是在95℃维持24小时。发现干燥期间的逐步加热循环对于防止粒料粘附是关键的，如参照实施例3中所述。在最终加热周期结束时，允许批料冷却2小时的时间，同时维持稳定的旋转和真空。冷却后，通过用氮气对容器加压，打开排放阀，并使聚合物粒料下行进入用于长期储存的等待容器中，来从干燥机中排放出聚合物。
实施例1的干燥的粒料表现出1.54dL/g的IV和58,600道尔顿的Mw。NMR分析证实，干燥的粒料仅含有0.44摩尔％的残余单体。干燥的样品的广角X射线衍射(WAXD)数据显示50.2％的结晶度。
类似地，按照实施例1的聚合程序产生另一组未干燥的粒料，产生高达29摩尔％的单体含量。重均分子量为74,100道尔顿，并且特性粘度为1.44dL/g。然后使未干燥的粒料经受干燥程序：在室温下32小时真空阶段，之后是在55℃下4小时真空阶段，在75℃下4小时真空阶段，并且最终步骤是在95℃下24小时真空阶段。同样，粒料在干燥的任何阶段期间没有经历任何粘附问题。干燥的粒料的最终特性也未显示分子量的任何显著降低：计算的IV为1.82dL/g且Mw为74,800道尔顿。NMR分析证实，干燥的粒料仅含有0.73摩尔％的残余单体。干燥的样品的广角X射线衍射(WAXD)数据显示50.7％的结晶度。
实施例4：熔融聚合的对二氧杂环己酮的大规模合成条件
使用配备有共转搅拌装置的10加仑不锈钢油夹套式CV反应器，添加30,000克PDO单体连同44.51ml单官能引发剂(十二烷醇，DD)和19.91ml 0.33M辛酸亚锡的甲苯溶液。还添加染料D&C紫色2号(24克，0.08重量％)。在初始装料后，启动在向上方向上使用7.5RPM的旋转速度搅拌的真空/氮气吹扫循环。抽空反应器使压力小于350毫托，之后引入氮气。将循环再重复一次，以确保干燥的气氛。
在最终氮吹扫结束时，将压力调节至略微超过一个大气压。将搅拌器的旋转速度在向上方向上保持在7.5RPM。通过将油控制器设定为120℃对容器进行加热。当批料温度达到100℃时，将搅拌器的旋转切换为向下方向。从批料温度达到100℃的时间起，反应持续4.0小时。在120℃下四小时后，将反应器温度降低至100℃，并在真空阶段之前在该温度下再保持4.0小时。使真空阶段持续两小时，之后经由水下制粒排放。在整个聚合过程中，使用1/4"NIR透射探针(由Axiom提供)通过远程FT-NIR光谱(Antaris II,Thermo)实时监测单体转化率。
与先前的本发明实施例2一样，在最终反应周期结束时，将搅拌器速度在向下方向上降低至4RPM，并且使用Gala水下制粒设备排放出聚合物。模孔尺寸为0.093"，并且打开2个孔。模头温度保持在介于110℃与130℃之间，并且泵和切割器速度分别为14RPM和3500RPM。制粒机材料输出为约51.0kg/小时，产生19.7kg的净重。在2小时真空阶段期间，除去约5.7kg的PDO单体。冷却后，将均匀椭圆形粒料置于冷冻机中储存直至干燥。随后将粒料置于3立方英尺的帕特森-凯利转筒式干燥机中，以帮助除去残余单体。
直至达到真空阶段，该运行的反应动力学与先前实施例2相当，在约25摩尔％下趋平。然而，在引入2小时真空步骤之后，单体含量显著且令人惊奇地下降至约10％的含量。使聚(对二氧杂环己酮)粒料在干燥阶段之前具有较少单体含量的潜在优点是：潜在较少的水分吸收，并因此较少的聚合物降解，未干燥的粒料的较高储存稳定性，较少的占有面积(需要较小的冷阱)，以及较快的干燥程序。表3汇总了时间序列样品以及排放粒料在排放开始、中间和结束时的主要特性。
表3：实施例4的聚合PDO树脂的物理特性作为反应时间的函数(包括排放的未干燥 和干燥的粒料)
表3指出，排放前的树脂基于NMR分析含有15.1％的残余单体(基于实时NIR数据为16.1％)，并且未干燥的粒料含有平均16.5％的未反应单体。在排放开始、中间和结束时粒料之间的物理特性没有差异指示粒料均匀度高。使用实施例3的条件来干燥粒料，该粒料含有2摩尔％的具有80,500g/mol的重均分子量(GPC)和1.95dL/g的特性粘度的残余单体。
随着反应进程和后续单体除去，如由第二热运行所测量的量热特性受到较强影响，如表3中所指出。随着体系中聚合物链群体的增加，玻璃化转变温度逐渐升高。结晶温度和结晶度水平升高，并且当单体转化为聚合物时熔点和熔化热升高。
实施例5：使用降低的催化剂浓度的熔融聚合的对二氧杂环己酮(PDO)的大规模合 成条件
在标准固态(烘箱固化)处理期间，由于固体结晶基质中扩散困难，需要较高的催化剂浓度来推进反应(引发和链增长)。较低的催化剂浓度可以改善各种处理(诸如挤出、注塑、灭菌、缝合线倒刺等)期间的树脂化学稳定性。
聚合在不具有制粒能力的小型2加仑反应器中进行。使用配备有共转搅拌装置的2加仑不锈钢油夹套式CV反应器，添加7,000克PDO单体连同12.98ml单官能引发剂(十二烷醇，DD)和2.6ml 0.33M辛酸亚锡的甲苯溶液。还添加染料D&C紫色2号(7克，0.1重量％)。在初始装料后，启动在向上方向上使用7.5RPM的旋转速度搅拌的真空/氮气吹扫循环。抽空反应器使压力小于80毫托，之后引入氮气。将循环再重复一次，以确保干燥的气氛。在最终氮吹扫结束时，将压力调节至略微超过一个大气压。将搅拌器的旋转速度在向上方向上保持在7.5RPM。通过将油控制器设定为140℃对容器进行加热。当批料温度达到100℃时，将搅拌器的旋转切换为向下方向。从批料温度达到100℃的时间起，反应持续6.0小时。在140℃下六小时后，将反应器温度降低至100℃，并在该温度下再保持3.0小时(包括在真空下的最后2小时)。将树脂排放到铝制包装中，并且在研磨和筛分操作之前保持在冷冻机中。干燥程序根据实施例3所述的方法进行。
尽管使用了几乎仅一半的催化剂(单体:催化剂＝80,000:1相对于44,700:1(实施例1与4中使用))，但发现与较早给出的实施例1和4的那些相比，反应动力学仅略微较慢。排放前的树脂含有基于NMR分析的约21摩尔％残余单体，或通过FT-NIR方法计算的19摩尔％残余单体。
该实施例的干燥的粒料表现出1.96dL/g的IV和84,100道尔顿的Mw。NMR分析显示树脂含有0.58摩尔％的未反应单体。干燥的样品的广角X射线衍射(WAXD)数据显示49.3％的结晶度。
实施例6：熔融聚合的对二氧杂环己酮的大规模合成条件
该实施例的树脂以与实施例4中所述相同的方式制备，不同的是使用略微改变的温度特征。在装入单体、催化剂、引发剂和染料之后，将反应器温度设定为120℃，并在该温度下保持整整8.0小时，之后是100℃下的2小时真空阶段。以与实施例4中相同的方式进行水下制粒，产生约18.1kg的良好粒料。使用实施例3的条件进行干燥。
该实施例的干燥的粒料表现出2.10dL/g的IV和90,100道尔顿的Mw。NMR分析显示树脂含有0.67摩尔％的未反应单体。干燥的样品的广角X射线衍射(WAXD)数据显示53％的结晶度。
实施例7：熔融聚合的对二氧杂环己酮的本发明的大规模合成条件的后处理
实施例6的干燥的粒料用于产生两种USP缝合线尺寸的单丝：2-0号和0号。单丝程序细节如下。使用单螺杆Jenkins一英寸挤出机挤出实施例6的粒料，该挤出机具有24:1筒体长度，具有1-22-1螺杆设计，并且配备有单槽进料喉管。模具具有70密耳的直径；对于这两种尺寸，模头温度设定为115℃。在通过0.375英寸的气隙后，将挤出物在22℃水浴中骤冷。
在离开水浴之后，纤维进入空气骤冷箱，该空气骤冷箱用于在取向之前增加未拉伸纤维的结晶水平。明确且稳定的拉伸点的外观确保了纤维在取向/拉伸之前生成足够的结晶度。空气骤冷箱在85°F下加热，其中单丝经历一次通过(缠绕)或多次缠绕。不同的是未取向纤维在箱中耗费的总停留时间。例如，为了完成一次通过，通过空气箱需要135秒，而四次缠绕需要590秒。然而，观察到实施例6中产生的聚合物相对快地结晶，并且当经受这两种停留时间条件时，最终纤维物理特性几乎没有差异。然后将纤维线以10fpm的线速度导向第一组未加热的导丝辊。在第一组导丝盘与第二组导丝盘之间，将红外烘箱在128℃下预热布置，以允许更容易且更均匀的拉伸。然后将单丝导向在54fpm下操作的第二组未加热的导丝辊。然后将纤维线引导穿过在97℃下的6英尺热风烘箱至第三组未加热的导丝辊；该组辊以58fpm操作。然后将线引导穿过在107℃下的第二6英尺热风烘箱至第四组未加热的导丝辊。该最后一组辊以44.1fpm操作，其为比先前组的导丝辊更低的速度，从而允许纤维松弛以获得更好的处理特征(24％)。对于2-0号单丝，总拉伸比为4.41，并且对于0号单丝，总拉伸比为4.56。
这些单丝挤出平稳地进行，没有断裂，具有非常稳定的拉伸点，这在很大程度上有助于均匀的纤维直径和可靠的拉伸特性。在灭菌之前，将纤维在85℃下在直架(0％的齿条松弛)上退火六小时。然后，使用带有Monadnock干性纸和8-ups箔类型的中继托盘，使所选的退火的纤维样品经受缝合线包装步骤。然后，使用标称“X”循环将这些样品送去环氧乙烷(EO)灭菌。为了在EO灭菌后除去残余的EO颗粒，将样品置于在50℃下预热的热室中三天。
接下来评价通过本发明的方法产生的未退火、退火以及退火且灭菌的聚(对二氧杂环己酮)单丝的拉伸特性。采用本文前面描述的程序，使用Instron试验机对它们进行测定。所选的拉伸特性(平均值)列于表4中。结拉伸测量用在细丝中间制作的单个结进行。
表4：未退火、退火以及退火且灭菌的2-0号和0号聚(对二氧杂环己酮)单丝的拉伸 特性
如表4的数据指示，对于由本发明的处理步骤制成的聚(对二氧杂环己酮)单丝，获得出色的拉伸特性。在退火和灭菌步骤之后，除了杨氏模量增加之外，大部分特性保持完好。退火和EO灭菌是由于在这些样品中实现了更高的结晶度水平。较高的结晶度水平(由WAXD和量热测量证实)似乎对结强度具有轻微的积极效果，但对直拉伸强度没有效果。

Claims (11)

1.一种通过在具有温度调节器的单个反应器中进行的对二氧杂环己酮的熔融聚合来制备可吸收聚(对二氧杂环己酮)粒料的方法，并且包括以下步骤：
i.向熔融反应器中装入对二氧杂环己酮(PDO)单体、引发剂、催化剂和任选的染料的混合物；
ii.在所述熔融反应器中，使所述混合物在介于95℃与145℃之间的反应温度下熔融聚合，并且充分搅拌所述混合物以允许所述单体完全混合并持续足够的时间，以形成具有至少65摩尔％的未反应PDO单体含量的PDO聚合物产物；
iii.将所述PDO聚合物产物置于真空下持续60分钟至180分钟，以除去通过单体含量所测量的未反应PDO的至少一部分；
iv.将所述PDO聚合物产物从所述熔融反应器直接排放到在线水下制粒机中以产生未干燥的PDO粒料，
v.收集所述未干燥的PDO粒料，以及
vi.在干燥之前将所收集的PDO粒料储存在冷冻机或真空室中，
其中所述方法还包括干燥所述聚(对二氧杂环己酮)粒料的步骤，且所述干燥使用配备有真空和/或加热能力的转筒式干燥机进行，包括以下步骤：
a.将具有介于15摩尔％至35摩尔％之间的未反应对二氧杂环己酮单体含量的未干燥的聚(对二氧杂环己酮)粒料转移到转筒式干燥机中，
b.在室温下在所述转筒式干燥机中施加真空并且将聚(对二氧杂环己酮)粒料中的水分含量降低至小于百万分之100，由水分分析仪所测量；
c.将所述干燥机温度设定为55℃的起始干燥温度并使加热和真空保持两小时至六小时；
d.将所述干燥机温度设定为75℃的中间干燥温度并使加热和真空保持两小时至六小时；
e.将所述干燥机温度设定为85℃至95℃的最终干燥温度并使加热和真空保持16小时至32小时；以及
f.收集所述干燥的聚(对二氧杂环己酮)粒料。
2.根据权利要求1所述的方法，其中PDO单体的所述熔融聚合在单体摩尔数：引发剂摩尔数介于500∶1至2,000∶1之间的引发剂浓度的单官能引发剂存在下和在单体摩尔数∶催化剂摩尔数为30,000∶1至300,000∶1的总量的催化剂存在下在单个反应器中进行介于4小时与16小时之间的总反应时间。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述单官能引发剂是十二烷醇。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述催化剂是辛酸亚锡。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所述染料是染料浓度介于0.01重量％与0.2重量％之间的D&C紫色2号。
6.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(iii)之后的所述未反应PDO单体含量介于15摩尔％至35摩尔％之间，并且其中制粒通过具有泵和切割器的所述水下制粒机在以下条件下进行：
a.将所述熔融反应器设定为95℃至130℃的操作温度；
b.将所述熔融反应器搅拌器初始设定为介于2RPM至6RPM之间的旋转速度或者设定为步骤(ii)的旋转速度的20％至40％；
c.将所述制粒机中的泵速度初始设定为5RPM至7RPM，并将所述泵速度逐渐增加至介于10RPM与15RPM之间的范围；
d.将所述制粒机设定为100℃至140℃的模头温度；
e.将所述切割器设定为介于2,000RPM与3,600RPM之间的旋转速度。
7.根据权利要求1所述的方法，其中使用流化床干燥设备对所述聚(对二氧杂环己酮)粒料进行干燥。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述干燥的聚(对二氧杂环己酮)粒料在干燥过程结束时含有小于4％的未反应PDO单体。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述干燥的聚(对二氧杂环己酮)粒料具有在六氟异丙醇中于25℃和0.10g/dL的浓度下所测量的大于1.2dl/g的特性粘度(IV)。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述干燥的聚(对二氧杂环己酮)粒料具有通过凝胶渗透色谱法所测量的大于50,000道尔顿的重均分子量(Mw)。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述干燥的聚(对二氧杂环己酮)粒料在经受介于60℃与90℃之间的热处理至少六小时之后具有通过广角X射线衍射(WAXD)所测量的大于45％的结晶度水平。
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