CN113164765A

CN113164765A - 凝血酶抑制剂、制剂及其用途

Info

Publication number: CN113164765A
Application number: CN201980059868.XA
Authority: CN
Inventors: K·M·肖特; M·D·L·A·埃斯绨阿特-马缇内斯; D·B·奇塔; N·S·西里索玛
Original assignee: Vison International Inc
Current assignee: Vison International Inc
Priority date: 2018-07-13
Filing date: 2019-07-12
Publication date: 2021-07-23
Also published as: IL280078B2; ZA202100955B; CA3106359A1; MX2021000472A; BR112021000515A2; JP2025098029A; US20210315877A1; US11865110B2; EP3820564A1; AU2019300161A1; JP2021531338A; KR20210080347A; SG11202100247WA; IL280078B1; IL280078A; WO2020014669A1; AU2019300161B2

Abstract

本文公开了式(II)的抑制凝血酶的酰化吡唑‑吡啶酮化合物以及含有酰化吡唑‑吡啶酮化合物的药物组合物，包括片剂。这些化合物可用于治疗和预防凝血酶相关的疾病和病症。还包括用于制备含有酰化吡唑‑吡啶酮的片剂的工艺。

Description

凝血酶抑制剂、制剂及其用途

技术领域

本公开总体上涉及丝氨酸蛋白酶抑制剂、制剂及其用途。本公开更具体地涉及用于进行凝血酶抑制的化合物、制剂和方法。

优先权和相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.119(e)要求2018年7月13日提交的美国临时申请号62/697,817(THROMBIN INHIBITORS,FORMLATIONS,AND USES THEREOF)的优先权，所述临时申请当前与本申请共同待决并且出于所有目的以引用方式整体并入。

背景技术

丝氨酸蛋白酶是具有不同生物功能的一大家族的酶，它们的共性是活性位点丝氨酸残基的存在和关键功能。它们的重要功能是通过活性位点内的Ser、His、Asp三元组催化断裂肽键底物(Kraut,1977J.Annual Review of Biochemistry,46:331-358)。

凝血酶(fIIa，凝血酶原的活性形式)是一种参与凝血级联的丝氨酸蛋白酶，凝血级联是在哺乳动物系统中处理出血事件引起的血管损伤的系统。所述级联包括外在和内在途径，涉及至少13种互连因子和多种辅因子和其他调控蛋白的激活。在血管损伤后，血浆因子VII与暴露的组织因子(TF)相互作用，并且所得的TF-fVIIa复合物启动一系列复杂的事件。因子Xa从TF-fVIIa复合物“下游”直接产生，并通过内在途径扩增歧管。FXa然后充当形成凝血酶(fIIa)的催化剂，而凝血酶(fIIa)又通过切割蛋白酶激活受体激活血小板，并通过从纤维蛋白原产生纤维蛋白来增强凝块。结果是纤维蛋白溶解凝块，从而阻止出血。聚合物凝块被纤维蛋白溶解成纤维蛋白单体导致溶解并使系统返回到凝固前状态。级联是因子和辅因子的复杂平衡，并且受到严格调控。

在疾病状态中，任何因子的不希望的上调或下调导致如出血或血栓形成的病状。历史上，抗凝剂已经用于处于罹患血栓形成并发症如心绞痛、中风和心脏病发作的风险中的患者。华法林(Warfarin)是一种维生素K拮抗剂，并抑制因子II、VII、IX和X等。它确实抑制纤维蛋白生成，但是它具有严重的药物-药物相互作用，并且其非常长的半衰期(>2天)会引起无法轻易逆转的副作用。另外，因为维生素K是凝血级联内无处不在的辅因子，所以拮抗作用同时抑制许多凝血因子且因此可导致显著的出血并发症。

许多关注已经集中在肝素上，它是激活抗凝血酶III(AT III)的天然存在的多糖，抗凝血酶III(AT III)是凝血级联中的许多因子的内源性抑制剂。对于肝素衍生的治疗剂的肠胃外施用的需要以及对可口服利用的华法林的密切监督的不便要求，已经推动了发现和开发就安全性和功效来说具有宽治疗窗口的可口服利用的药物。

凝血酶在凝血级联中的位置已使其成为药物发现的流行靶标。凝血酶是凝血过程中的中心蛋白，在血管损伤后会被激活并扩增。凝血酶生成促使各种因子在凝血级联中级联，最终使纤维蛋白，即凝块的框架沉积。凝块导致伴随血管损伤的出血事件停止。凝血酶和相关蛋白通过“纤维蛋白溶解”最终导致凝块溶解，使系统返回到损伤前状态。在“正常”的受伤状态下，这种凝血酶生成和凝块沉积是希望的。在疾病状态下，凝块沉积是不希望的。一般的血栓形成事件是在动脉、静脉或心脏内凝块沉积和积聚的临床结果。积聚的凝块结构最终破裂进入血管系统会导致凝块转移到脑和/或肺部，从而导致中风、心肌梗塞(心脏病发作)、肺栓塞、瘫痪并因此而死亡。文献中已显示抑制凝血酶的化合物可用作体外和体内抗凝剂，并且此类化合物可满足临床患者的严重未满足的医疗需求。

凝血酶和其在凝血过程中的作用的详尽讨论可见于许多参考文献中，包括以下文献，所述文献出于所有目的以引用方式整体并入本文：Wieland,H.A.等人,2003,Curr OpinInvestig Drugs,4:264-71；Gross,P.L.和Weitz,J.I.,2008,Arterioscler Thromb VascBiol,28:380-6；Hirsh,J.等人,2005,Blood,105:453-63；Prezelj,A.等人,2007,CurrPharm Des,13:287-312。不希望受任何理论束缚，据信凝血酶抑制剂(DTI)的使用有极为良好的先例例如利用基于水蛭素的抗凝血剂，因此对发现和开发新型DTI有强烈的兴趣。

发明内容

本发明涵盖根据结构I的化合物：

及其药学上可接受的盐、溶剂合物和共晶体，以及其用途，其中R¹可以是氢或新戊酰基。

本发明的实施方案包括根据通式结构II的根据权利要求1所述的化合物的前药：

及其药学上可接受的盐、溶剂合物和共晶体，其中R¹可以是氢和新戊酰基；并且其中R²可以是取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基。在一些实施方案中，R²可包括以下组：

本发明的其他实施方案包括根据权利要求1所述的化合物，其中R¹可以是新戊酰基，如在化合物1中：

在一些实施方案中，所述化合物可呈结晶形式。

在一些实施方案中，其中R¹是新戊酰基，如在化合物1中，所述结晶形式可具有包括选自由9.9°、12.3°、12.6°、14.7°、15.0°、16.7°、17.0°、17.7°、18.4°、18.7°、19.7°、20.3°、22.1°、22.5°、23.2°和24.7°组成的组的至少五个2θ值的x射线粉末衍射图谱，其中所述至少五个2θ值中的每一个均可在±0.3°的误差范围内。在一些实施方案中，所述结晶形式可具有包括选自由4.9°、9.7°、14.4°、16.0°、16.5°、17.0°、18.2°、18.5°、19.2°、19.7°、20.2°、22.8°、23.3°、24.0°、24.5°和24.8°组成的组的至少五个2θ值的x射线粉末衍射图谱，其中所述至少五个2θ值中的每一个均可在±0.3°的误差范围内。在一些实施方案中，所述结晶形式可具有包括选自由8.6°、9.5°、11.8°、12.4°、12.9°、14.2°、15.2°、15.5°、16.5°、17.2°、18.8°、19.1°、20.1°、20.9°和22.9°组成的组的至少五个2θ值的x射线粉末衍射图谱，其中所述至少五个2θ值中的每一个均可在±0.3°的误差范围内。

本发明的实施方案还涵盖根据结构I的化合物，其中R¹可以是氢，如在化合物2中：

在一些实施方案中，根据结构I的化合物可呈药学上可接受的盐的形式。在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐可具有抗衡离子，包括钾、钙、L-精氨酸、L-赖氨酸、葡甲胺和/或三(羟甲基)氨基甲烷。在一些实施方案中，所述抗衡离子可以是三(羟甲基)氨基甲烷。在一些实施方案中，所述抗衡离子可以是三(羟甲基)氨基甲烷，并且R¹可以是新戊酰基。在一些实施方案中，其中所述抗衡离子可以是三(羟甲基)氨基甲烷，并且R¹可以是新戊酰基，所述化合物可呈结晶形式，所述结晶形式具有包括选自由6.8°、10.0°、13.0°、15.1°、16.0°、16.5°、18.0°、18.4°、19.8°、20.5°、20.8°、21.2°、21.5°、22.8°、23.3°、25.9°组成的组的至少五个2θ值的x射线粉末衍射图谱，其中所述至少五个2θ值中的每一个均可在±0.3°的误差范围内。

在一些实施方案中，所述化合物或前药可以是以下化合物中的一者：

3-[3-(5-{[(5-氯噻吩-2-基)甲基]氨基}-1-(2,2-二甲基丙酰基)-1H-吡唑-3-基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-1-基]丙酸；

3-[3-(5-{[(5-氯噻吩-2-基)甲基]氨基}-1H-吡唑-3-基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-1-基]丙酸；

2-[3-(5-{[(5-氯噻吩-2-基)甲基]氨基}-1-(2,2-二甲基丙酰基)-1H-吡唑-3-基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-1-基]乙酸；

4-[3-(5-{[(5-氯噻吩-2-基)甲基]氨基}-1-(2,2-二甲基丙酰基)-1H-吡唑-3-基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-1-基]丁酸；

3-[3-(5-{[(5-氯噻吩-2-基)甲基]氨基}-1-(2,2-二甲基丙酰基)-1H-吡唑-3-基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-1-基]-2,2-二氟丙酸；

3-[3-(5-{[(5-氯噻吩-2-基)甲基]氨基}-1-(2,2-二甲基丙酰基)-1H-吡唑-3-基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-1-基]丙烯酰胺；

1-(2-氨基-2-甲基丙基)-3-(5-{[(5-氯噻吩-2-基)甲基]氨基}-1-(呋喃-3-羰基)-1H-吡唑-3-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮；

3-[3-(5-{[(5-氯噻吩-2-基)甲基]氨基}-1-(3-羟基-2,2-二甲基丙酰基)-1H-吡唑-3-基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-1-基]丙酸；

3-[3-(5-{[(5-氯噻吩-2-基)甲基]氨基}-1-(2,2-二甲基丁酰基)-1H-吡唑-3-基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-1-基]丙酸；

3-[3-(5-{[(5-氯噻吩-2-基)甲基]氨基}-1-(呋喃-3-羰基)-1H-吡唑-3-基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-1-基]丙酸；

3-[3-(5-{[(5-氯-1-氧代基-1λ4-噻吩-2-基)甲基]氨基}-1-(2,2-二甲基丙酰基)-1H-吡唑-3-基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-1-基]丙酸；

(2S,3S,4S,5R,6S)-6-({3-[3-(5-{[(5-氯噻吩-2-基)甲基]氨基}-1-(2,2-二甲基丙酰基)-1H-吡唑-3-基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-1-基]丙酰基}氧基)-3,4,5-三羟基噁烷-2-羧酸；

3-[3-(5-{[(5-氯噻吩-2-基)甲基]氨基}-1-(2,2-二甲基丙酰基)-1H-吡唑-3-基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-1-基]丙酸乙酯；

3-[3-(5-{[(5-氯噻吩-2-基)甲基]氨基}-1-(2,2-二甲基丙酰基)-1H-吡唑-3-基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-1-基]丙酸丙-2-烯-1-基酯；2-(乙酰氧基)乙基；

3-[3-(5-{[(5-氯噻吩-2-基)甲基]氨基}-1-(2,2-二甲基丙酰基)-1H-吡唑-3-基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-1-基]丙酸酯；

3-[3-(5-{[(5-氯噻吩-2-基)甲基]氨基}-1-(2,2-二甲基丙酰基)-1H-吡唑-3-基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-1-基]丙酸1-(乙酰氧基)乙酯；

2,2-二甲基丙酸({3-[3-(5-{[(5-氯噻吩-2-基)甲基]氨基}-1-(2,2-二甲基丙酰基)-1H-吡唑-3-基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-1-基]丙酰基}氧基)甲酯；

3-[3-(5-{[(5-氯噻吩-2-基)甲基]氨基}-1-(2,2-二甲基丙酰基)-1H-吡唑-3-基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-1-基]丙酸(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲酯；

(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-甲基丁酸({3-[3-(5-{[(5-氯噻吩-2-基)甲基]氨基}-1-(2,2-二甲基丙酰基)-1H-吡唑-3-基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-1-基]丙酰基}氧基)甲酯；

3-[3-(5-{[(5-氯噻吩-2-基)甲基]氨基}-1-(2,2-二甲基丙酰基)-1H-吡唑-3-基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-1-基](2H4)丙酸；

3-{3-[5-({[5-氯(3,4-2H2)噻吩-2-基](2H2)甲基}氨基)-1-(2,2-二甲基丙酰基)-1H-吡唑-3-基]-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-1-基}丙酸；以及

3-[3-(5-{[(5-氯噻吩-2-基)(2H2)甲基]氨基}-1-(2,2-二甲基丙酰基)-1H-吡唑-3-基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-1-基]丙酸。

本发明的实施方案还涵盖药物组合物，所述药物组合物包含前述任何化合物或前药中的一者或多者，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或共晶体，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

本发明的实施方案还涵盖用于治疗和/或预防受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括将前述任何化合物或前药中的一者或多者或如上所述的药物组合物以有效治疗或预防所述疾病或病症的量施用至有需要的受试者。

在所述方法的一些实施方案中，所述疾病或病症可以是血栓形成性疾病或病症并且/或者涉及血凝块血栓或血凝块血栓的潜在形成。在一些实施方案中，所述血栓形成性疾病或病症可包括急性冠状动脉综合征、血栓栓塞和/或血栓形成。在一些实施方案中，所述血栓栓塞包括静脉血栓栓塞、动脉血栓栓塞和/或心源性血栓栓塞。在一些实施方案中，静脉血栓栓塞包括深静脉血栓形成和/或肺栓塞。在一些实施方案中，所述深静脉血栓形成和/或肺栓塞在医疗程序之后发生。在一些实施方案中，所述血栓形成性疾病或病症可涉及功能障碍性凝血或弥散性血管内凝血。在一些实施方案中，所述受试者可正进行经皮冠状动脉介入术(PCI)。在一些实施方案中，所述血栓形成性疾病或病症可涉及血凝块血栓或血凝块血栓的潜在形成，并且可进一步涉及中风和/或一种或多种短暂性脑缺血发作(TIA)。在一些实施方案中，所述涉及血凝块血栓或血凝块血栓的潜在形成的血栓形成性疾病或病症可进一步涉及中风，并且所述受试者可患有非瓣膜性心房颤动。

在一些实施方案中，所述血栓形成性疾病或病症可涉及血凝块血栓或血凝块血栓的潜在形成并且可进一步涉及肺动脉高压。在一些实施方案中，所述肺动脉高压可由一种或多种左心病症和/或慢性血栓栓塞性疾病引起。在一些实施方案中，所述肺动脉高压可与一种或多种肺疾病，包括肺纤维化(特发性或其他)，和/或缺氧相关。

在一些实施方案中，所述疾病或病症可包括纤维化、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、疼痛、癌症、炎症和/或I型糖尿病。在一些实施方案中，所述疾病或病症可涉及心肌梗塞后的复发性心脏事件。

在一些实施方案中，所述静脉血栓栓塞可与同一种或多种获得性或遗传性风险因素相关的静脉内的血栓形成和/或由分离的血栓引起的外周静脉栓塞相关。在一些实施方案中，所述一种或多种风险因素可包括先前的静脉血栓栓塞。

在一些实施方案中，所述心源性血栓栓塞可由于与心律失常、心脏瓣膜缺损、人工心脏瓣膜或心脏疾病相关的心脏内的血栓形成和/或由分离的血栓引起的外周动脉栓塞所致。在一些实施方案中，所述分离的血栓可在脑中(缺血性中风)。在一些实施方案中，所述分离的血栓可引起短暂性脑缺血发作(TIA)。在一些实施方案中，所述心源性血栓栓塞可由于非瓣膜性心房颤动所致。

在一些实施方案中，所述血栓形成可以是动脉血栓形成。在一些实施方案中，所述动脉血栓形成可由于动脉中的一种或多种潜在动脉粥样硬化过程所致。在一些实施方案中，所述动脉中的一种或多种潜在动脉粥样硬化过程可使动脉阻塞或闭塞，引起心肌缺血(心绞痛、急性冠状动脉综合征)，引起心肌梗塞，使外周动脉阻塞或闭塞(缺血性外周动脉疾病)，并且/或者在对血管进行手术后使动脉阻塞或闭塞(腔内冠状动脉成形术后的再闭塞或再狭窄、经皮腔内外周动脉成形术后的再闭塞或再狭窄)。

在一些实施方案中，所述治疗或预防可包括辅助疗法。在一些实施方案中，所述受试者可患有心肌梗塞，并且所述辅助疗法可与溶栓疗法相结合。在一些实施方案中，所述受试者可患有不稳定型心绞痛、血栓形成和/或肝素诱导性血小板减少症，并且所述辅助疗法可与抗血小板疗法相组合。在一些实施方案中，所述受试者可患有非瓣膜性心房颤动，并且所述辅助疗法可与一种或多种其他疗法相结合。在一些实施方案中，所述受试者可患有冠状动脉疾病和心力衰竭中的至少一种，并且其中所述辅助疗法可与抗血小板疗法相组合。

在一些实施方案中，所述受试者可还患有瓣膜性或非瓣膜性心房颤动。在一些实施方案中，所述受试者可患有瓣膜性或非瓣膜性心房颤动并且可正进行利用支架的经皮冠状动脉介入术，并且所述辅助疗法可与抗血小板疗法相组合。

本发明的实施方案还涵盖一种片剂，所述片剂包含含有化合物1的药物组合物，其中R¹是新戊酰基。

在一些实施方案中，化合物1可作为无定形固体存在于无定形固体分散体中。在一些实施方案中，所述无定形固体分散体可占所述片剂的50重量％。在一些实施方案中，所述无定形固体分散体包含第一聚合物。在一些实施方案中，所述第一聚合物可以是乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。在一些实施方案中，化合物1和所述第一聚合物以1:3的重量比存在。

在一些实施方案中，所述片剂可包含至少一种崩解剂。在一些实施方案中，所述崩解剂包括交聚维酮。在一些实施方案中，所述片剂可包含至少一种填充剂。在一些实施方案中，所述填充剂包括微晶纤维素或甘露醇。在一些实施方案中，所述片剂可包含至少一种润滑剂或助流剂。在一些实施方案中，所述润滑剂或助流剂包括硬脂酸镁或滑石粉。

在一些实施方案中，所述片剂可包含外层或膜。在一些实施方案中，所述外层或膜包含至少一种第二聚合物。在一些实施方案中，所述第二聚合物可防止所述片剂在pH 5.5以下溶解。在一些实施方案中，所述第二聚合物可以是

L 30D-55。在一些实施方案中，所述外层或膜包含57％的

L 30D-55、14.6％的

HTP20和28.4％的水。在一些实施方案中，所述第二聚合物是甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。

在一些实施方案中，所述片剂包含第二聚合物的外层，并且其中不具有所述外层的片剂可以是50重量％的所述无定形固体分散体、10重量％的交聚维酮、2重量％的硬脂酸镁、19重量％的微晶纤维素、18重量％的甘露醇和1重量％的滑石。在一些实施方案中，所述第二聚合物可以是

L 30D-55。在一些实施方案中，不具有所述外层的所述片剂的总质量为180mg±9mg。在一些实施方案中，不具有所述外层的所述片剂的总质量可为1000mg±50mg。

本发明的实施方案还涵盖片剂，所述片剂包含药物组合物，所述药物组合物包含具有通式结构II的前药，其中R¹可以是氢或新戊酰基，并且其中R²可以是取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基。

本发明的实施方案还涵盖制造前述片剂的工艺，其中所述工艺可包括：(1)产生化合物1的无定形固体分散体；(2)在干燥条件下用颗粒内原料对步骤(1)的所述无定形固体分散体进行制粒；(3)将步骤(2)的所述颗粒与颗粒外原料共混以形成最终混合物；(4)将步骤(3)的所述最终混合物压制成片剂；以及(5)用膜或层将步骤(4)的所述片剂包衣。在一些实施方案中，所述工艺可还包括：(1)使用喷雾干燥分散体(SDD)技术产生化合物1的无定形固体分散体；(2)将步骤(1)的所述无定形固体分散体与包含至少一种崩解剂和至少一种润滑剂的颗粒内原料混合；(3)对步骤(2)的所述混合物进行干法制粒，其中所述制粒过程包括使用辊压机来产生压实的带，其中随后将所述压实的带研磨成颗粒；(4)将步骤(3)的所述颗粒与包含崩解剂和润滑剂的解块的颗粒外原料共混；(5)将步骤(4)的所述共混物压制成片剂；以及(6)用膜或层将步骤(5)的所述片剂包衣。

以下详细描述以及附图将提供对本发明的本质和优点的更好的理解。

附图说明

本领域技术人员将理解，下面描述的附图仅用于说明目的。附图不意图以任何方式限制本教导内容的范围。

将参照附图描述根据本公开的各个实施方案，在附图中：

图1示出了化合物1的结晶形式1的XRPD光谱。

图2示出了化合物1的结晶形式2的XRPD光谱。

图3示出了化合物1的结晶形式3的XRPD光谱。

图4示出了化合物1的结晶形式4作为与三(羟甲基)氨基甲烷的盐的XRPD光谱。

具体实施方式

在以下描述中，将描述各个实施方案。出于解释的目的，将阐述具体的配置和细节，以便提供实施方案的透彻理解。然而，对本领域的技术人员将是显而易见的是，没有具体细节的情况下也可以实行实施方案。此外，为了不使所描述的实施方案变得模糊，可能会省略或简化众所周知的特征。

本文描述和建议的技术包括本发明的各个方面。

I.定义

除非另外说明，否则术语应按照相关技术领域的一般技术人员的常规用法来理解。

本文中使用的缩写具有其在化学和生物学领域中的常规含义。根据在化学领域已知的化学价的标准规则对本文所示的化学结构和化学式进行构建。

在通过其常规化学式(从左至右书写)规定取代基团的情况下，其同样涵盖从右到左书写结构得到的化学上相同的取代基，例如，-CH₂O-等同于-OCH₂-。

如本文所用，术语“连接”表示稳定的共价键，某些优选的连接点对于本领域普通技术人员是显而易见的。

术语“卤素”或“卤基”包括氟、氯、溴和碘。另外，如“卤代烷基”的术语意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代烷基”包括但不限于氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。

除非另外说明，否则术语“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分意指直链(即，非支链的)或支链的链或其组合，其可以是完全饱和的、单不饱和或多不饱和的，具有指定的碳原子数(即，C₁-C₁₀意指一至十个碳)。饱和烃基的实例包括(但不限于)如以下基团：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等，包括例如正丙基、异丙基、正丁基、1-甲基丙基(仲丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)等的同系物和异构体。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基以及高级同系物和异构体。因此，术语“烷基”可以指直链饱和、支链饱和、直链不饱和或支链不饱和脂族烃基等。通常，烷基将具有1至24个碳原子，在本文所公开的化合物中优选具有10个或更少的碳原子那些基团。“低级烷基”是通常具有八个或更少碳原子的较短链烷基。

除非另外说明，否则术语“亚烷基”本身或作为另一个取代基的一部分意指衍生自如上所定义的支链或直链、饱和或不饱和烷基的二价基团，例如但不限于-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH＝CHCH₂-等。通常，亚烷基将具有1至24个碳原子，在本文所公开的化合物中优选具有10个或更少碳原子的那些基团。“低级亚烷基”是通常具有八个或更少碳原子的较短链亚烷基。

除非另外说明，否则术语“杂烷基”本身或与另一个术语结合意指直链或支链或其组合，其由至少一个碳原子和选自由O、N、Si、P和S组成的组的至少一个杂原子组成，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化，并且氮杂原子可任选地被季胺化。杂原子O、N、Si、P和S可位于链的任何内部位置。杂烷基可以是完全饱和、单不饱和或多不饱和的。因此，术语“杂烷基”可指饱和或不饱和的直链或支链等。实例包括但不限于：-CH₂-O-CH₃、-CH₂-CH₂-NH-CH₃、-CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃、-CH₂-S-CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃、-CH＝CH-O-CH₃、-CH₂-CH＝N-OCH₃、–CN等。至多两个杂原子可以是连续的，例如像-CH₂-NH-OCH₃。

类似地，除非另外说明，否则术语“杂亚烷基”本身或作为另一个取代基的一部分意指衍生自如上所定义的杂烷基的二价基团，例如但不限于-CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₂-和-CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-CH₂-等。另外，对于亚烷基和杂亚烷基连接基团，连接基团没有取向通过连接基团的式被书写的方向来暗示。例如，化学式-CO₂CH₂-代表-C(＝O)OCH₂-和-CH₂OC(＝O)-。

除非另外说明，否则术语“环烷基”、“环亚烷基”、“杂环烷基”和“杂环亚烷基”本身或与其他术语结合分别意指“烷基”、“亚烷基”、“杂烷基”和“杂亚烷基”的环状形式。“环烷基”、“环亚烷基”、“杂环烷基”和“杂环亚烷基”基团包括例如具有3-8个环成员的单环，以及具有4-16个环成员的双环、具有5-24个环成员的三环等。环烷基的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基、环辛基等。杂环烷基的实例包括但不限于：1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、2-哌啶基、3-哌啶基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、2-哌嗪基等。“环亚烷基”和“杂环亚烷基”独自或作为另一个取代基的一部分分别意指衍生自环烷基和杂环烷基的二价基团。

术语“烷氧基”表示具有指定数目的通过氧桥连接的碳原子的如上定义的烷基。实例包括甲氧基、乙氧基等。除非另外说明，否则术语“亚烷基氧基”表示二价烷氧基。亚烷基氧基的实例包括-OCH₂-、OCH₂CH₂-、-OCH＝CHCH₂-等。

术语“烷基氨基”表示具有指定数目的通过胺桥连接的碳原子的如上定义的一个或两个烷基或杂烷基。实例包括二甲基氨基、乙基氨基等。)这两个烷基和/或杂烷基可与它们所连接的氮一起形成含有3至8个碳原子的环系，其具有或不具有一个C₁-C₁₆烷基、芳基C₀-C₁₆烷基或C₀-C₁₆烷基芳基取代基。除非另外说明，否则术语“亚烷基氨基”表示二价烷基氨基。亚烷基氨基的实例包括-NHCH₂-、-NHCH₂CH₂-、-N(CH₃)CH₂CH₂-等。

术语“烯基”是指直链或支链的不饱和烷基。双键可在沿着链的任何稳定点发生，并且碳-碳双键可具有顺式或反式构型。例如，此定义应包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、1,5-辛二烯基、1,4,7-壬三烯基等。“环烯基”独自或作为另一个取代基的一部分意指烯基的环状型式。环烯基的实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、乙基环己烯基、丁烯基环戊基、1-戊烯基-3-环己烯基等。类似地，“杂烯基”是指具有一个或多个双键的杂烷基，其中杂烷基如上所定义，并且“杂环烯基”是指如上所定义的杂烯基的环状型式。

术语“炔基”是指具有一个或多个三键的直链或支链不饱和烷基。术语“环炔基”是指另外具有一个或多个三键的如上定义的环烷基。术语“杂环炔基”是指另外具有一个或多个三键的杂环烷基。

除非另外说明，否则术语“酰基”是指式-C(O)R(可替代地描绘为-C(＝O)R)的烷基，其中R为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。

除非另外说明，否则术语“芳基”意指多不饱和的芳族烃取代基，其可以是稠合在一起(即，稠环芳基)或共价连接的单个环或多个环(优选1至3个环)，其中每个环含有4至20个原子，且优选5至10个原子。稠环芳基是指稠合在一起的多个环，其中至少一个稠合环是芳环，并且其中每个环含有4至20个原子，且优选5至10个原子。术语“杂芳基”是指含有一至四个选自N、O和S的杂原子的如上所定义的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选地被氧化，并且一个或多个氮原子任选地被季铵化。因此，术语“杂芳基”包括稠环杂芳基(即，稠合在一起的多个环，其中至少一个稠环是杂芳环)。5,6-稠环亚杂芳基是指两个稠合在一起的环，其中一个环具有5元，另一个环具有6元，其中至少一个环是杂芳环。类似地，6,6-稠环亚杂芳基是指两个稠合在一起的环，其中一个环具有6元，另一个环具有6元，其中至少一个环是杂芳环。并且6,5-稠环亚杂芳基是指两个稠合在一起的环，其中一个环具有6元，另一个环具有5元，其中至少一个环是杂芳环。芳基和杂芳基的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基，2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基、6-喹啉基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷英等。本领域技术人员将理解，在某些环系中，杂芳基体系的一个或多个杂原子可任选地被取代(例如1-吡唑)。

“亚芳基”和“杂亚芳基”独自或作为另一个取代基的一部分分别意指衍生自芳基和杂芳基的二价基团。因此，术语“芳基”可以表示在能够形成稳定共价键的任何环位置共价连接的未取代、单取代、二取代或三取代的单环、多环联芳基和杂环芳族基团，某些优选的连接点对于本领域技术人员是显而易见的(例如3-吲哚基、4-咪唑基)。

为简便起见，术语“芳基”当与其他术语(例如，芳氧基、芳基硫氧基、芳基烷基)组合使用时，包括如上所定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳基烷基”等意在包括其中亚烷基将芳基连接至分子的另一部分的那些基团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)。术语“芳基烷基”涵盖的亚烷基包括其中碳原子(例如，亚甲基)已被例如氧原子(例如，苯氧基甲基、2-吡啶基氧基甲基、3-(1-萘基氧基)丙基等)或硫原子取代的亚烷基。

除非另外说明，否则术语“酰氨基”通常是指基团-C(O)NR-，其中R选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。独自的术语“酰氨基”不暗示特定的连接取向。

除非另外说明，否则术语“羧基”通常是指基团-C(O)O-或-CO₂-。独自的术语“羧基”不暗示特定的连接取向。

如本文所用，术语“氧代基”意指双键键合至碳原子的氧。

以上术语(例如，“烷基”、“杂烷基”、“芳基”、“杂芳基”等)中的每个包括所指示基团的取代和未取代形式。

取代基团的取代基通常选自由以下组成的组(但不限于)：-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR””R””’、-SR’、-卤素、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO₂R’、-CONR””R””’、-OC(O)NR””R””’、-NR’C(O)R”、-NR’-C(O)NR””R””’、-NR’C(O)₂R”、-NR’-C(NR””R””’)＝NR”、-S(O)R’、-S(O)₂R’、-S(O)₂NR””R””’、-NR’SO₂R”、-CN、-NO₂、三卤代甲基、C_1-16烷基、芳基C_1-16烷基、C₀-₁₆烷氧基C_0-16烷基、芳基C_0-16烷氧基C_0-16烷基、C_0-16烷基硫基C₀-₁₆烷基、芳基C_0-16烷基硫基C_0-16烷基、C_0-16烷基氨基C_0-16烷基、芳基C_0-16烷基氨基C_0-16烷基、二(芳基C_1-16烷基)氨基C_0-16烷基、C₁-₁₆烷基羰基C_0-16烷基、芳基C_1-16烷基羰基C_0-16烷基、C_1-16烷基羧基C_0-16烷基、芳基C_1-16烷基羧基C_0-16烷基、C_1-16烷基酰氨基C_0-16烷基、芳基C_1-16烷基酰氨基C_0-16烷基,-C_0-16烷基COOR’、-C_0-16烷基CONR””R””’，其中R’、R”、R”’、R””和R””’独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基，任选地其中R””和R””’与它们所连接的氮一起形成含有3至8个碳原子的环系，所述环系具有或不具有一个C_1-16烷基、芳基C₀-C₁₆烷基或C₀-C₁₆烷基芳基取代基。取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂烷基、杂烯基、杂环烷基和杂环烯基可具有0至(2n+1)个任意数目的取代基，其中n是所述基团中碳原子的总数。取代的芳基和杂芳基可具有从0到环系上的化合价总数的任意数目的取代基。两个取代基可任选地连接形成亚烷基或杂亚烷基。在一个实施方案中，成环取代基连接至基础结构的相邻成员。例如，两个成环取代基连接至环状基础结构的相邻成员产生稠环结构(例如，2-氨基-3-乙基苯可环化形成7-(2,3-二氢吲哚)基团)。在另一个实施方案中，成环取代基连接至基础结构的单个成员。例如，两个成环取代基连接至环状基础结构的单个成员产生螺环结构(例如，2-(羟甲基)-2-甲基-环己烷环化形成2-氧杂螺[3.5]壬烷基团)。在另一个实施方案中，成环取代基连接至基础结构的不相邻成员。例如，两个成环取代基连接至环状基础结构的非相邻成员产生桥连的环状结构(例如，1-氨基环辛烷可环化形成9-氮杂-[3.3.1]双环壬烷)。

除非另外明确指出，否则在数值的上下文中使用的术语“约”表示该数值的+/-10％的范围。

II.化合物

本公开涉及取代的酰化吡唑-吡啶酮化合物。这些化合物表现出生物活性，例如对作为丝氨酸蛋白酶的凝血酶的抑制活性。

本发明的实施方案涵盖具有以下结构I的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或共晶体，其中R¹选自由氢和新戊酰基组成的组，其描述了如下所描绘的式-C(O)C(CH₃)₃：

在一些实施方案中，R¹是新戊酰基，产生3-[3-(5-{[(5-氯噻吩-2-基)甲基]氨基}-1-(2,2-二甲基丙酰基)-1H-吡唑-3-基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-1-基]丙酸，如以下以化合物1所示：

在一些实施方案中，化合物1以结晶形式存在。在一个实施方案中，所述结晶形式具有包括选自由9.9°、12.3°、12.6°、14.7°、15.0°、16.7°、17.0°、17.7°、18.4°、18.7°、19.7°、20.3°、22.1°、22.5°、23.2°和24.7°组成的组中的一个、两个、三个、四个、五个或更多个2θ值的选择的x射线粉末衍射图谱，这些值各自均在±0.3°的误差范围内，如图1中以晶体形式1所示。在另一个实施方案中，所述结晶形式具有包括选自由4.9°、9.7°、14.4°、16.0°、16.5°、17.0°、18.2°、18.5°、19.2°、19.7°、20.2°、22.8°、23.3°、24.0°、24.5°和24.8°组成的组中的一个、两个、三个、四个、五个或更多个2θ值的选择的x射线粉末衍射图谱，这些值各自均在±0.3°的误差范围内，如图2中以晶体形式2所示。在另一个实施方案中，所述结晶形式具有包括选自由8.6°、9.5°、11.8°、12.4°、12.9°、14.2°、15.2°、15.5°、16.5°、17.2°、18.8°、19.1°、20.1°、20.9°和22.9°组成的组中的一个、两个、三个、四个、五个或更多个2θ值的选择的x射线粉末衍射图谱，这些值各自均在±0.3°的误差范围内，如图3中以晶体形式3所示。

在一些实施方案中，R¹是氢，产生3-[3-(5-{[(5-氯噻吩-2-基)甲基]氨基}-1H-吡唑-3-基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-1-基]丙酸，如以下以化合物2所示：

其他实施方案包括结构I所涵盖的化合物(包括化合物1)的盐形式。在这些实施方案中，所述化合物与抗衡离子以带电荷状态存在。在一些实施方案中，抗衡离子可选自钠、钾、钙、L-精氨酸、L-赖氨酸、葡甲胺和三(羟甲基)氨基甲烷。

在一些实施方案中，当化合物1呈具有三(羟甲基)氨基甲烷作为抗衡离子的盐形式时，所述物质呈结晶形式。在一些实施方案中，呈具有三(羟甲基)氨基甲烷作为抗衡离子的盐形式的化合物1的结晶形式具有包括选自由6.8°、10.0°、13.0°、15.1°、16.0°、16.5°、18.0°、18.4°、19.8°、20.5°、20.8°、21.2°、21.5°、22.8°、23.3°和25.9°组成的组中的一个、两个、三个、四个、五个或更多个2θ值的选择的x射线粉末衍射图谱，这些值各自均在±0.3°的误差范围内，如图4中以晶体形式4所示。

本发明的某些实施方案涉及结构I的某些前药，这些前药具有结构II的通式：

其中R¹选自氢和新戊酰基，并且R²选自取代或未取代的烷基以及取代或未取代的杂烷基。在另外的实施方案中，R²选自由以下结构组成的组的列表：

在一些实施方案中，结构I的前药可被配制为其药学上可接受的盐、溶剂合物和共晶体。

本文所公开的其他化合物包括下表A中列出的以下化合物：

本文所公开的化合物也可作为与一种或多种其他化合物的混合物和/或作为包括同位素标记和放射性标记的化合物的混合物存在。参见例如Goding,1986,MONOCLONALANTIBODIES PRINCIPLES AND PRACTICE；Academic Press,第104页。此类异构体可通过标准离析技术(包括例如分级结晶、手性色谱法等)来分离。参见例如Eliel,E.L.和WilenS.H.,1993,STEREOCHEMISTRY IN ORGANIC COMPOUNDS；John Wiley&Sons,New York。在一些实施方案中，此类混合物包括化合物1、化合物2或化合物1和化合物2两者，其中此类混合物可任选地还包括同位素标记和放射性标记的化合物，例如像化合物1、化合物2或两者的同位素标记和放射性标记的型式。

所公开的化合物还可在一个或多个构成所述化合物的原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可被氘化，并且/或者用碳-13(¹³C)标记，并且/或者用放射性同位素例如像氚(³H)或碳-14(¹⁴C)放射性标记；本领域技术人员将理解哪些同位素可存在于本发明的范围内。本文所公开的化合物的所有同位素变型无论是不是放射性都涵盖于预期范围内。根据本发明的示例性氘代化合物包括表A中的化合物号22、23和24；这些化合物代表可使根据本发明的化合物氘化的示例性位置，并且本领域技术人员在理解化学原理下将理解哪些化合物可被氘化以及在哪些位置被氘化，包括但不限于表A中化合物号22、23和24中所示的位置。

在一些实施方案中，本文所公开的化合物的代谢物可用于本文所公开的方法。

本文所公开的某些化合物可以非溶合形式以及溶合形式，包括水合形式存在。一般来说，溶合形式等同于非溶合形式并且涵盖在预期化合物的范围内。本发明的某些化合物可以多晶型或无定形的形式存在。一般来说，所有物理形式对于本文所预期的化合物和方法来说是等效的且意图在本文所公开的范围内。

III.测定

可通过本领域已知的并且针对多种化学特性以及各种生物活性在本文中描述的多种方法来测定本文所述的化合物。例如，这些参数包括凝血酶抑制作用、溶解度和稳定性以及药代动力学特性。

人类凝血酶生成测定

人类凝血酶生成测定(TGA)的结果；不要与“热重量分析”混淆，后者在其他地方使用，并采用相同的首字母缩写。本领域技术人员将理解，基于如下产生的周围技术信息的上下文预期的含义。在96孔板中，将4μL的100、33.3、11.1、3.7、1.23、0.41、0.137和0.046μM的测试化合物于DMSO中的溶液添加到填充有68μL“TGA工作溶液”的连续孔中。参见对此溶液以及以下其他相关溶液的描述。将板在室温下孵育10分钟，接着将8μL的温“底物溶液”添加到每个孔中，从而在每个孔中产生500μM浓度的底物Z-GGR-AMC(Z-Gly-Gly-Arg-7-氨基-4-甲基香豆素·HCl)。立即使用Cytation^TM或Synergy^TM H1 96孔酶标仪开始荧光强度数据(Ex/Em 380/460nm)收集，在双轨道振动4秒后在90分钟的数据收集时间内于37℃下孵育板。平行于空白和对照以及缓冲液中不同浓度(2.50、0.833、0.278、0.093mM)的含底物DMSO的孔，测量测试化合物以生成标准荧光曲线。自动计算数据值，包括AUC的ETP EC₅₀值，这是将内源性凝血酶潜在AUC降低50％的化合物浓度。

如下制备各种溶液。通过合并7.5mL的5M NaCl、1.19g的4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙磺酸(HEPES)和230mL的水来制备HEPES/NaCl测定缓冲液。通过将20μL的Siemens DadeInnovin重组组织因子和凝血活酶与50μL的获自

的0.5mM磷脂-TGT合并在450μL的上述HEPES/NaCl测定缓冲液中来制备“Innovin主溶液”。然后将此溶液涡旋几秒钟。接下来，通过将3.2mL DMSO添加到100mg的Z-GGR-AMC(Z-Gly-Gly-Arg-7-氨基-4-甲基香豆素·HCl)中并在聚苯乙烯管中涡旋来制备“底物主溶液”。将此溶液储存在-20℃下。通过将6.2mL的人血浆、50μL的Innovin主溶液和80μL的磷脂添加到2.6mL的HEPES/NaCl测定缓冲液中来制备“TGA工作溶液”。通过将200μL上述“底物主溶液”添加到1.46mL的HEPES/NaCl测定缓冲液与340μL的1M CaCl₂的预温热(37℃)混合物中来制备“底物工作溶液”，紧接着将其添加到测定板中。

有关此测定的其他描述，参见Robert,S.等人‘Is thrombin generation the newrapid,reliable and relevant pharmacological tool for the development ofanticoagulant drugs？’2009,Pharmacol Res59:160-6，以及Hemker,H.C.等人‘Calibrated automated thrombin generation measurement in clotting plasma.’2003,Pathophysiol Haemost Thromb 33:4-15。

小鼠和大鼠血浆稳定性

如下生成小鼠(CD-1)和大鼠(SD)血浆稳定性的结果。连同溴丙胺太林的阳性对照一起，将8μL各测试化合物于DMSO中的1mM溶液置于Nunc^TM96孔板(称为“稀释板”)的两个孔中。向一个孔中添加392μL的HyClone^TM水，并通过移液管混合。向另一孔中添加392μL的购自Innovative Research的用柠檬酸钠稳定的小鼠或大鼠血浆，并通过移液管混合。稀释板保持覆盖以减少溶剂蒸发，并在37℃的孵育器中加热。在下文列举的每个时间点，将板从孵育器中移出，并将50μL的测试化合物/水或测试化合物/血浆溶液转移至含有150μL的淬灭溶液的“淬灭板”(96孔

板)中的相应独特孔中，所述淬灭溶液含有内标(20uM的双氯芬酸的乙腈溶液)。然后将稀释板放回至孵育器。在于稀释板中将测试化合物与水或血浆进行原始混合后的0、5、10、20、40、80和160分钟执行此过程。在160分钟的时间点淬灭之后，接着将淬灭板在4℃下以1000x g离心10分钟。接着将每个孔的100μL上清液转移至填充有100μL HyClone^TM水的“读取板”(96孔

板)中的相应独特孔中。接着将板密封并经由UHPLC使用10μL进样通过用上样缓冲液(95:5水:乙腈)预先平衡的

Kinetex柱进行分析。参数如下。流动相A：水，0.025％甲酸。流动相B：乙腈，0.025％甲酸。流速：0.5mL/min。LC梯度：0.0-0.5分钟：保持5％B；0.5-2.5分钟：5％-95％B；2.5-3.0分钟：保持95％B；3.0-3.05分钟：95％-5％B；3.0-4.0分钟：保持5％B。在254nm和280nm处监测吸光度，并假设化合物浓度随获自化合物对其显示较强吸光度的波长的积分峰面积线性变化。通过使用卡方分析以使峰面积拟合至化合物浓度随时间变化的指数衰减模型来计算半衰期(t_1/2)时间。如果到160分钟的最后一个时间点达不到半衰期的一半，则提取的半衰期值中的误差可能很大。因此，在本文件中，在这种情况下计算出的半衰期报告为“≥300分钟”。

小鼠和大鼠肝微粒体稳定性

如下生成小鼠(CD-1)和大鼠(SD)肝微粒体稳定性的结果。在96孔Nunc^TM板中，将1.5μL的200μM的测试化合物于DMSO中的溶液置于一个孔中。然后将此板(“反应板”)在烘箱中温热至37℃。在第二个96孔Nunc^TM板(“淬灭板”)中，有六个孔填充有180μL内标淬灭溶液，所述淬灭溶液由100nM的双氯芬酸的乙腈溶液构成。这六个孔对应于数据收集的六个时间点：0、0.5、5、15、30和60分钟。通过将6.96g磷酸氢二钾、1.36g磷酸二氢钾和0.30g六水氯化镁合并，接着在水中稀释至最终浓度为500mL并根据需要调节至pH 7.4来制备“测定缓冲液”。将测定缓冲液温热至37℃，并将12mL添加到10mg小瓶NADPH中。接着添加300μL的20mg/mL肝微粒体悬浮液，以得到0.5mg/mL肝微粒体悬浮液。接着将300μL此肝微粒体悬浮液添加到反应板中的测试化合物溶液中，并用移液管吸头充分混合。在每个时间点，将30μL的此混合物转移到淬灭板的相应孔中。在两个时间点之间，将反应板保持密封并在37℃的孵育器中温热。当已经完成最后一个时间点时，将淬灭板在4℃下以1000xg离心10分钟。然后，将每个孔的50μL上清液转移到96孔

板(“分析板”)的相应独特孔中，这些孔填充有150μL的50:50乙腈:HyClone^TM水。接着将分析板用预切口板密封件密封，然后经由适当的LCMS方法以10μL进样进行分析。接着将提取的AUC数据作图以计算固有清除率(μL/min/mg)。此实验与阳性和阴性对照一起进行。由于此程序的参数，本领域技术人员将理解此测定的可测量下界较低，为5μL/min/mg；因此，将某些化合物的清除率标记为≤5μL/min/mg。

小鼠药代动力学

如下生成小鼠药代动力学数据。化合物以单剂量形式经由尾静脉静脉内(IV)施用或以单剂量形式经由灌胃经口(PO)施用至重量在18至25g的雄性CD-1小鼠。IV和PO施用的标称剂量分别为1mg/kg和5mg/kg。通过将测试化合物以0.25mg/mL的剂量浓度溶解于5％N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、15％

HS15和80％无菌水的混合物(v/v/v)中来配制IV剂量。通过将测试化合物以0.25mg/mL的剂量浓度溶解于90％

HS15和10％纯乙醇的混合物(v/v)中来配制PO剂量。

动物被圈养在具有可随意食用的食物和水的标准固定笼中，除了用于PO给药的动物在给药前禁食过夜以外。在施用前和施用后的每个时间点(5分钟(仅IV)、15分钟、30分钟、60分钟、120分钟、4小时、8小时、12小时和24小时)，处死两只动物并经由心脏穿刺采集一式三份的血液样品。通过离心机获得血浆并一直冷冻储存，直到通过LC-MS/MS使用耦合至装有获自

的50x2.1mm的

Omega 1.6μm Polar C18

的Shimadzu Nexera X2的AB Sciex^TM

5500进行分析为止。将样品与浓度在10,000至0.3ng/mL范围内的测试化合物的标准曲线进行比较。

如下文所述并且对本领域的一般技术人员来说显而易见，使用非房室分析通过平均浓度值来计算药代动力学参数。通过对数线性回归的外推使用对前三个采样时点的等量加权来建立针对IV的时间零点下的浓度(C₀)。使用线性梯形积分计算曲线下面积(AUC)值。

大鼠药代动力学

如下生成大鼠药代动力学数据。化合物经由尾静脉静脉内(IV)施用或经由灌胃经口(PO)施用至标称重量在250至275g的装有手术植入颈静脉导管(JVC)的Sprague-Dawley大鼠。IV和PO的标称剂量分别为1mg/kg和5mg/kg。通过将测试化合物以0.25mg/mL的剂量浓度溶解于5％N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、15％

HS15和80％无菌水的混合物(v/v/v)中来配制IV施用剂量。PO施用剂量被配制成选项A或选项B。通过将测试化合物以0.25mg/mL的剂量浓度溶解于90％

HS15和10％纯乙醇的混合物(v/v)中来配制选项A。通过将测试化合物溶解于pH 6.8的20％

和80％磷酸盐缓冲液的混合物(v/v)中来配制选项B。

动物被圈养在具有可随意食用的食物和水的标准固定笼中，除了用于PO给药的动物在给药前禁食过夜以外。每个实验使用一至三只大鼠。就在给药前以及5分钟、15分钟、30分钟、60分钟、120分钟、4小时、8小时、12小时和24小时的时点经由其JVC手动收集样品。或者，通过在整个实验过程中将动物转移到BASi

自动采血系统中以自动收集样品。通过离心机获得血浆并一直冷冻储存，直到通过LC-MS/MS使用耦合至装有获自

的50x2.1mm的

Omega 1.6μm Polar C18

的Shimadzu Nexera X2的ABSciex^TM

对CD-1小鼠血浆中血小板激活的抑制作用

通过以下程序进行对小鼠血浆中血小板激活的抑制作用的测定。首先将测试化合物和阳性对照在DMSO中按三倍系列稀释，以针对各自产生从1500至0.08μM的浓度范围。接着将2μL的各样品溶液置于96孔板(“测定板”)的相应孔中，所述板含有88μL下文所述的富血小板血浆(PRP)混合物。接着将10μL的10nM的小鼠凝血酶于测定缓冲液(下文所述)中的溶液添加到测定板的每个孔中。接着将板在Lab-Line Instruments Inc.滴定板振动器上以300RPM振动2分钟。接着将10uL

溶液添加到每个孔中。将板再次以300RPM振动3分钟。从酶标仪记录发光数据。一式两份地并且在有和没有小鼠凝血酶的情况下对照空白对每个样品进行测量，以记录背景和最大信号测量值。通过本领域技术人员已知的方式根据测得的发光计数自动计算IC₅₀数据。

此程序涉及的各种溶液如下文所述。通过将7.5mL的5M NaCl与1.19g的HEPES粉末、0.5mL的1M MgCl₂、1.5mL的1M KCl和235mL的水在500mL烧瓶中合并来制备测定缓冲液。使用10N NaOH将溶液的pH值调节至7.4，接着使用水将其最终体积调至250mL。由商业获得的粉末制备20mM的H-Gly-Pro-Arg-Pro-OH(GPRP)于该测定缓冲液中的溶液。通过首先将600μL的CD-1小鼠全血在室温下在1.8mL柠檬酸钠真空容器中在Eppendorf 5810R离心机中以100x g离心10分钟，制成PRP混合物。接着将血浆层与尽可能多的血沉棕黄层一起提取到储存小瓶中。通常将来自多只动物的提取物汇集在一起。为了制成最终混合物，将2.3mL的这些血浆提取物与7.2mL的以上测定缓冲液和0.5mL的20mM GPRP溶液合并。在该最终PRP混合物中，血小板计数约为200x 10⁶mL^-1。通过在上述测定缓冲液中混合从HaematologicalTechnologies,Inc.获得的小鼠凝血酶以产生100nM溶液来制成小鼠凝血酶溶液。

生物活性

以下呈现生物数据意在说明实施方案的各个方面，而不旨在限制本公开。

下表B显示了人凝血酶生成测定中所选化合物的ETP EC₅₀值；“ND”表示在提交申请时化合物没有可用数据。

表B.

下表C示出了所选化合物的小鼠和大鼠血浆稳定性和肝微粒体清除率。

表C.

下表D示出了CD-1小鼠中所选化合物的各种药代动力学数据。

表D.

下表E示出了SD大鼠中所选化合物的各种药代动力学数据。

表E.

下表F示出了CD-1小鼠中针对抑制血小板激活的所选化合物的EC₅₀。

表F.

IV.治疗和预防疾病的方法

血栓形成性疾病是凝血酶抑制的主要适应症，这是因为凝血酶在凝血级联中的位置以及凝血级联又在凝血过程进展中的重要性。然而，不希望受任何理论束缚，据信一般来说凝血级联且具体来说凝血酶在多种其他疾病状态中是重要的。

一般来说，术语“治疗”等在本文中用于意指影响受试者、组织或细胞以获得所需药理和/或生理效应。在完全或部分预防疾病或病症或其迹象症状方面，所述效应可以是防治性的，并且/或者在部分或完全治愈病症和/或由该病症引起的不利影响(例如手术之后的肺栓塞)方面，所述效应可以是治疗性的。如本文所用，“治疗”涵盖对于脊椎动物、哺乳动物、特别是人的疾病或病症的任何治疗或预防，并且包括：(a)预防疾病或病症在可能易患上所述疾病或病症但尚未诊断为患有所述疾病或病症的受试者中发生；(b)抑制疾病或病症，即阻止其发展；或(c)缓解或改善疾病或病症，即导致所述疾病或病症消退。

已经发现本所述的化合物例如3-[3-(5-{[(5-氯噻吩-2-基)甲基]氨基}-1-(2,2-二甲基丙酰基)-1H-吡唑-3-基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-1-基]丙酸以及表A中所描绘的化合物展现针对凝血酶(激活的凝血因子II；EC 3.4.21.5)的抑制作用。这进而抑制凝血过程。

这种抑制作用可用于治疗多种血栓形成性病症，例如(但不限于)急性血管疾病如急性冠状动脉综合征；静脉、动脉和心源性血栓栓塞；预防其他状态如弥漫性血管内凝血，或其他涉及血凝块血栓的存在或潜在形成的病状。本文所述方法的其他适应症包括以下。

据报道，已知的凝血酶抑制剂可用于治疗和预防急性冠状动脉综合征(ACS)(Clemens,A.等人WIPO专利申请WO/2008/009638)。ACS是一组由心肌缺血引起的症状。该药物可用于预防心肌梗塞或事件发生后的某个时间(例如，心肌梗塞后，MI后；即慢性疗法，二级预防)。在不希望进一步受任何理论束缚的情况下，有理由相信，凝血酶抑制一般可用于治疗和预防急性冠状动脉综合征。

非瓣膜性心房颤动是持续性心脏扰动，通常与心脏疾病相关。据报道，已知的凝血酶抑制剂如希美加群(ximelagatran)可用于非瓣膜性心房颤动患者的中风预防(DienerH.-C.Cerebrovasc Dis 2006；21:279-293)。

选择性凝血酶抑制剂希美加群在两项III期临床试验((SPORTIF III和SPORTIFV)中得到研究，这些试验比较了希美加群和华法林对非瓣膜性心房颤动患者的心脏栓塞事件的预防。SPORTIF III临床试验的研究者发现，以固定剂量施用而不进行凝血监测的希美加群至少如同控制良好的华法林一样有效地保护高风险心房颤动患者免受血栓栓塞的影响，并且与出血减少相关。当将SPORTIF III和V的结果相结合时，在所有中风(缺血性或出血性)、全身性栓塞事件、大出血和死亡的综合结果测量指标中，希美加群与16％相对风险降低相关。(Olsson,S.B.,2003,Lancet,362(9397):1691-1698；Hirsh,J.,2005等人Blood,105(2):453-463；Clemens,A.等人WIPO专利申请WO/2008/009638)。在不希望进一步受任何理论束缚的情况下，有理由相信，凝血酶抑制一般可用于预防患有心房颤动的个体的中风。

短暂性脑缺血发作(TIA)是一种瞬时性神经功能障碍的急性发作，通常持续不到一个小时；；因局灶性脑、脊髓或视网膜缺血所致；并且与急性组织梗塞无关。在患有TIA的人中，随后的中风发生率在接下来的7天内高达11％，在接下来的5年里为24％-29％。考虑到TIA后的短期中风的风险很高，许多医师认为，一旦排除了颅内出血，就应立即开始抗血栓治疗。通常推荐用于心脏栓塞性TIA的中风预防药物如下：对于TIA后患有心房颤动的患者，长期服用华法林抗凝(对于不能口服抗凝剂的患者，每天服用325mg阿司匹林)；在伴有左心室血栓的急性心肌梗塞(MI)中，口服华法林抗凝；对于缺血性冠状动脉疾病[CAD]，同时每天服用达162mg阿司匹林)；在扩张型心肌病中，口服华法林抗凝或抗血小板疗法；在风湿性二尖瓣疾病中，口服华法林抗凝。对于患有因心房颤动引起的TIA和心脏性缺血性中风的患者，维生素K拮抗剂(VKA)在预防复发性缺血性中风方面非常有效，但有显著的局限性，因此未得到充分利用。抗血小板疗法远不如VKA有效。在试验中，直接凝血酶抑制剂达比加群酯(dabigatran etexilate)已显示出优于华法林的功效。其他新的抗凝剂，包括口服Xa因子抑制剂(利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)和依度沙班(edoxaban))、肠胃外Xa因子抑制剂(idrabiotaparinux)和新型VKA(替卡法林(tecarfarin))，在2010年进行了评定。(Hankey,G.J.；Eikelboom,J.W.,2010,'Antithrombotic Drugs for Patientswith Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack to Prevent RecurrentMajor Vascular Events.'The Lancet Neurology,9(3):273-284。)

据报道，已知的凝血酶抑制剂可用于治疗由于与获得性(长期卧床休息、手术、损伤、恶性肿瘤、妊娠和产后状态)或遗传性(天然凝血抑制剂缺陷)风险因素相关的静脉内血栓形成(静脉血栓形成)引起的静脉血栓栓塞(Marsic,L.P.等人WIPO专利申请WO/2003/048155)。在不希望进一步受任何理论束缚的情况下，有理由相信，凝血酶抑制一般可用于治疗由于与获得性或遗传性风险因素相关的静脉内血栓形成引起的静脉血栓栓塞和/或由分离血栓引起的外周静脉栓塞。获得性风险因素的一个实例是先前的静脉血栓栓塞。

据报道，已知的凝血酶抑制剂可用于治疗由于与心律失常、心脏瓣膜缺损、人工心脏瓣膜或心脏疾病相关的心脏内血栓形成、由分离的血栓所致的外周动脉栓塞引起的心源性血栓栓塞，最常见于脑(缺血性中风)。参见Marsic,L.P.等人WIPO专利申请WO/2003/048155。在不希望进一步受任何理论束缚的情况下，有理由相信，凝血酶抑制一般可用于治疗心源性血栓栓塞。

据报道，已知的凝血酶抑制剂可用于治疗由于动脉中的潜在动脉粥样硬化过程所致的动脉血栓形成，这些过程使动脉阻塞或闭塞并且引起心肌缺血(心绞痛、急性冠状动脉综合征)或心肌梗塞，使外周动脉阻塞或闭塞(缺血性外周动脉疾病)，并且在对血管进行手术后使动脉阻塞或闭塞(腔内冠状动脉成形术后的再闭塞或再狭窄、经皮腔内外周动脉成形术后的再闭塞或再狭窄)。参见Marsic,L.P.等人WIPO专利申请WO/2003/048155。在不希望进一步受任何理论束缚的情况下，有理由相信，凝血酶抑制一般可用于治疗动脉血栓形成。

据报道，已知的凝血酶抑制剂可用于预防心肌梗塞后的复发性心脏事件。选择性凝血酶抑制剂希美加群在一项名为ESTEEM的II期临床试验中得到研究，所述试验测量了口服直接凝血酶抑制剂希美加群对近期有心肌损害的患者的功效和安全性。ESTEEM试验的结果支持以下观点：口服直接凝血酶抑制剂的长期治疗可减少动脉血栓形成事件。口服希美加群联合乙酰水杨酸比单独服用乙酰水杨酸更有效地减少近期有心肌梗塞的患者在6个月治疗内发生重大心血管事件的频率。(Hirsh,J.,2005,等人Blood,105(2):453-463.)。在不希望进一步受任何理论束缚的情况下，有理由相信，凝血酶抑制一般可用于预防心肌梗塞后的复发性心脏事件。

据报道，已知的凝血酶抑制剂可用于术后预防深静脉血栓形成。发现选择性凝血酶抑制剂希美加群对预防如全髋关节或膝关节置换的医疗程序后的静脉血栓栓塞有效(Francis,C.W.等人,2002,Ann Intern Med,137:648-55；Heit,J.A.,2001等人ArchIntern Med,161:2215-21；Eriksson BI等人,2003,Thromb Haemost,89:288-96)。在不希望进一步受任何理论束缚的情况下，有理由相信，凝血酶抑制一般可用于术后预防深静脉血栓形成。

据报道，已知的凝血酶抑制剂(如达比加群)可用于长期治疗肺栓塞。(RobertsonL,Kesteven P,McCaslin JE.Cochrane Database Syst Rev.2015年12月4日；12)。在不希望进一步受任何理论束缚的情况下，有理由相信，凝血酶抑制一般可用于治疗肺栓塞。

据报道，已知的凝血酶抑制剂可用于治疗肺动脉高压。达比加群是一种选择性凝血酶抑制剂，已被公开作为可用于治疗肺动脉高压(PAH)的药物。此外，已发现达比加群可用于治疗：(i)左心病症所致的肺动脉高压；(ii)与肺疾病如肺纤维化特别是特发性肺纤维化和/或缺氧相关的肺动脉高压；(iii)慢性血栓栓塞性疾病所致的肺动脉高压。(Feuring,M.WIPO专利申请WO/2010/020600)。在不希望进一步受任何理论束缚的情况下，有理由相信，凝血酶抑制一般可用于治疗肺动脉高压。

据报道，已知的凝血酶抑制剂可用于治疗左心病症所致的肺动脉高压(Feuring,M.WIPO专利申请WO/2010/020600)。在不希望进一步受任何理论束缚的情况下，有理由相信，凝血酶抑制一般可用于治疗左心病症所致的肺动脉高压。

据报道，已知的凝血酶抑制剂可用于治疗与肺疾病如肺纤维化特别是特发性肺纤维化和/或缺氧相关的肺动脉高压(Feuring,M.WIPO专利申请WO/2010/020600)。在不希望进一步受任何理论束缚的情况下，有理由相信，凝血酶抑制一般可用于治疗与肺疾病相关的肺动脉高压。

据报道，已知的凝血酶抑制剂可用于治疗慢性血栓栓塞性疾病所致的肺动脉高压(Feuring,M.WIPO专利申请WO/2010/020600)。在不希望进一步受任何理论束缚的情况下，有理由相信，凝血酶抑制一般可用于治疗慢性血栓栓塞性疾病所致的肺动脉高压。

据报道，已知的凝血酶抑制剂在血栓形成激活导致功能障碍性凝血伴有血管系统内血栓广泛形成时，可用于治疗多种状态下(例如，在妊娠并发症中，在转移性恶性疾病中，在重伤后，在细菌性败血症中)的弥散性血管内凝血。参见Marsic,L.P.等人WIPO专利申请WO/2003/048155。在不希望进一步受任何理论束缚的情况下，有理由相信，凝血酶抑制一般可用于治疗弥散性血管内凝血。

据报道，已知的凝血酶抑制剂可用于预防正进行经皮冠状动脉介入术的患者的凝血。经皮冠状动脉介入术(PCI)需要积极的抗凝疗法，在历史上是使用未分级肝素实现的。然而，在许多患者中，肝素是禁忌的，特别是在患有肝素诱导性血小板减少症(HIT)的患者中。在此类情况下，以HIT为特征的血管内破坏和高凝状态意味着患者在PCI期间处于血栓形成的风险中。(Lewis,B.E.等人,2002,Catheterization and cardiovascularinterventions,57(2):177–184；Kokolis,S等人,2004,Progress in cardiovasculardiseases,46(6):506–523。)达比加群在临床上已被认为是凝血酶抑制剂和可用的抗凝剂，也已被公布为经皮介入性心导管插入术的次级药物。(Reilly等人WIPO专利申请WO/2010/020602)。在不希望进一步受任何理论束缚的情况下，有理由相信，凝血酶抑制一般可用于预防正进行经皮冠状动脉介入术的患者的凝血。

据报道，已知的凝血酶抑制剂可在近期心肌梗塞中与溶栓疗法结合使用，在旨在经历经皮腔内血管成形术的患有不稳定型心绞痛的患者中，以及在患有血栓形成与肝素诱导性血小板减少症的患者的治疗中与阿司匹林结合使用(Marsic,L.P.等人WIPO专利申请WO/2003/048155)。在不希望进一步受任何理论束缚的情况下，有理由相信，凝血酶抑制一般可用作其他抗血栓形成疗法的辅助疗法。

一直公认的是癌症进展伴有静脉血栓形成，但是还未理解每种疾病如何关联。通过研究VTE治疗的若干临床试验，元分析已经显示低分子量肝素(LMWH)提高子组癌症患者的总生存期。参见例如Zacharski,L.R.和Lee,A.Y.,2008,Expert Opin Investig Drugs,17:1029-1037；Falanga,A.和Piccioli,A.,2005,Current Opinion in PulmonaryMedicine,11:403-407；Smorenburg,S.M.等人,1999,Thromb Haemost,82:1600-1604；Hettiarachchi,R.J.等人,1999,Thromb Haemost,82:947-952。这一发现在后来特定地测量癌症患者的生存期的临床试验中被证实。参见例如Lee,A.Y.等人,2005,J Clin Oncol,23:2123-2129；Klerk,C.P.等人,J Clin Oncol 2005,23:2130-2135；Kakkar,A.K.等人,2004,J Clin Oncol,22:1944-1948；Altinbas,M.等人,2004,J Thromb Haemost,2:1266-1271。

最近，研究人员已经专注于DTI的特定抗癌效应。例如，结果显示肝素显著延长具有局限期小细胞肺癌的患者的生存期。参见例如，Akl,E.A.等人,2008,J Exp Clin CancerRes,27:4。其他研究者发现全身使用阿加曲班(argatroban)在大鼠胶质瘤模型中减小肿瘤块并延长生存时间，得出的结论是阿加曲班应该被视为胶质瘤(一种众所周知的难以治疗的癌症类型)的新型治疗剂。参见例如Hua,Y.等人,2005,Acta Neurochir,增刊2005,95:403-406；Hua,Y.等人,2005,J Thromb Haemost,3:1917-1923。最近，已证明达比加群酯这一FDA最近批准的用于DVT适应症的DTI(参见例如Hughes,B.,2010,Nat Rev DrugDiscov,9:903-906)抑制恶性乳腺肿瘤的侵袭和转移。参见例如DeFeo,K.等人,2010,ThrombosisResearch,125(增刊2):S188-S188；Defeo,K.等人,2010,Cancer Biol Ther,10:1001-1008。因此，达比加群酯治疗使得经过治疗的小鼠的肿瘤体积4周减小50％且体重没有减轻。达比加群酯还使血液和肝脏微转移中的肿瘤细胞减少50％-60％。这些研究者得出的结论是达比加群酯可具有的益处不仅在于预防癌症患者中的血栓形成事件，而且还可以作为治疗恶性肿瘤的辅助疗法。

其他研究调查了抗凝剂在治疗冠状动脉疾病和/或外周动脉疾病患者方面的适用性。在COMPASS试验中，用利伐沙班联合抗血小板血小板治疗治疗的患者改善了心血管结果。参见例如Eikelboom,J.W.等人2017,N Engl J Med,377:1319-30。此外，COMMANDER试验研究了利伐沙班在改善冠状动脉疾病患者(包括展现心力衰竭，尤其是伴射血分数降低的心力衰竭(HF-rEF)的患者)的心血管结果方面的效用。参见例如Zannad,F.等人,2015European Journal of Heart Failure,17:735-42。因此，建议抗凝剂可用于患有冠状动脉疾病和心力衰竭中至少一种的受试者的辅助疗法，并且其中所述辅助疗法还包括抗血小板疗法。

欧洲心脏病学会建议对患有瓣膜性或非瓣膜性心房颤动且至少有一个先前的急性冠状动脉综合征事件的患者使用抗凝剂与抗血小板疗法的组合。参见例如Kirchhof,P.等人,2016,European Heart Journal,37:2893-2962。因此，建议抗凝剂可用于患有心房颤动和冠状动脉疾病和心力衰竭中至少一种的受试者的辅助疗法，并且其中所述辅助疗法还包括抗血小板疗法。欧洲心脏病学会建议对患有瓣膜性或非瓣膜性心房颤动且正进行利用支架的选择性经皮冠状动脉介入术(PCI)的受试者使用抗凝剂与抗血小板疗法的组合。参见例如Kirchhof,P.等人,2016,European Heart Journal,37:2893-2962。因此，建议抗凝剂可用于对患有瓣膜性或非瓣膜性心房颤动且正进行利用支架的经皮冠状动脉介入术的受试者的辅助疗法，并且其中所述辅助疗法还包括抗血小板疗法。

此外，水蛭素和LMWH那曲肝素当在癌细胞接种前施用时大幅减少肺转移的数量。参见例如Hu,L.等人,2004,Blood,104:2746-51。

已经发现重新凝血酶抑制剂d-Arg-Oic-Pro-d-Ala-Phe(p-Me)以浓度依赖性方式阻断前列腺癌细胞系PC-3的由凝血酶刺激的侵袭。参见例如Nieman,M.T.等人,2008,JThromb Haemost,6:837-845。在通过饮用水服用五肽的小鼠中观察到肿瘤生长的速度降低。与未经治疗的小鼠相比，这些小鼠还显示减少的肿瘤大小加倍速率和减小的总体肿瘤重量。经过治疗的肿瘤的显微镜检查显示大血管的数量减少，由此推断五肽干扰肿瘤血管生成。Nieman,M.T.等人,2010,Thromb Haemost,104:1044-8。

鉴于这些和相关的研究，表明抗凝剂影响肿瘤转移，即血管生成、癌细胞粘附、迁移和侵袭过程。参见例如Van Noorden,C.J.等人,2010,Thromb Res,125增刊2:S77-79。

若干研究已经证明了抗凝疗法在纤维化病症中的效用。例如，在CCl₄诱导的慢性肝损伤的大鼠模型中，DTI SSR182289在施用7周后显著减少肝纤维发生。在使用LMWH那曲肝素、亭扎肝素、依诺肝素和达肝素钠的其他研究中得到类似的观察结果。参见例如Duplantier,J.G.等人,2004,Gut,53:1682-1687；Abdel-Salam,O.M.等人,2005,PharmacolRes,51:59-67；Assy,N.等人,2007,Dig Dis Sci,52:1187-1193；Abe,W.等人,2007,JHepatol,46:286-294。因此，作为抗凝剂的凝血酶抑制剂可用于治疗纤维蛋白溶解性疾病。

在另一个实例中，DTI美拉加群在大白猪的肾移植模型中极大地减少缺血再灌注损伤。这导致大幅改善的肾移植存活3个月。参见例如Favreau,F.等人,2010,Am JTransplant,10:30-39。

最近的研究已经表明，在博莱霉素诱导的肺纤维化的小鼠模型中，达比加群酯治疗减少肺成纤维细胞中的重要促纤维化事件，包括胶原和结缔组织生长因子的产生。参见例如Silver,R.M.等人,2010,Am.J.Respir.Crit.Care Med.,181:A6780；Bogatkevich,G.S.,等人,2009,Arthritis Rheum,60:3455-3464。

以上实验证据指出凝血酶与纤维化之间的密切关系且表明使用凝血酶抑制剂治疗纤维化的新型治疗机会。参见例如Calvaruso,V.等人,2008,Gut,57:1722-1727；Chambers,R.C.,2008,Br J Pharmacol,153增刊1:S367-378；Chambers,R.C.和Laurent,G.J.,2002,Biochem Soc Trans,30:194-200；Howell,D.C.等人,2001,Am J Pathol,159:1383-1395。

最近的实验确定了阿尔茨海默氏病患者的脑内皮细胞中的凝血酶水平更高。虽然“正常”凝血酶水平与调节性CNS功能有关，但是凝血酶在脑中的累积是有毒的。还已经发现尽管PN-1mRNA水平没有变化，但是神经凝血酶抑制剂蛋白酶连接蛋白1(PN-1)在阿尔茨海默氏病脑中显著减少。这些观察结果已经导致一些研究者提出减少CNS驻留凝血酶在阿尔茨海默氏病(AD)治疗中将证明是有用的。参见例如Vaughan,P.J.等人,1994,Brain Res,668:160-170；Yin,X.等人,2010,Am J Pathol,176:1600-1606；Akiyama,H.等人,1992,Neurosci Lett,146:152-154。

研究者发现多发性硬化(MS)的动物模型中的水蛭素治疗显示疾病严重程度的明显改善。参见例如Han,M.H.等人,2008,Nature,451:1076-1081。在利用肝素(DTI)和硫酸皮肤素(另一种凝血抑制剂)治疗后获得类似的结果。参见例如Chelmicka-Szorc,E.和Arnason,B.G.,1972,Arch Neurol,27:153-158；Inaba,Y.等人,1999,Cell Immunol,198:96-102。其他证据表明天然存在的抗凝血酶III在如内毒素血症和其他败血症相关疾患的疾病中具有抗炎效应。参见例如Wiedermann,C.J.和Romisch,J.,2002,Acta MedAustriaca,29:89-92。天然存在的凝血酶抑制剂很可能是在原位合成且在CNS炎症中具有保护作用。因此，已经提出治疗性凝血酶抑制作为潜在的MS治疗。参见例如Luo,W.等人,2009,In:THROMBIN,Maragoudakis,M.E.；Tsopanoglou,N.E.编Springer New York:2009；第133-159页。

在具有坐骨神经的部分损伤的大鼠疼痛模型中，鞘内水蛭素防止神经性疼痛的发展并抑制疼痛反应达7天。研究者发现在损伤后，神经性疼痛由凝血酶生成介导，凝血酶生成进而使脊髓中的PAR-1受体激活。水蛭素抑制凝血酶生成并最终导致疼痛减轻。参见例如Garcia,P.S.等人,2010,Thromb Haemost,103:1145-1151；Narita,M.等人,2005,JNeurosci,25:10000-10009。研究人员假定凝血酶和PAR不仅作为凝血级联的部分被涉及，而且进一步涉及炎症、伤害感受和神经发育。与未被利用的药理学交叉的DTI开发将会带来不同于阿片样物质和NSAID(其缺点有据可查)的疼痛治疗剂。参见例如Garcia2010，同上。据报道，已知的凝血酶抑制剂可用于治疗炎症(Kirk,I.WIPO专利申请WO/2000/041716)、I型糖尿病(Korsgren,O.；Nillson,B.WIPO专利申请WO/2003/061682)、癌症(Kakkar,A.K.等人,2004,J Clin Oncol,2,(10):1944-8；Hua,Y.等人,2005,Acta Neurochir增刊,95:403-6；Nieman,M.T.等人,2008,J Thromb Haemost,6:837-845；Van Ryn,J.；Clemens,A.WIPO专利申请WO/2010/020601)、纤维化(Duplantier,J.G.等人,2004,Gut,53:1682-1687；Seijo,S.等人,2007,J Hepatol,46:286-294；Assy,N.等人,2007,Dig Dis Sci,52:1187-1193；Bogatkevich,G.S.等人,2009,Arthritis Rheum,60:3455-3464)和疼痛(Garcia,P.S.等人,2010,Thromb Haemost,103:1145-1151；Narita,M.等人,2005,J Neurosci,25:10000-10009)。研究抗凝剂在肿瘤患者中使用的临床试验的元分析显示选择性凝血酶抑制剂低分子量肝素(LMWH)提高子组癌症患者的总生存期。这一发现在后来特定地测量癌症患者的生存期的临床试验，特别是在著名的临床试验中被证实。在不希望进一步受任何理论束缚的情况下，有理由相信，凝血酶抑制一般可用于治疗炎症、糖尿病、癌症、纤维化或疼痛。

V.药物组合物

在另一方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本文所公开的化合物和药学上可接受的赋形剂。所述化合物是本文所公开的结构I的化合物，或本文以化合物1或化合物2所示的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

术语“药学上可接受的盐”意在包括活性化合物的盐，所述活性化合物取决于本文所述的化合物上发现的具体取代基用相对无毒的酸或碱制备。用相对无毒的酸或碱对活性化合物进行的这种处理产生了活性化合物的离子形式和抗衡离子。

当本文所公开的化合物含有相对酸性的官能团如-NHSO₃H、-COOH和-P(O)(OH)₂时，可通过纯净地或在适合的惰性溶剂中使中性形式的所述化合物与足量的所需碱相接触来获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐，或类似盐。

在某些实施方案中，化合物是化合物I，并且抗衡离子选自钠、钾、钙、L-精氨酸、L-赖氨酸、葡甲胺和三(羟甲基)氨基甲烷。

本文所公开的的某些特定化合物含有允许化合物转化成碱或酸加成盐的碱性和酸性官能团两者。化合物的中性形式优选地通过使盐与碱或酸接触并且以常规方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式在某些物理特性如在极性溶剂中的溶解度上不同于各种盐形式。

另外，本文所公开的一些化合物可与水或普通有机溶剂形成溶剂合物。此类溶剂合物涵盖在本文预期的方法的范围内。

此外，一些实施方案包括包含本文所公开的化合物的共晶体。可将共晶体理解为呈结晶形式的任何单一物质，其包含两种或更多种以限定化学计量比存在的不同化学物质(称为共形成物)，否则不能分类为盐或溶剂合物。本领域技术人员将理解，根据本发明可使用哪些共形成物与当前要求保护的化合物形成共晶体。例如，美国食品药物管理局(FDA)的GRAS物质选择委员会(SCOGS)在其一般公认安全(GRAS)物质的数据库中维护了许多常见的共形成物，这些物质可根据本发明用于与当前要求保护的化合物形成共晶体。截至2019年7月，SCOGS列表包括下表G中列出的GRAS物质。本领域技术人员将理解，FDA可随时间更新、修订或重命名该列表，并且其他化合物通常可被认为是安全的，并且也可根据本发明使用这些化合物。共形成物可包括一种或多种抗衡离子，例如像钠、钾、钙、L-精氨酸、L-赖氨酸、葡甲胺和三(羟甲基)氨基甲烷等。因此，本发明涵盖与来自FDA维护的GRAS物质列表的化合物，或与表G中列出的化合物，或与通常被认为是安全的和/或可包括一种或多种抗衡离子(例如像钠、钾、钙、L-精氨酸、L-赖氨酸、葡甲胺和三(羟甲基)氨基甲烷等)的其他化合物形成的共晶体。

表G.

GRAS物质

乙酸

乙酰化双淀粉己二酸酯

乙酰化双淀粉甘油

乙酰化双淀粉磷酸酯

乙酰化双淀粉氧基丙醇

酸改性淀粉

乌头酸

己二酸

琼脂

异硫氰酸烯丙酯

硫酸铝铵

硅酸铝钙

氢氧化铝

油酸铝(包装)

棕榈酸铝(包装)

硫酸铝钾

硫酸钠铝

硫酸铝

海藻酸铵

碳酸氢铵

碳酸铵

氯化铵

柠檬酸铵

氢氧化铵

磷酸氢二铵(报告32)

磷酸氢二铵(报告34)

磷酸二氢铵(报告32)

磷酸二氢铵(报告34)

硫酸铵

葛根淀粉

L-抗坏血酸

棕榈酸抗坏血酸酯(棕榈酰L-抗坏血酸)

蜂蜡(黄色或白色)

膨润土

苯甲酸

生物素

漂白淀粉

褐藻

丁基化羟基苯甲醚(BHA)

丁基化羟基甲苯(BHT)

咖啡因

乙酸钙

海藻酸钙

碳酸钙

酪蛋白酸钙

氯化钙

柠檬酸钙

葡萄糖酸钙

甘油磷酸钙

甘油磷酸钙(包装)

六偏磷酸钙

氢氧化钙

次磷酸钙

碘酸钙

L-抗坏血酸钙

乳酸钙

L(+)-乳酸钙

氧化钙

D-或DL-泛酸钙

磷酸氢钙

磷酸二氢钙

磷酸三钙

植酸钙

丙酸钙

焦磷酸钙

硅酸钙

山梨酸钙

硬脂酸钙

辛酸

焦糖

二氧化碳

羰基铁

羰基铁(包装)

羧甲基纤维素(包装)

巴西棕榈蜡

角豆胶

胡萝卜素(β-胡萝卜素)

角叉菜胶

酪蛋白

酶水解酪蛋白

纤维素

醋酸纤维素(包装)

微晶纤维素

胆酸

酒石酸氢胆碱

氯化胆碱

柠檬酸

粘土(高岭土)(包装)

丁香芽提取物

丁香芽油

丁香芽油树脂

丁香叶油

丁香茎油

椰子油(包装)

葡萄糖酸铜(二价铜)

硫酸铜(二价铜)

玉米须

玉米糖(右旋糖)

玉米糖浆

玉米淀粉

碘化亚铜

脱氧胆酸

葡聚糖

糊精

玉米糊精(包装)

二乙酰基

硅藻土(助滤剂)

膳食铁

硫代二丙酸二月桂酯

双淀粉甘油

双淀粉氧基丙醇

双淀粉磷酸酯

电解铁

电解铁(包装)

异抗坏血酸(D-异抗坏血酸)

丙烯酸乙酯，单体(包装)

丙烯酸乙酯，聚合物(包装)

乙基纤维素(包装)

甲酸乙酯

柠檬酸铁铵

氯化铁(包装)

柠檬酸铁

氧化铁

氧化铁(包装)

磷酸铁

焦磷酸铁

焦磷酸铁钠

硫酸铁(包装)

抗坏血酸亚铁

碳酸亚铁

柠檬酸亚铁

富马酸亚铁

葡萄糖酸亚铁

乳酸亚铁

硫酸亚铁

硫酸亚铁(包装)

氢化鱼油(包装)

甲酸(包装)

大蒜和大蒜油

明胶

L-谷氨酸

L-谷氨酸盐酸盐

甘油和甘油酯

乙醇酸

甘草素

氨化甘草甜素

瓜尔胶

阿拉伯树胶

茄替胶

愈创树脂

黄蓍胶

氦气

高直链淀粉玉米淀粉

盐酸

过氧化氢

氢化大豆油

氢化牛脂(包装)

对羟基苄基异硫氰酸酯

羟丙基双淀粉甘油

羟丙基双淀粉磷酸酯

羟丙基淀粉

氧化羟丙基淀粉

羟丙基甲基纤维素

印度莳萝子

肌醇

转化糖

铁-铁生物利用度和利用率报告

铁-关于阐明铁增加可能危害的临床研究方案的报告

谷物产品的富集

辛酸铁(包装)

亚油酸铁(包装)

环烷酸铁

氧化铁(包装)

蛋白胨铁

聚乙烯基吡咯烷酮铁

脂肪酸铁(包装)

元素铁(包装)

柠檬酸异丙酯

日本蜡(包装)

D(-)-乳酸

乳酸

L(+)-乳酸

猪脂(包装)

猪油(包装)

卵磷脂

双氧水漂白的卵磷脂

甘草

亚油酸

碳酸镁

氯化镁

葡萄糖酸镁

甘油磷酸镁(包装)

氢氧化镁

氧化镁

磷酸氢二镁

磷酸三镁

硅酸镁

硬脂酸镁

硫酸镁

苹果酸

L-苹果酸

甘油磷酸锰

氯化锰

柠檬酸锰

葡萄糖酸锰

次磷酸锰

氧化锰

硫酸锰

甘露醇

丙烯酸甲酯，单体(包装)

丙烯酸甲酯，聚合物(包装)

对羟基苯甲酸甲酯

甲基纤维素

蜀黍淀粉

L-谷氨酸单铵

L-谷氨酸单钾

L-谷氨酸单钠

单淀粉磷酸酯

芥末和芥末油(棕色和黄色)

烟酸(Niacin/nicotinic acid)

烟酰胺(Niacinamide/nicotinamide)

镍(元素)

肉豆蔻和肉豆蔻衣

芸香油

油酸(包装)

牛胆汁提取物

D-泛酰醇

木瓜蛋白酶

花生油(包装)

酰胺化果胶

高酯果胶

低酸果胶

果胶酯

果胶酸

珍珠岩(助滤剂)

磷酸盐化双淀粉磷酸酯

磷酸

L(+)-酒石酸钾

海藻酸钾

碳酸氢钾

碳酸钾

氯化钾

柠檬酸钾

葡萄糖酸钾

甘油磷酸钾

氢氧化钾

次磷酸钾

碘酸钾

碘化钾

焦亚硫酸钾

磷酸氢二钾

磷酸二氢钾

磷酸三钾

聚偏磷酸钾

焦磷酸钾

硅酸钾

山梨酸钾

三聚磷酸钾

马铃薯淀粉

预胶凝淀粉

丙酸

没食子酸丙酯

对羟基苯甲酸丙酯

丙二醇

海藻酸丙二醇酯

单硬脂酸丙二醇酯

酸水解蛋白

酶水解蛋白

纸浆(包装)

吡哆醇

盐酸吡哆醇

红藻

还原铁

还原铁(包装)

凝乳酶

核黄素

核黄素-5'-磷酸盐

稻米淀粉

硅气凝胶

二氧化硅

乙酸钠

酸式焦磷酸钠

海藻酸钠

铝酸钠(包装)

铝硅酸钠

酸性磷酸铝钠

碱性磷酸铝钠

苯甲酸钠

碳酸氢钠

亚硫酸氢钠

铝硅酸钠钙

碳酸钠

羧甲基纤维素钠

酪蛋白酸钠

氯化钠

柠檬酸钠

双乙酸钠

异抗坏血酸钠(D-异抗坏血酸钠)

EDTA铁钠

焦磷酸铁钠

甲酸钠(包装)

葡萄糖酸钠

六偏磷酸钠

连二亚硫酸钠(包装)

氢氧化钠

氢氧化钠预胶凝淀粉

次磷酸钠

L-抗坏血酸钠

焦亚硫酸钠

偏磷酸钠

油酸钠(包装)

棕榈酸钠(包装)

D-或DL-泛酸钠

磷酸氢二钠

磷酸二氢钠

磷酸三钠

磷酸铝酸钠(包装)

L(+)-酒石酸钠钾

丙酸钠

焦磷酸四钠

倍半碳酸钠

硅酸钠

山梨酸钠

亚硫酸钠

L(+)-酒石酸钠

四偏磷酸钠

四磷酸钠

硫代硫酸钠

三偏磷酸钠

三聚磷酸钠

山梨酸

山梨醇

山梨糖(包装)

大豆分离蛋白

酱油

氯化亚锡

乙酸淀粉

淀粉辛烯基琥珀酸铝

淀粉辛烯基琥珀酸钠

淀粉琥珀酸钠

氧化淀粉次氯酸钠

发酵剂馏出液

硬脂酸(包装)

柠檬酸硬脂酯

刺梧桐胶(刺梧桐树胶)

琥珀酸

琥珀酰双淀粉甘油

蔗糖

氨基磺酸(包装)

二氧化硫

硫酸

滑石(碱性硅酸镁)

妥尔油(包装)

牛脂(包装)

单宁酸(可水解的没食子鞣质)

木薯淀粉

L(+)-酒石酸

牛磺胆酸

盐酸硫胺素

单硝酸硫胺素

硫代二丙酸

α-生育酚乙酸酯

生育酚

硅酸三钙

柠檬酸三乙酯

尿素

维生素A

醋酸维生素A

棕榈酸维生素A

维生素B12(氰钴胺)

维生素D2(麦角钙化醇)

维生素D3(胆钙化醇)

蜡质玉米淀粉

小麦淀粉

酵母自溶产物

醋酸锌

碳酸锌

氯化锌

葡萄糖酸锌

亚硫酸锌(包装)

氧化锌

硫酸锌

A.制剂

本文所公开的化合物可以各种各样的口服剂型、肠胃外剂型和局部剂型制备和施用。本文所述的方法的优选实施方案包括口服施用本文所述的一种或多种化合物。本文所述的化合物可另外通过注射(例如静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内)施用。而且，本文所描述的化合物可通过吸入例如鼻内施用。另外，本文所公开的化合物可经皮施用。还设想可使用多种施用途径(例如，肌内、口服等)来施用本文所公开的化合物。

化合物以所需的施用方法适当地以固体或液体形式施用。对于口服施用，在各个实施方案中，化合物可作为固体或液体施用。对于以注射形式施用的一些实施方案，化合物可作为液体或液体悬浮液递送。

在一些口服实施方案中，本文所公开的化合物可作为固体，更具体地作为片剂、锭剂、糖锭剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂施用。在一些其他口服实施方案中，本文所公开的化合物可作为液体，更具体地作为溶液、水性或油性悬浮液、胶囊剂、乳剂、糖浆剂或酏剂施用。用于口服使用的组合物可含有一种或多种选自由甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂组成的组的剂，以便产生药学上优良且可口的制剂。因此，还提供包含药学上可接受的载体或赋形剂和一种或多种本文所公开化合物的药物组合物。

在散剂中，载体是与微细活性组分混合的微细固体。在片剂中，活性组分以合适的比例与具有必要粘合特性的载体混合并且压成所需形状和大小。合适的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、甘露醇、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”旨在包括活性化合物与作为载体的封装材料的调配物，所述包封材料提供胶囊，其中具有或没有其他载体的活性组分被载体包围，所述载体由此与其结合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。

在一些实施方案中，片剂含有与适合片剂生产的无毒、药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如(1)惰性稀释剂，如碳酸钙、乳糖、磷酸钙、羧甲基纤维素或磷酸钠；(2)成粒剂和崩解剂，如玉米淀粉、海藻酸和聚合物(如

也称为交聚维酮)；(3)粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及(4)润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的，或者它们可以通过已知技术用膜或层包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并且从而在更长时期内提供持续作用。例如，可采用如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的延时材料。其他实例包括

L 30D-55，这是一种包含共聚甲基丙烯酸酯并防止在pH 5.5以下溶解的聚合物。

在一些实施方案中，片剂含有作为无定形固体的活性成分。这可通过产生含有活性成分和至少一种聚合物的无定形固体分散体来实现。在一些实施方案中，该聚合物是

VA64，其是乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。本领域技术人员将理解，活性成分与聚合物的一定重量比对于维持活性成分处于无定形状态是必要的。该活性成分:聚合物重量比可在1:1至1:10以上的范围内。在一些实施方案中，活性成分:聚合物重量比为1:3。本领域技术人员还将理解，存在多种可用于产生无定形固体分散体的技术，包括热熔挤出(holt melt extrusion)和喷雾干燥分散(SDD)方法。

在某些实施方案中，可能希望控制粒度分布。在给定制剂的某些实施方案中，可采用多种技术，包括微粉化技术，来产生所需的粒度分布。

还包括固体形式制剂，其意欲在即将使用前转化成用于口服施用的液体形式制剂。所述液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。这些溶液可以是水或水/丙二醇混合物。这些制剂除了活性组分以外可含有一种或多种着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、表面活性剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

适于口服使用的水溶液可通过将活性组分溶解在水中并且添加所希望的合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。适于口服使用的水性悬浮液可通过将微细的活性组分分散于具有粘性材料(如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他熟知的悬浮剂)的水中来制作。

当需要或希望肠胃外应用时，本文所公开的化合物的特别合适的附加剂为可注射的无菌溶液，优选地油性或水性溶液，以及悬浮液、乳液或植入物，包括栓剂。具体地，用于肠胃外施用的载体包括葡萄糖的水溶液、盐水、纯水、乙醇、甘油、丙二醇、花生油、芝麻油、聚氧乙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇等。安瓿是适宜的单位剂量。本文所公开的化合物还可掺入脂质体中或通过经皮泵或贴剂施用。适于在本文所公开的药物组合物和方法中使用的药物掺混物包括例如在PHARMACEUTICAL SCIENCES(第17版,Mack Pub.Co.,Easton,PA)和WO96/05409中描述的那些，所述文献两者的教导内容均以引用方式并入本文。

在一些实施方案中，用于肠胃外施用的制剂包括无菌水性或非水性溶液、悬浮液和乳液。非水性溶剂的实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯(如油酸乙酯)。水性载体包括水、醇/水性溶液、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。肠胃外媒介物包括氯化钠溶液、林格氏右旋糖、右旋糖和氯化钠、乳酸化林格氏静脉内媒介物(包括体液和营养补充剂、电解质补充剂(如基于林格氏右旋糖的那些))等。还可以存在防腐剂和其他添加剂，例如像抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂、生长因子和惰性气体等。

一些化合物在水中可具有有限的溶解度，并且因此在组合物中可需要表面活性剂或其他适当的共溶剂。此类共溶剂包括：聚山梨酯20、60和80；Pluronic F-68、F-84和P-103；环糊精和polyoxyl 35蓖麻油。此类共溶剂通常以按重量计约0.01％至约2％的水平使用。

可希望粘性大于简单水溶液的粘性，以减小在分散制剂时的可变性，以减小制剂的悬浮液或乳液的组分的物理分离和/或换句话讲以改善制剂。此类粘性粘合剂包括例如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、硫酸软骨素及其盐、透明质酸及其盐，以及前述各物的组合。此类剂通常以按重量计约0.01％至约2％的水平使用。

水性悬浮液通常含有与适于水性悬浮液制造的赋形剂掺混的活性材料。此类赋形剂可以是(1)悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；(2)分散剂或润湿剂，其可以是(a)天然存在的磷脂(如卵磷脂)，(b)环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，(c)环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七元环氧乙基十六醇)，(d)环氧乙烷与源于脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物(如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)，或(e)环氧乙烷与源于脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。

防腐剂包括抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂和惰性气体。其他药学上可接受的载体包括水性溶液、无毒赋形剂(包括盐)、防腐剂、缓冲剂等，如例如以下中所述：Remington’sPharmaceutical Sciences,第15版Easton:Mack Publishing Co.,1405-1412,1461-1487(1975)以及The National Formulary XIV.,第14版Washington:AmericanPharmaceutical Association(1975)，所述文献的内容以引用方式并入本文。根据本领域的常规技术调整药物组合物的各种组分的pH和精确浓度。参见例如Goodman和Gilman(编),1990,THE PHARMACOLOGICAL BASIS FOR THERAPEUTICS(第7版)。

本文所公开的化合物可以用于药物直肠施用的栓剂形式施用。这些组合物可通过将药物与适合的无刺激赋形剂混合来制备，所述无刺激赋形剂在常温下为固体但是在直肠温度下为液体并因此在直肠中熔融以释放药物。此类材料包括可可脂和聚乙二醇。

为了制备栓剂，首先使低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或前述可可脂的混合物熔化并且如通过搅拌使活性组分均匀分散在其中。然后将熔化的均匀混合物倾倒入合宜大小的模具中，允许冷却并且从而固化。

对于局部使用来说，使用含有本文所公开的化合物的乳膏、软膏、凝胶、溶液或悬浮液等。

如在本文所公开的方法中使用的本文所公开的化合物可以脂质体递送体系(如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡)的形式施用。可从各种磷脂(如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱)来形成脂质体。

对于体内应用，可通过注射或随时间逐渐灌注来肠胃外施用本文所公开的化合物。施用可以是静脉内、腹膜内、肌内、皮下、腔内或经皮施用。对于体外研究，可将化合物添加或溶解在适当的生物学上可接受的缓冲液中并添加到细胞或组织中。

药物制剂优选地呈单位剂型。在所述形式中，制剂被再分成含有适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂，所述包装含有离散量的制剂，如在小瓶或安瓿中的包装片剂、胶囊剂和散剂。此外，单位剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或它可以是适当数目的呈包装形式的任何这些单位剂型。

根据活性组分的具体应用和效力，单位剂量制剂中活性组分的量可以是变化的或从0.1mg至10000mg，更典型地1.0mg至1000mg，最典型地10mg至500mg调节。如果希望，组合物还可含有其他相容的治疗剂。

药物组合物优选以剂量单位制备和施用。对于受试者的治疗，根据化合物的活性、施用方式、疾病或病症的性质和严重程度、受试者的年龄和体重，可使用不同的日剂量。通常，在体外使用的剂量可以在用于原位施用药物组合物的量中提供有用的指导，并且动物模型可用于确定治疗特定病症的有效剂量。

然而，在某些情况下，更高或更低的日剂量可能是适当的。日剂量的施用可以单个剂量单位或者几个较小剂量单位的形式单次施用以及通过以特定时间间隔多次施用细分剂量来进行。

各种考虑描述于例如Langer,1990,Science,249:1527；Goodman和Gilman’s(编),1990,同上，所述文献各自出于所有目的以引用方式并入本文。活性药剂的肠胃外施用剂量可以通过使肠胃外剂量乘以适当的转化因子而转化成相应的口服剂量。就一般应用来说，可通过将适当的动物换算系数应用于给定体内动物的mg/kg比例，将来自体内动物研究的剂量调整为人类等效剂量(HED)。平均成人体重为约60公斤。参见例如GUIDANCE FORINDUSTRY:Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trialsfor Therapeutics in Adult Healthy Volunteers(FDA Guidance；2005年七月)。

B.有效剂量

本文提供的药物组合物包含其中以治疗有效量(即，以对实现其预期目的有效的量)包含活性成分的组合物。用于特定应用的实际有效量将尤其取决于被治疗的疾患。

化合物的施用剂量和频率(单次或多次剂量)可以根据各种因素而变化，这些因素包括：施用途径；接受者的大小、年龄、性别、健康状况、体重、体质指数和饮食；被治疗的疾病(例如，响应于凝血酶的抑制的疾病)的症状的性质和程度；其他疾病或其他健康相关问题的存在；同步治疗的类别；以及来自任何疾病或治疗方案的并发症。其他治疗方案或剂可与本文所公开的方法和化合物结合使用。

对于本文所述的任何化合物来说，治疗有效量可以首先通过本领域中已知的各种技术例如凝血酶抑制作用的生物化学表征、细胞培养测定等来测定。目标浓度将是能够降低如例如使用所述的方法测量的酶活性的活性化合物的那些浓度。

用于人类的治疗有效量可以从动物模型测得。例如，用于人类的剂量可被配制成实现已发现在动物中有效的浓度。可通过监测酶抑制作用和向上或向下调节剂量来调节对于人的剂量，如上文所述。

剂量可根据患者的需要和所采用的化合物而变化。在本文所公开的方法的上下文中，施用至患者的剂量应足以随着时间的推移在患者中实现有益的治疗反应。剂量的大小还将由任何不良副作用的存在、性质和程度决定。一般来说，治疗以低于化合物最佳剂量的较小剂量开始。此后，小幅度增加剂量，直至在环境下达到最佳效果。在本文所公开的方法的一些实施方案中，剂量范围为0.001％w/v至10％w/v。在一些实施方案中，剂量范围为0.1％w/v至5％w/v。

剂量的量和间隔可逐渐调节以提供对正在治疗的特定临床指征有效的所施用化合物水平。这将提供与个体的疾病状态的严重程度相应的治疗方案。

利用本文所提供的教导内容，可规划出有效的预防性或治疗性治疗方案，其不导致显著的毒性并且对治疗特定患者表现出的临床症状仍是完全有效的。这种规划应涉及通过考虑以下因素而对活性化合物进行谨慎选择，所述因素如化合物效力、相对生物利用率、患者体重、不良副作用的存在和严重程度、所选药剂的优选施用模式和毒性曲线。

因此，在一些实施方案中，本发明方法中使用的本文所公开的化合物的剂量水平为例如每千克体重(且平均成人体重为60千克)约0.1mg至约1mg、约1mg至约10mg、约0.5mg至约20mg，且优选的剂量范围在每千克体重每天约0.1mg至约20mg之间(从每个患者每天约6.0mg至约1.2g)。可与载体物质组合以产生单一剂量的本文所公开的化合物的量将根据治疗宿主和特殊施用模式而变化。例如，意图用于口服施用至人类的制剂可以包含约5μg至1g的本文所公开的化合物以及可以在总体组成的约5％到95％之间变化的适当且适宜量的载体物质。剂量单位形式一般将包含约0.1mg至500mg本文所公开的化合物。

然而，应理解，任何特殊患者的特定剂量水平将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄率、药物组合和进行治疗的特殊疾病的严重程度。

C.毒性

特定化合物的毒性与治疗效果之间的比为其治疗指数，并且可表示为LD₅₀(群体50％致死的化合物的量)与ED₅₀(群体50％有效的化合物的量)之间的比。优选表现出高治疗指数的化合物。可在配制用于人类的剂量范围中使用由体外测定、细胞培养测定和/或动物研究获得的治疗指数数据。所述化合物的剂量优选处于包括ED₅₀同时具有极小或无毒性的血浆浓度的范围内。剂量可取决于所采用的剂型和所使用的施用途径在此范围内变化。参见例如Fingl等人,In:THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS,第1章,第1页,1975。确切的制剂、施用途径和剂量可由各个从业人员根据患者的疾患和其中使用化合物的特定方法来选择。就体外制剂而言，确切的制剂和剂量可由各个从业人员根据患者的疾患和其中使用化合物的特定方法来选择。

在详细描述了本发明后，显而易见的是，在不脱离所附权利要求书限定的本发明的范围的情况下，修改、变化和等效实施方案是可能的。此外，应当理解，本公开中的所有实例均以非限制性实例形式提供。

实施例

提供以下非限制性实施例以进一步说明本文所公开的本发明的实施方案，而不限制本公开的范围。本领域技术人员应理解以下实施例中公开的技术表示已经发现的，在本发明实践中发挥良好作用的技术，并且因此可以被认为构成本发明实践的优选模式。然而，根据本公开，本领域技术人员应当理解，可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下在所公开的具体实施方案中进行许多改变，并且仍可获得类似或相似的结果。

实施例1

吡唑-吡啶酮化合物的一般合成

下文描绘的一般合成方案1提供了如其中公开的酰化吡唑-吡啶酮化合物的一般合成。在以下一般方案I中，术语“R^x”、“R^y”和“R^z”独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或本领域技术人员显而易见的其他基团。

一般合成方案I

步骤A-1–示例性Int-A1的合成

在0℃下向2-羟基烟酸(50.0g，0.359摩尔，1.0当量)于二氯甲烷(500mL，10V)中的溶液中逐滴添加亚硫酰氯(133.6mL，1.798摩尔，5.0当量，2.67V)。30分钟后，添加四氢呋喃(500mL，10V)，将反应物在环境温度下搅拌14-15小时。将反应混合物冷却至0℃，向其中滴加甲醇(150mL，3V)，并将混合物在室温下再搅拌30分钟。在减压下浓缩反应混合物，得到固体，接着将所述固体用碳酸氢钠水溶液(pH 7-8)中和，再次浓缩，得到固体产物。将所述固体溶解于甲醇中，过滤，并将滤液浓缩，得到所需产物，即示例性Int-A1，2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(45.0g，81.8％收率)m/z 153.99[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.051-074(1H,q),7.661-7.682(1H,q),6.259-6.292(1H,m),3.734(3H,s)ppm。

步骤A-2–Int-A2的合成

在60分钟时段内向冷的(-78℃)乙腈(8.18mL，0.156摩尔，1.2当量，0.41V)于四氢呋喃(300mL，15V)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M己烷溶液；62.68mL，0.156摩尔，1.2当量，3.13V)。加完后，将反应物再搅拌60分钟，接着向反应混合物中分批添加2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(Int-A1，20.0g，130mmol，1.0当量)，并保持在-78℃下持续3小时。将反应用水淬灭并用乙酸乙酯洗涤。蒸发水层以获得粗产物，将所述粗产物悬浮在甲醇中并在室温下搅拌30分钟。通过抽吸过滤固体，并在高真空下干燥，得到Int-A2(11.5g，54％收率)。

步骤A-3–Int-A3的合成

向Int-A2(20.0g，0.123摩尔，1.0当量)于异丙醇(600mL，30V)和乙酸(22.2mL，1.11V)中的溶液中逐滴添加肼一水合物(7.40mL，0.148摩尔，1.2当量，0.37V)，并将反应在85℃下加热4-5小时。冷却后，将反应混合物浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法使用中性硅胶(60-120目)纯化，用10％-25％甲醇的二氯甲烷溶液作为梯度洗脱，得到所需产物Int-A3(13.25g，61％收率)m/z 177.06[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.831(1H,s),7.857-7.879(1H,q),7.383-7.403(1H,q),6.303-6.336(1H,m),6.048(1H,s)4.633(2H,s)ppm。

步骤A-4–示例性Int-A4的合成

在10-15℃下向Int-A3(10.0g，0.0568mol)于二甲基甲酰胺(100mL，10V)中的溶液中逐滴添加乙酸(11.2mL，1.12V)，随后分批添加5-氯噻吩-2-甲醛(9.15g，0.0624摩尔，1.1当量)。将反应在室温下搅拌30-45分钟。在45分钟时段内分批添加氰基硼氢化钠(5.35g，0.0851摩尔，1.5当量)，并将反应搅拌2小时。反应完成后，将混合物在搅拌下倒入冰冷水中，并将产物用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法使用中性硅胶纯化，并将产物用10％-12％甲醇的二氯甲烷溶液作为流动相洗脱，得到纯净的所需产物，即示例性Int-A4，3-(5-{[(5-氯噻吩-2-基)甲基]氨基}-1H-吡唑-3-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮(7.3g,42.7％收率)m/z[M+H]+307.10 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.034(1H,s),11.815(1H,s),7.869-7.882(1H,q),7.404-7.415(1H,d),6.922-6.931(1H,d),6.862-6.871(1H,d),6.314-6.331(1H,d),6.117(1H,s),5.867-5.898(1H,t),4.348-4.363(2H,d)ppm。本领域技术人员将理解，在该步骤中可使用多种硼氢化物试剂以获得相似的结果。

步骤A-5–示例性Int-A5的合成

在30分钟时段内向冷的(0℃)的上述示例性Int-A4于三乙胺(2.98mL，0.0215摩尔，3.0当量)和二氯甲烷(40mL)中的溶液中逐滴添加新戊酰氯(0.776g，0.00647摩尔，0.9当量)。通过保持温度低于10℃将反应搅拌2-3小时。完成后，将反应在搅拌下用冰冷的水稀释，并将产物用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。所得粗产物通过柱色谱法使用中性硅胶纯化，用5％-8％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱以提供纯净的所需产物，以及示例性Int-A5，3-(5-{[(5-氯噻吩-2-基)甲基]氨基}-1-(2,2-二甲基丙酰基)-1H-吡唑-3-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮(0.76g，43.6％收率)m/z[M+H]+391.24 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.250(1H,s),8.086-8.109(1H,q),7.731-7.761(1H,t),7.484(1H,s),6.974-6.984(1H,d),6.934-6.944(1H,d),6.317-6.350(1H,t),6.213(1H,s),4.471-4.486(2H,d),1.47(9H,s)ppm。本领域技术人员将理解，可使用多种方法和试剂来酰化吡唑中心，例如产生活性酯。

步骤A-6–示例性化合物A6的合成

将示例性Int-A5(0.200g，5.1x 10^-6mol)溶解于二甲基甲酰胺(5mL，25V)中并搅拌。接着添加碳酸铯(0.400g，1.2x 10^-3mol)并搅拌10至15分钟。接着添加2-溴乙基甲基醚(0.075g，8.1x 10-6mol，1.5当量)，并将反应在室温下进一步搅拌直至通过TLC监测确定反应完成为止。接着将反应物料在过量水中稀释并用乙酸乙酯萃取，然后通过柱色谱法纯化，得到示例性化合物A6，3-(5-{[(5-氯噻吩-2-基)甲基]氨基}-1-(2,2-二甲基丙酰基)-1H-吡唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1,2-二氢吡啶-2-酮(也在上文表A中作为化合物7列出)(0.030g，13.2％收率)1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.094-8.071(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),7.757(m,2H),6.984(d,J＝4Hz,1H),6.945(d,J＝3.6,1H),6.358(t,J＝7.0Hz,1H),6.215(s,1H),4.479(d,J＝7.0Hz,2H),4.138(t,J＝5.2,2H),3.598(t,J＝5.2Hz,2H),3.243(s,3H),1.471(s,9H)ppm。本领域技术人员将理解，在某些类似的反应中，取决于所涉及试剂的细节，碳酸钾可能比碳酸铯更好。

实施例2

化合物1的具体合成

下文所描绘的具体合成方案I提供了化合物1，3-[3-(5-{[(5-氯噻吩-2-基)甲基]氨基}-1-(2,2-二甲基丙酰基)-1H-吡唑-3-基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-1-基]丙酸的具体合成。

具体合成方案I

步骤1–Int-1的合成

在25℃-30℃下将原甲酸三甲酯(286.06g，2.696mol，1.5当量)添加到2-羟基烟酸(250g，1.797mol)于甲醇(3750mL，15V)的混合物中。将混合物搅拌15分钟，然后在25℃-30℃下添加浓缩的H₂SO₄(52.87g，0.539mol，0.3当量)。接着将混合物在65℃-70℃下回流2小时。用蒸馏设备更换回流冷凝器后，接着将物料蒸馏4小时至恒定体积，以去除未反应的原甲酸三甲酯。冷却至25℃-30℃后，将反应混合物缓慢添加至NaHCO₃(200g，2.381mol，1.32当量)于MeOH(500mL)中的混合物中，使pH达到7.0，接着在同一温度下搅拌15分钟。将所得物料通过

过滤，并用MeOH(250mL，1V)洗涤。接下来，通过将物料温度保持在55℃以下，将滤液在真空下蒸馏直至内部体积减小至约2体积。接着将物料用甲苯(1250mL，5V)稀释，并再次蒸馏至约2体积，所述过程称为使用甲苯的“溶剂追逐”。重复该过程直至所述物料的MeOH含量小于3％。最后，将物料冷却至25℃-30℃，用甲苯(750mL，3V)稀释，过滤，并用甲苯(500mL，2V)洗涤，然后在65℃-70℃下在真空下干燥，得到未纯化的Int-1(315g，76％收率)。[1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.107(s,1H),8.056(dd,J＝6.8,2.0Hz,1H),7.663(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),6.269(t,6.8Hz,1H),3.776(s,3H)]。

步骤2–Int-2的合成

在-70℃至-80℃下将正丁基锂(549mL，2.5M的己烷溶液，1.37mol，2.1当量)溶液逐滴添加到乙腈(71.3mL，1.37mol，2.1当量)于四氢呋喃(4500mL，45V)的溶液中。接着在-70℃至-80℃下将所得物料搅拌1小时。接着添加Int-1(100g，0.653mol)。将总混合物在-70℃至-80℃下再搅拌3小时，接着将物料在-70℃至0℃下用DM H₂O(1500mL，15V)淬灭，在0℃-5℃下搅拌10-15分钟，并用乙酸乙酯(2000mL，20V)稀释。接着将混合物温热至25℃-30℃并搅拌15分钟，然后分离有机层。接着将水层冷却至10℃-15℃，并用6N HCl水溶液将其pH调节至2-3。将浆液在10℃-15℃下搅拌30分钟，然后过滤，用DM H₂O(400mL，4V)洗涤，并在50℃-55℃下在真空下干燥6小时，得到Int-2(40.2g，38％收率)。[1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.185(dd,J＝7.6,2.4Hz,1H),7.808(dd,J＝6.0,2.0Hz,1H),6.441(t,J＝6.8Hz,1H),3.716(s,2H)]。

步骤3–Int-3的合成

在25℃-30℃下，将乙酸(45.6mL，1.14V)添加到Int-2(40g，0.2466mol)在异丙醇(400mL，10V)的混合物中。将所得物料在同一温度下搅拌10-15分钟。接着将水合肼(14.81g，0.296mol，1.2当量)添加到反应混合物中，接着将其加热至80℃-85℃并搅拌约3小时，由此通过HPLC分析Int-2按面积计小于1％。将所得物料冷却至25℃-30℃，过滤，用异丙醇(2x 40mL)洗涤，最后在50℃-55℃下在真空下干燥，得到Int-3(36.0g，83.3％收率)。[1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.784(s,2H),7.867(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.391(dd,J＝6.4,2.0Hz,1H),6.319(t,J＝6.8Hz,1H),6.047(s,1H),4.622(s,1H)]。

步骤4–Int-4的合成

在25℃-30℃下，将5-氯噻吩-2-甲醛(31.81g，0.2185mol，1.1当量)添加到Int-3(35.0g，0.1986mol)于DMF(350mL，10V)中的混合物中，接着搅拌15分钟。接着添加乙酸(41.75g，0.695mol，1.1当量)。将混合物搅拌约2小时，直至通过HPLC分析Int-3含量按面积计小于1％。接着在25℃-30℃下将所得物料缓慢添加到DM H₂O(1750mL，50V)中，过滤，用DMH₂O(350mL，10V)洗涤，并在50℃-55℃下在真空下干燥，得到Int-4(55.0g，90.9％收率)。

步骤5–Int-5的合成

在0℃-5℃下，将硼氢化钠(7.7g，0.2035mol，2当量)缓慢添加到Int-4(31.0g，0.1017mol，1当量)于二氯甲烷(310mL，10V)和乙醇(310mL，10V)中的悬浮液中。接着将所得混合物温热至25℃-30℃，搅拌30分钟。接着将另外的硼氢化钠(7.7g，0.20mol，2当量和3.85g，0.1018mol，1当量)间隔30分钟分两部分添加。接着将混合物在25℃-30℃下搅拌1小时，然后通过HPLC分析，Int-4含量按面积计小于1％。接着将混合物冷却至10℃-20℃，并使用1N HCl水溶液(355mL，11.45V)将pH调节至7-8。接着将物料在25℃-30℃的温度下搅拌1小时，然后过滤，用DM H₂O(155mL，5V)洗涤，并在60℃-65℃下在减压下干燥10小时，直至获得Int-5。使用此程序，如本领域技术人员所理解的，使用本文所述的技术和方法，或者被理解为功能上等效的技术和方法，本领域技术人员可预期该步骤的化学收率接近100％。[1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.867(s,2H),7.859(d,J＝5.6Hz,1H),7.406(d,J＝4.8Hz,1H),6.890(dd,J＝22.8,3.6Hz,2H),6.323(t,J＝6.8Hz,1H),6.106(s,1H),5.860(t,J＝6Hz,1H),4.353(d,J＝6Hz,2H)]。

步骤6–Int-6的合成

在25℃-30℃下将HATU(46.47g，0.122mol，1.5当量)添加到新戊酸(16.64g，0.163mol，2当量)于DMF(250mL，10V)的溶液中。接着将混合物在25℃-30℃下搅拌30分钟，然后分批添加Int-5(25.0g，0.0815mol，1当量)，并再搅拌5分钟。接着，在25℃-30℃下逐滴添加DIPEA(42.58mL，0.245mol，3当量)，并在25℃-30℃下再搅拌1小时。接着将反应物料冷却至15℃，用DM H₂O(250mL，10V)稀释，接着用1％柠檬酸水溶液将其pH调节至5.8-6.3，同时保持物料温度低于25℃。接着将所得物料在25℃-30℃下搅拌30分钟，过滤，用DM H₂O(250mL，10V)洗涤，并在55℃-60℃下在减压下干燥10小时，得到Int-6。使用此程序，如本领域技术人员所理解的，使用本文所述的技术和方法，或者被理解为功能上等效的技术和方法，本领域技术人员可预期该步骤的平均化学收率为59％。[1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92–11.86(m,1H),8.09(dd,J＝7.0,2.1Hz,1H),7.73(t,J＝6.2Hz,1H),7.48(dd,J＝6.4,2.2Hz,1H),7.00-6.90(m,2H),6.33(t,J＝6.7Hz,1H),6.21(s,1H),4.47(d,J＝6.1Hz,2H),1.47(s,9H)]。

步骤7–化合物1的合成

在25℃-30℃下，将碳酸铯(333.4g，1.023mol，4.0当量)缓慢添加到Int-6(100g，0.256mol，1.0当量)于DMF(500mL，5V)中的悬浮液中。将混合物搅拌10分钟。在25℃-30℃下逐滴添加3-氯丙酸(41.64g，0.384mol，1.5当量)于DMF(250mL，2.5V)中的溶液。将所得物料搅拌一小时，接着过滤并用DMF(100mL，1V)洗涤两次。接着将滤液缓慢添加到DM H₂O(4000mL，40V)中，同时将物料温度保持在20℃-30℃，并搅拌10分钟。在20℃-30℃下使用2NHCl水溶液将pH调节至4.5至5.0。接着将反应物料搅拌30分钟，过滤，并用200mL DM H₂O洗涤两次，得到化合物1。使用此程序，如本领域技术人员所理解的，使用本文所述的技术和方法，或者被理解为功能上等效的技术和方法，本领域技术人员可预期平均化学收率为19％。[1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ12.43(s,1H),8.06(m,1H),7.81(m,1H),7.74(m,1H),6.95(dd,J＝12.0,3.0Hz,2H),6.35(t,J＝6.0Hz,1H),5.74(s,1H),4.46(d,J＝6.0Hz,2H),4.13(t,J＝7.5Hz,2H),2.69(t.J＝6.0Hz,2H),1.45(s,9H)]。

为了纯化最终产物，将乙酸乙酯(400mL，4V)添加到粗制湿产物(216g)中，并在25℃-30℃下搅拌1小时。去除水层后，接着在25℃-30℃下用木炭(8.0g)处理有机层30分钟。接着将其通过硅藻土(12g)过滤，随后将土床用乙酸乙酯(120mL)洗涤。从滤液中蒸馏出乙酸乙酯，直至内部体积达到大约150mL(1.5V)，同时保持物料温度低于40℃。接着将物料冷却至25℃-30℃，搅拌30分钟，接着用纯int-5(0.1％w/w)接种。将浆液冷却至0℃-5℃并搅拌1小时。接着将浆液过滤并用预冷的(0℃-5℃)乙酸乙酯(20mL，0.2V)洗涤两次。接着将所述物料在25℃-30℃下在真空下干燥。

通过在25℃-30℃下将正庚烷(670mL，10V)逐滴添加到化合物1(67g)于二氯甲烷(670mL，10V)的溶液中来进一步纯化所述产物。接着将浆液在25℃-30℃下搅拌30分钟，过滤并用正庚烷(134mL)洗涤。接着将固体在25℃-30℃下在真空下干燥。

此合成产生结晶固体，所述结晶固体具有包括选自由9.9°、12.3°、12.6°、14.7°、15.0°、16.7°、17.0°、17.7°、18.4°、18.7°、19.7°、20.3°、22.1°、22.5°、23.2°和24.7°组成的列表中的一个、两个、三个、四个、五个或2θ值的选择的x射线粉末衍射图谱，这些值各自均在±0.3°的误差范围内，如图1中以晶体形式1所示。在Bruker D8Advance X射线粉末衍射仪上对固体进行分析(管：Cu:Kα

发生器：40kV；40mA，以及扫描范围：3-40度)。本领域技术人员将理解，XRPD图的方差可来自多种来源。因此，对于本公开中的所有XRPD图，存在某些实施方案，其中每个峰的误差范围是±0.0°、±0.1°、±0.2°、±0.3°、±0.4°、±0.5°、±0.6°、±0.7°、±0.8°、±0.9°或±1.0°。

实施例3

化合物2的具体合成

下文所描绘的具体合成方案II提供了化合物2，3-[3-(5-{[(5-氯噻吩-2-基)甲基]氨基}-1H-吡唑-3-基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-1-基]丙酸的合成。

具体合成方案II

在其单个步骤中，将化合物1(1g，2.16mmol)溶解于甲醇(10mL，10V)和试剂级水(2mL，2V)中。接着，以一部分添加NaOH(431.97mg，10.80mmol，5当量)，同时混合物处于15℃-25℃。接着将混合物在15℃-25℃下搅拌1小时。接着将冰水(10mL，10V)添加到混合物中，随后使用6N HCl(11mL，11V)将其pH值调节至5-6。过滤所得固体，并用水(10mL，10V)洗涤以收集化合物2(0.5g，1.32mmol，61.10％收率)。[1H NMR 400MHz,DMSO-d6)δ7.839(m,1H),7.704(m,1H),6.860(dd,2H),6.334(t,1H),6.107(s,1H),4.331(s,2H),4.141(t,2H),2.695(t,2H)]。

实施例4

多晶型物

一些实施方案是化合物1的结晶固体，其可以多种多晶型物形式存在。在一个实例中，固体物质具有如图1所描绘的多晶型物。为了将一定量的化合物1转化成图1的多晶型物，进行了以下程序。将化合物1在30℃下溶解于THF/EA(4V/10V)混合物中并过滤。接着将溶液冷却至5℃，并用上文在具体合成方案I中描述的合成方法产生的晶种进行接种。接着将混合物在5℃下搅拌三小时，然后在5℃下在10小时内添加15V正庚烷。之后，在5℃下进一步添加21V正庚烷持续5小时，接着在5℃下再搅拌22-24小时，然后收集固体。通过XRPD检查时，所得光谱显示的峰包括9.9°、12.3°、12.6°、14.7°、15.0°、16.7°、17.0°、17.7°、18.4°、18.7°、19.7°、20.3°、22.1°、22.5°、23.2°和24.7°处的峰，其各自在±0.3°的误差范围内，如图1中以晶体形式1所示。在Bruker D8Advance X射线粉末衍射仪(管：Cu:Kα

发生器：40kV；40mA，扫描范围：3-40度，样品转速：15rpm，以及扫描速率：10度/分钟)上取XRPD数据。热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)数据记录在下表H中。

在另一个实施方案中，化合物1是具有显示出在4.9°、9.7°、14.4°、16.0°、16.5°、17.0°、18.2°、18.5°、19.2°、19.7°、20.2°、22.8°、23.3°、24.0°、24.5°和24.8°处的峰的XRPD光谱的结晶固体，这些峰各自在±0.3°的误差范围内，如图2中以结晶形式2所示。在该实施方案中，将化合物1(35mg)与异丙醇(0.5mL)混合，并在室温和500rpm下避光浆化2天。接着经由Eppendorf 5418离心机以14000rpm分离固体10分钟，接着在室温下在真空下干燥三天。接着通过XRPD、TGA和DSC检查样品。在Bruker D8Advance X射线粉末衍射仪(管：Cu:Kα

发生器：40kV；40mA，扫描范围：3-40度，样品转速：15rpm，以及扫描速率：10度/分钟)上取XRPD数据。TGA和DSC数据记录在下表H中。

在另一个实施方案中，化合物1是具有显示出在8.6°、9.5°、11.8°、12.4°、12.9°、14.2°、15.2°、15.5°、16.5°、17.2°、18.8°、19.1°、20.1°、20.9°和22.9°(在至少±0.3°)处的峰的XRPD光谱的结晶固体，如图3中以结晶形式3所示。在该实施方案中，将化合物1(15.6mg)与1:1乙醇:水混合物(0.3mL)混合，并在40℃和500rpm下浆化一天。接着经由Eppendorf 5418离心机以14000rpm分离固体10分钟，接着在室温下在真空下干燥三天。接着通过XRPD、TGA和DSC检查样品。在Bruker D8Advance X射线粉末衍射仪(管：Cu:Kα

实施例5

盐合成

一些实施方案包括呈与适当的抗衡离子的盐形式的化合物1。在一些实施方案中，此抗衡离子是三(羟甲基)氨基甲烷，在下文中称为“Tris”。为了产生化合物1的tris盐，将320mg的化合物1置于玻璃小瓶中，并溶解于10.7mL的丙酮中。接着将小瓶超声处理几分钟以产生朦胧的悬浮液。接着将该悬浮液在Xiangyi H1650离心机中以10,000rpm离心5分钟，并从其余团块和体积中分离出1.67mL上清液。向该1.67mL的上清液部分中，添加0.059mL的Tris(2N的水溶液)以产生1:1.1的化合物1:Tris的摩尔比。接着将混合物在室温下搅拌24小时。接着将所得的悬浮液在Eppendorf离心机5418中以10,000rpm离心10分钟以分离出固体物质，接着将所述固体物质在Boxun DZF-6050真空烘箱中于40℃下干燥过夜。接着在Bruker D8Advance X射线粉末衍射仪(管：Cu:Kα

发生器：40kV；40mA，扫描范围：3-40度，样品转速：15rpm，以及扫描速率：10度/分钟)上分析固体。图4示出了所得XRPD光谱。在该实施方案中，化合物1以结晶形式存在，所述结晶形式具有包括选自由6.8°、10.0°、13.0°、15.1°、16.0°、16.5°、18.0°、18.4°、19.8°、20.5°、20.8°、21.2°、21.5°、22.8°、23.3°和25.9°组成的列表中的一个、两个、三个、四个、五个或更多个2θ值的选择的x射线粉末衍射图谱，这些值各自均在±0.3°的误差范围内，如图4中以晶体形式4所示。TGA和DSC数据记录在下表H中。

本领域技术人员将理解，可通过相似的方法利用适当量的另一种抗衡离子以在混合物中产生1:1.1的化合物1:抗衡离子摩尔比来制备相似的盐。替代抗衡离子的实例包括钠、钾、钙、L-精氨酸、L-赖氨酸和葡甲胺。可通过与上文表述的方式相同的方式收集所得的盐。

表H.

在TA Q5000IR上使用质量为0.5至5.0mg的样品在敞开的铂锅中测量热重分析(TGA)数据，将所述铂锅以10℃/min的速率从室温加热至250℃。

在TA Q2000上使用质量为0.5至1.0mg的样品在盖上具有小孔的卷曲铝锅中测量差示扫描量热法(DSC)数据，将所述铝锅以10℃/min的速率从室温加热至250℃。

实施例6

化合物1的代谢物

已经从各种体内和体外研究中检测到化合物1的某些代谢物。这些化合物包括下表I中列出的化合物。化合物10、13和14是建议的代谢物。

如本领域技术人员所理解的，化合物1的代谢物具有多种用途。某些代谢物(如化合物10)具有生物活性(参见上表B)。化合物1的代谢物也可在生物测定和包括人类患者在内的生物体中用作化合物1的药代动力学指标。

实施例7

药物组合物

实施例7a-化合物1的无定形固体分散体

制备药物组合物，所述化合物含有于与聚合物

VA64(即乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物)的无定形固体分散体中的无定形固体形式的化合物1。无定形固体分散体含有1:3重量比的化合物1与

VA64，并通过如本领域技术人员所理解的喷雾干燥分散体(SDD)技术使用THF作为溶剂并利用以下工艺参数来制备：喷嘴温度＝40℃；工艺温度＝80℃，喷嘴气体流速＝4.0kg/h，腔室气体流速＝35.0kg/h，喷涂率＝32g/min。接着将该物质在50℃的对流烘箱中干燥48小时，之后在60℃下再干燥18小时。本领域技术人员将理解，可使用化合物1与

VA64的各种重量比以在无定形固体分散体中获得化合物1的所需无定形状态。

实施例7b-作为无定形固体分散体的化合物1的片剂制剂

将如上述实施例7a中所述的作为无定形固体分散体的化合物1配制成片剂。本领域技术人员将理解，本发明的实施方案可包含多种药学上可接受的赋形剂，这些赋形剂对于本领域技术人员而言将是已知的。例如，这些赋形剂可包括崩解剂如交聚维酮、填充剂如微晶纤维素和甘露醇，以及润滑剂或助流剂如硬脂酸镁和/或滑石。在本实施例中，制备片剂以包括相较于片剂的总质量而言下文所列重量比的以下成分。

表J.

在一种制剂中，片剂的总质量为180mg±9mg。在另一种制剂中，片剂的总质量为1000mg±50mg。

在另外的实施方案中，将片剂用称为肠溶衣的外膜或外层包衣。包含聚合物和/或其他材料的该层可提供其他性能，如在低于pH 5.5的环境中抗溶解的性能。在一些实施方案中，聚合物是包含共聚的甲基丙烯酸酯的共聚物。在本实施方案中，此外膜或外层的聚合物是

L 30D-55。

实施例7c-制备实施例7b的片剂的方法

本文提供了用于制备如上文所公开的实施例7b的片剂的方法。首先，如上文实施方案7a中所述，通过喷雾干燥分散体技术利用1:3重量比的化合物1与

VA64，产生化合物1的无定形固体分散体。

接下来，将该无定形固体分散体与颗粒内原料混合。在本发明的一个实施方案中，这些材料可包含至少一种崩解剂和至少一种润滑剂。在一些实施方案中，颗粒内原料另外包含至少一种填充剂。在本实施例中，崩解剂包括交聚维酮(

CL)，并且润滑剂是硬脂酸镁，并且颗粒内原料另外包含微晶纤维素(

PH 101)和甘露醇(

M 100)。本领域技术人员将理解，可通过使用目筛网将这些颗粒内成分解块。在本实施例中，将填充剂、崩解剂和无定形固体分散体解块并共混十分钟，接着将解块的润滑剂添加到混合物中并再共混三分钟。

接着可将这种颗粒内材料和无定形固体分散体的共混混合物压实并随后研磨。在本实施例中，使用施加5kN力的辊式压实机，并使用1,000μm筛网以20rpm将物料研磨成带。接着通过本领域技术人员所理解的方法将这些压实的带进一步研磨成颗粒。

在一个实施方案中，在干燥条件下进行上述混合，并且制粒是干法制粒。在本实施例中，使用干混和干法制粒。

接下来，将上述步骤的干燥颗粒与颗粒外原料进一步混合。在本发明的一个实施方案中，这些材料包含至少一种崩解剂和至少一种润滑剂和/或助流剂以及至少一种填充剂。在本实施例中，崩解剂包括交聚维酮(

CL)，并且润滑剂和/或助流剂包括硬脂酸镁和滑石，并且颗粒外原料另外包含微晶纤维素和甘露醇(

M 100)。本领域技术人员将理解，可通过使用目筛网将这些颗粒外成分解块。在本实施例中，首先将一种或多种解块的填充剂和崩解剂与颗粒共混十分钟，然后将一种或多种解块的润滑剂和/或助流剂添加到混合物中并再共混三分钟以产生最终混合物。

接着将最终混合物压制成具有表J中所示特性的所需形状和大小的片剂。

在一些制剂中，片剂的质量为180mg±9mg，而在其他制剂中，片剂的质量为1000mg±50mg。本领域技术人员将理解，压制步骤的参数(如按压速度和压制力)根据片剂的所选实施方案的所需形状、大小、质量和其他特性而变化。

在本实施例中，颗粒内和颗粒外部分之间的成分分布占片剂总重量的重量百分比如下表K所描绘。

表K.

最后，将压制的片剂用膜或层包衣。在一些实施方案中，此外层包含聚合物并在片剂上输送其他特性，例如防止在低于5.5的pH下溶解。在一些实施方案中，聚合物含有聚合的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯。在本实施例中，此聚合物是

L 30D-55。此外，此聚合物以作为57％的

L 30D-44、14.6％的plasacryl HTP20和28.4％的水的混合物使用。本领域技术人员将理解，由于水的蒸发，蒸发技术可很好地减少最终的水组成。本领域技术人员将理解，存在多种可用的技术来用该外层将片剂包衣。在一些实施方案中，采用锅包衣技术。

可鉴于以下条款对本公开的各个实施方案进行描述：

1.一种根据结构I的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或共晶体，

其中R¹选自由氢和新戊酰基组成的组。

2.一种根据通式结构II的根据条款1所述的化合物的前药：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或共晶体；

其中R¹选自由氢和新戊酰基组成的组；并且

其中R²选自由取代或未取代的烷基和取代或未取代的杂烷基组成的组。

3.如条款2所述的前药，其中R²选自以下组：

4.根据条款1所述的化合物，其中R¹是新戊酰基，如在化合物1中：

5.根据条款1或4所述的化合物，其中所述化合物呈结晶形式。

6.根据条款5所述的化合物，其中所述结晶形式具有包括选自由9.9°、12.3°、12.6°、14.7°、15.0°、16.7°、17.0°、17.7°、18.4°、18.7°、19.7°、20.3°、22.1°、22.5°、23.2°和24.7°组成的组的至少五个2θ值的x射线粉末衍射图谱，其中所述至少五个2θ值中的每一个均在±0.3°的误差范围内。

7.根据条款5所述的化合物，其中所述结晶形式具有包括选自由4.9°、9.7°、14.4°、16.0°、16.5°、17.0°、18.2°、18.5°、19.2°、19.7°、20.2°、22.8°、23.3°、24.0°、24.5°和24.8°组成的组的至少五个2θ值的x射线粉末衍射图谱，其中所述至少五个2θ值中的每一个均在±0.3°的误差范围内。

8.根据条款5所述的化合物，其中所述结晶形式具有包括选自由8.6°、9.5°、11.8°、12.4°、12.9°、14.2°、15.2°、15.5°、16.5°、17.2°、18.8°、19.1°、20.1°、20.9°和22.9°组成的组的至少五个2θ值的x射线粉末衍射图谱，其中所述至少五个2θ值中的每一个均在±0.3°的误差范围内。

9.根据条款1或4-8中任一项所述的化合物，其中R¹是氢，如在化合物2：

10.根据条款1或4-9中任一项所述的化合物，其中所述化合物呈药学上可接受的盐的形式。

11.根据条款10所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐具有选自由以下组成的组的抗衡离子：钠、钾、钙、L-精氨酸、L-赖氨酸、葡甲胺和三(羟甲基)氨基甲烷。

12.根据条款11所述的化合物，其中所述抗衡离子是三(羟甲基)氨基甲烷。

13.根据条款1或4-12中任一项所述的化合物，其中R¹是新戊酰基。

14.根据条款13所述的化合物，其中所述化合物呈结晶形式，所述结晶形式具有包括选自由6.8°、10.0°、13.0°、15.1°、16.0°、16.5°、18.0°、18.4°、19.8°、20.5°、20.8°、21.2°、21.5°、22.8°、23.3°、25.9°组成的组的至少五个2θ值的x射线粉末衍射图谱，其中所述至少五个2θ值中的每一个均在±0.3°的误差范围内。

15.根据前述条款中任一项所述的化合物或前药，所述化合物或前药选自由以下组成的组：

16.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据条款1至15中任一项所述的化合物或前药或其药学上可接受的盐、溶剂合物或共晶体，以及药学上可接受的赋形剂。

17.一种用于治疗和/或预防受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括将根据条款1至15中任一项所述的化合物或前药或根据条款16所述的药物组合物以有效治疗或预防所述疾病或病症的量施用至有需要的受试者。

18.根据条款17所述的方法，其中所述疾病或病症是血栓形成性疾病或病症并且/或者涉及血凝块血栓或血凝块血栓的潜在形成。

19.根据条款18所述的方法，其中所述血栓形成性疾病或病症包括急性冠状动脉综合征、血栓栓塞和/或血栓形成。

20.根据条款19所述的方法，其中所述血栓栓塞包括静脉血栓栓塞、动脉血栓栓塞和/或心源性血栓栓塞。

21.根据条款20所述的方法，其中所述静脉血栓栓塞包括深静脉血栓形成和/或肺栓塞。

22.根据条款21所述的方法，其中所述深静脉血栓形成和/或肺栓塞在医疗程序之后发生。

23.根据条款18-22中任一项所述的方法，其中所述血栓形成性疾病或病症涉及功能障碍性凝血或弥散性血管内凝血。

24.根据条款23所述的方法，其中所述受试者正进行经皮冠状动脉介入术(PCI)。

25.根据条款18-24中任一项所述的方法，其中所述血栓形成性疾病或病症涉及血凝块血栓或血凝块血栓的潜在形成，并且进一步涉及中风和/或一种或多种短暂性脑缺血发作(TIA)。

26.根据条款25所述的方法，其中所述涉及血凝块血栓或血凝块血栓的潜在形成的血栓形成性疾病或病症进一步涉及中风，并且其中所述受试者患有非瓣膜性心房颤动。

27.根据条款18-26中任一项所述的方法，其中所述涉及血凝块血栓或血凝块血栓的潜在形成的血栓形成性疾病或病症进一步涉及肺动脉高压。

28.根据条款27所述的方法，其中所述肺动脉高压是由一种或多种左心病症和/或慢性血栓栓塞性疾病引起的。

29.根据条款27所述的方法，其中所述肺动脉高压与一种或多种肺疾病，包括肺纤维化(特发性或其他)，和/或缺氧相关。

30.根据条款17-29中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症包括纤维化、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、疼痛、癌症、炎症和/或I型糖尿病。

31.根据条款17-30中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症涉及心肌梗塞后的复发性心脏事件。

32.根据条款20-31中任一项所述的方法，其中所述静脉血栓栓塞与同一种或多种获得性或遗传性风险因素相关的静脉内的血栓形成和/或由分离的血栓引起的外周静脉栓塞相关。

33.根据条款32所述的方法，其中所述一种或多种风险因素包括先前的静脉血栓栓塞。

34.根据条款20-33中任一项所述的方法，其中所述心源性血栓栓塞是由于与心律失常、心脏瓣膜缺损、人工心脏瓣膜或心脏疾病相关的心脏内的血栓形成和/或由分离的血栓引起的外周动脉栓塞所致。

35.根据条款34所述的方法，其中所述分离的血栓在脑中(缺血性中风)。

36.根据条款35所述的方法，其中所述分离的血栓引起短暂性脑缺血发作(TIA)。

37.根据条款34-36中任一项所述的方法，其中所述心源性血栓栓塞是由于非瓣膜性心房颤动所致。

38.根据条款19-37中任一项所述的方法，其中所述血栓形成是动脉血栓形成。

39.根据条款38所述的方法，其中所述动脉血栓形成是由于动脉中的一种或多种潜在动脉粥样硬化过程所致。

40.根据条款39所述的方法，其中所述动脉中的一种或多种潜在动脉粥样硬化过程使动脉阻塞或闭塞，引起心肌缺血(心绞痛、急性冠状动脉综合征)，引起心肌梗塞，使外周动脉阻塞或闭塞(缺血性外周动脉疾病)，并且/或者在对血管进行手术后使动脉阻塞或闭塞(腔内冠状动脉成形术后的再闭塞或再狭窄、经皮腔内外周动脉成形术后的再闭塞或再狭窄)。

41.根据条款17-40中任一项所述的方法，其中所述治疗或预防包括辅助疗法。

42.根据条款41所述的方法，其中所述受试者患有心肌梗塞，并且所述辅助疗法与溶栓疗法相结合。

43.根据条款41或42所述的方法，其中所述受试者患有不稳定型心绞痛、血栓形成和/或肝素诱导性血小板减少症，并且所述辅助疗法与抗血小板疗法相组合。

44.根据条款41-43中任一项所述的方法，其中所述受试者患有非瓣膜性心房颤动，并且所述辅助疗法与一种或多种其他疗法相结合。

45.根据条款41-45中任一项所述的方法，其中所述受试者患有冠状动脉疾病和心力衰竭中的至少一种，并且其中所述辅助疗法与抗血小板疗法相组合。

46.根据条款45所述的方法，其中所述受试者还患有瓣膜性或非瓣膜性心房颤动。

47.根据条款41-46中任一项所述的方法，其中所述受试者患有瓣膜性或非瓣膜性心房颤动并且正进行利用支架的经皮冠状动脉介入术，并且其中所述辅助疗法与抗血小板疗法相组合。

48.一种片剂，所述片剂包含含有根据条款4所述的化合物1的药物组合物。

49.根据条款48所述的片剂，其中化合物1作为无定形固体存在于无定形固体分散体中。

50.根据条款49所述的片剂，其中所述无定形固体分散体包含第一聚合物。

51.根据条款50所述的片剂，其中所述第一聚合物是乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。

52.根据条款51所述的片剂，其中化合物1和所述第一聚合物以1:3的重量比存在。

53.根据条款48-52中任一项所述的片剂，所述片剂还包含至少一种崩解剂。

54.根据条款53所述的片剂，其中所述崩解剂包括交聚维酮。

55.根据条款48-54中任一项所述的片剂，所述片剂还包含至少一种填充剂。

56.根据条款55所述的片剂，其中所述填充剂包括微晶纤维素或甘露醇。

57.根据条款48-56中任一项所述的片剂，所述片剂还包含至少一种润滑剂或助流剂。

58.根据条款57所述的片剂，其中所述润滑剂或助流剂包括硬脂酸镁或滑石。

59.根据条款48-58中任一项所述的片剂，所述片剂还包含外层或膜。

60.根据条款59所述的片剂，其中所述外层或膜包含至少一种第二聚合物。

61.根据条款60所述的片剂，其中所述第二聚合物防止所述片剂在pH 5.5以下溶解。

62.根据条款60或61所述的片剂，其中所述第二聚合物包含

L 30D-55。

63.根据条款59-62中任一项所述的片剂，其中所述外层或膜包含57％的

L 30D-55、14.6％的

HTP20和28.4％的水。

64.根据款59-63中任一项所述的片剂，其中所述第二聚合物包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。

65.根据条款48-64中任一项所述的片剂，其中所述无定形固体分散体占所述片剂的50重量％。

66.根据条款48-65中任一项所述的片剂，所述片剂还包含第二聚合物的外层，并且其中不具有所述外层的片剂是50重量％的所述无定形固体分散体、10重量％的交聚维酮、2重量％的硬脂酸镁、19重量％的微晶纤维素、18重量％的甘露醇和1重量％的滑石。

67.根据条款66所述的片剂，其中所述第二聚合物包含

L 30D-55。

68.根据条款66或67所述的片剂，其中不具有所述外层的所述片剂的总质量为180mg±9mg。

69.根据条款66或67所述的片剂，其中不具有所述外层的所述片剂的总质量为1000mg±50mg。

70.一种片剂，所述片剂包含含有根据条款2所述的具有通式结构II的前药的药物组合物。

71.一种制造具有如条款48-69中任一项所述的药物组合物的片剂的工艺，所述工艺包括：

(1)产生化合物1的无定形固体分散体；

(2)在干燥条件下用颗粒内原料对步骤(1)的所述无定形固体分散体进行制粒；

(3)将步骤(2)的所述颗粒与颗粒外原料共混以形成最终混合物；

(4)将步骤(3)的所述最终混合物压制成片剂；以及

(5)用膜或层将步骤(4)的所述片剂包衣。

72.如条款71所述的工艺，所述工艺还包括：

(1)使用喷雾干燥分散体(SDD)技术产生化合物1的无定形固体分散体；

(2)将步骤(1)的所述无定形固体分散体与包含至少一种崩解剂和至少一种润滑剂的颗粒内原料混合；

(3)对步骤(2)的所述混合物进行干法制粒，其中所述制粒过程包括使用辊压机来产生压实的带，其中随后将所述压实的带研磨成颗粒；

(4)将步骤(3)的所述颗粒与包含崩解剂和润滑剂的解块的颗粒外原料共混；

(5)将步骤(4)的所述共混物压制成片剂；以及

(6)用膜或层将步骤(5)的所述片剂包衣。

上述各种方法和技术提供了多种实施本发明的方式。当然，应当理解，根据本文所述的任何特定实施方案未必可以实现所描述的所有目的或优点。因此，例如，本领域技术人员将认识到，可以实现或优化本文所教导的一个优点或一组优点而不必实现本文所教导或建议的其他目的或优点的方式执行所述方法。本文提到了多种替代方案。应当理解，一些优选实施方案具体包括一个、另一个或若干特征，而其他优选实施方案具体地排除一个、另一个或若干特征，而另一些优选实施方案通过包括一个、另一个或若干有利特征来减轻特定特征。

此外，技术人员将认识到来自不同实施方案的各种特征的适用性。相似地，本领域普通技术人员可以各种组合采用上文讨论的各种要素、特征和步骤以及每个所述要素、特征或步骤的其他已知等效物依据本文所述的原理来执行方法。在不同的实施方案中，在各种要素、特征和步骤中，一些将被具体地包括，而其他将被具体地排除。

尽管已经在某些实施方案和实施例的上下文中公开了本申请，但是本领域技术人员将理解，本发明的实施方案延伸超出了具体公开的实施方案的范围，扩展到其他替代实施方案和/或用途和修改及其等效物。

在本发明的实施方案中已经公开了许多变型和替代要素。其他变型和替代要素对于本领域技术人员将显而易见。本发明的各个实施方案可具体地包括或排除这些变型或要素中的任一个。

在一些实施方案中，用于描述和要求保护本申请的某些实施方案的表示成分数量、如分子量的特性、反应条件等的数字在一些情况下应当被理解为由术语“约”修饰。因此，在一些实施方案中，在书面说明书和所附权利要求书中阐述的数值参数是近似值，这些值可根据特定实施方案试图获得的所需特性而变化。在一些实施方案中，应该按照报告的有效数字的数目并通过应用惯常的四舍五入法来解释数值参数。尽管阐述本申请的一些实施方案的广泛范围的数值范围和参数是近似值，但具体实施例中阐述的数值尽可能精确地进行报告。在本发明的一些实施方案中呈现的数值可能包含必然由在其各自的测试测量中发现的标准偏差引起的某些误差。

除非另外特别说明或与上下文明显矛盾，否则如“A、B和C中的至少一个”或“A、B和C中的至少一个”形式的短语等连接语言以其他方式与上下文一起理解为一般用来表示某一项、术语等，可以是A或B或C，或者A和B和C的集合的任何非空子集。例如，在具有三个成员的集合的说明性实例中，连接短语“A、B和C中的至少一个”和“A、B和C中的至少一个”是指以下集合中的任一个：{A}、{B}、{C}、{A，B}、{A，C}、{B，C}、{A，B，C}。因此，这种连接语言一般不意图暗示某些实施方案要求存在A中的至少一个、B中的至少一个和C中的至少一个。

本文所提供的任何以及所有实例或示例性语言(例如，“如”)的使用仅意图更好地说明本发明的实施方案，并且除非另外要求，否则不会对本发明的范围施加限制。本说明书中的语言不应解释为将任何非要求的要素指示为实践本发明所必需。

在一些实施方案中，在描述本申请的特定实施方案的上下文中使用的术语“一个”、“一种个”和“所述”以及相似的引用(尤其是在以下某些权利要求中的上下文中)可被解释为覆盖单数和复数两者。本文中数值范围的表述仅旨在用作单独指代落入该范围内的每个单独数值的简略方法。除非本文另外指出，将每个单个值并入说明书，如同其在本文中被单独引用一样。除非本文另外指出或与上下文明显矛盾，否则本文所述的所有方法都可以按任何合适的顺序进行。关于本文某些实施方案提供的任何以及所有实例或示例性语言(例如，“如”)的使用仅意图更好地说明本申请，并且除非另外要求，否则不会对本申请的范围施加限制。说明书中的语言不应解释为指出任何未要求保护的实施本申请的必需要素。

本文所公开的本发明的替代要素或实施方案的群组不应解释为限制。每一群组成员可单独地或以与组的其他成员或本文中存在的其他要素进行任何组合的方式被提及和被要求保护。出于方便性和/或专利性的考虑，群组的一个或多个成员可包括在群组中或从群组中删除。当发生任何这种包括或删除时，说明书在本文中被视为包含改变的组，因而符合所附权利要求中使用的马库什(Markush)组的书面描述。

本文描述了本申请的优选实施方案。阅读上述说明后那些优选实施方案的变型对于本领域的普通技术人员可以变得显而易见。预期熟练的技术人员可适当地采用这样的变型，并且可以按本文中没有具体描述的方式来实践本申请。因此，在适用法律允许的情况下，本申请的许多实施方案包括在所附的权利要求中所引用主题的所有修改和等效物。此外，除非本文另外指出或与上下文明显矛盾，否则本申请涵盖其所有可能变型中的上述元素的任何组合。

本文引用的所有参考文献(包括出版物、专利申请和专利)均以引用方式并入本文，其程度如同每个参考文献被单独且具体地指示出于所有目的以引用方式并入并且将其全文阐述于本文中，与本文件相关的任何起诉文件历史，与本文件不一致或相冲突的任何起诉文件历史，或可能对现在或以后与本文件相关的权利要求的最广泛范围具有有限影响的任何起诉文件历史除外。举例来说，如果与任何并入材料相关的术语的描述、定义和/或使用与同本文件相关的术语的描述、定义和/或使用之间存在任何不一致或冲突，应以本文件中的术语的描述、定义和/或使用为准。

最后，应当理解本文公开的本申请的实施方案用于说明本发明的实施方案的原理。其他可采用的修改均可在本申请的范围内。因此，通过实例而不是限制的方式，可以依照本文的教导内容使用本申请的实施方案的替代配置。因此，本申请的实施方案不受精确展示和描述的限制。

Claims

1.一种根据结构I的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或共晶体，

其中R¹选自由氢和新戊酰基组成的组。

2.一种根据通式结构II的根据权利要求1所述的化合物的前药：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或共晶体；

其中R¹选自由氢和新戊酰基组成的组；并且

3.如权利要求2所述的前药，其中R²选自以下组：

4.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹是新戊酰基，如在化合物1中：

5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述化合物呈结晶形式。

6.根据权利要求5所述的化合物，其中所述结晶形式具有包括选自由9.9°、12.3°、12.6°、14.7°、15.0°、16.7°、17.0°、17.7°、18.4°、18.7°、19.7°、20.3°、22.1°、22.5°、23.2°和24.7°组成的组的至少五个2θ值的x射线粉末衍射图谱，其中所述至少五个2θ值中的每一个均在±0.3°的误差范围内。

7.根据权利要求5所述的化合物，其中所述结晶形式具有包括选自由4.9°、9.7°、14.4°、16.0°、16.5°、17.0°、18.2°、18.5°、19.2°、19.7°、20.2°、22.8°、23.3°、24.0°、24.5°和24.8°组成的组的至少五个2θ值的x射线粉末衍射图谱，其中所述至少五个2θ值中的每一个均在±0.3°的误差范围内。

8.根据权利要求5所述的化合物，其中所述结晶形式具有包括选自由8.6°、9.5°、11.8°、12.4°、12.9°、14.2°、15.2°、15.5°、16.5°、17.2°、18.8°、19.1°、20.1°、20.9°和22.9°组成的组的至少五个2θ值的x射线粉末衍射图谱，其中所述至少五个2θ值中的每一个均在±0.3°的误差范围内。

9.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹是氢，如在化合物2中：

10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物呈药学上可接受的盐的形式。

11.根据权利要求10所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐具有选自由以下组成的组的抗衡离子：钠、钾、钙、L-精氨酸、L-赖氨酸、葡甲胺和三(羟甲基)氨基甲烷。

12.根据权利要求11所述的化合物，其中所述抗衡离子是三(羟甲基)氨基甲烷。

13.根据权利要求12所述的化合物，其中R¹是新戊酰基。

14.根据权利要求13所述的化合物，其中所述化合物呈结晶形式，所述结晶形式具有包括选自由6.8°、10.0°、13.0°、15.1°、16.0°、16.5°、18.0°、18.4°、19.8°、20.5°、20.8°、21.2°、21.5°、22.8°、23.3°、25.9°组成的组的至少五个2θ值的x射线粉末衍射图谱，其中所述至少五个2θ值中的每一个均在±0.3°的误差范围内。

15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或前药，所述化合物或前药选自由以下组成的组：

16.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或前药或其药学上可接受的盐、溶剂合物或共晶体，以及药学上可接受的赋形剂。

17.一种用于治疗和/或预防受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括将根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或前药或根据权利要求16所述的药物组合物以有效治疗或预防所述疾病或病症的量施用至有需要的受试者。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述疾病或病症是血栓形成性疾病或病症并且/或者涉及血凝块血栓或血凝块血栓的潜在形成。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述血栓形成性疾病或病症包括急性冠状动脉综合征、血栓栓塞和/或血栓形成。

20.根据权利要求19所述的方法，其中所述血栓栓塞包括静脉血栓栓塞、动脉血栓栓塞和/或心源性血栓栓塞。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述静脉血栓栓塞包括深静脉血栓形成和/或肺栓塞。

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述深静脉血栓形成和/或肺栓塞在医疗程序之后发生。

23.根据权利要求18所述的方法，其中所述血栓形成性疾病或病症涉及功能障碍性凝血或弥散性血管内凝血。

24.根据权利要求23所述的方法，其中所述受试者正进行经皮冠状动脉介入术(PCI)。

25.根据权利要求18所述的方法，其中所述血栓形成性疾病或病症涉及血凝块血栓或血凝块血栓的潜在形成，并且进一步涉及中风和/或一种或多种短暂性脑缺血发作(TIA)。

26.根据权利要求25所述的方法，其中所述涉及血凝块血栓或血凝块血栓的潜在形成的血栓形成性疾病或病症进一步涉及中风，并且其中所述受试者患有非瓣膜性心房颤动。

27.根据权利要求18所述的方法，其中所述涉及血凝块血栓或血凝块血栓的潜在形成的血栓形成性疾病或病症进一步涉及肺动脉高压。

28.根据权利要求27所述的方法，其中所述肺动脉高压是由一种或多种左心病症和/或慢性血栓栓塞性疾病引起的。

29.根据权利要求27所述的方法，其中所述肺动脉高压与一种或多种肺疾病，包括肺纤维化(特发性或其他)，和/或缺氧相关。

30.根据权利要求17所述的方法，其中所述疾病或病症包括纤维化、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、疼痛、癌症、炎症和/或I型糖尿病。

31.根据权利要求17所述的方法，其中所述疾病或病症涉及心肌梗塞后的复发性心脏事件。

32.根据权利要求20所述的方法，其中所述静脉血栓栓塞与同一种或多种获得性或遗传性风险因素相关的静脉内的血栓形成和/或由分离的血栓引起的外周静脉栓塞相关。

33.根据权利要求32所述的方法，其中所述一种或多种风险因素包括先前的静脉血栓栓塞。

34.根据权利要求20所述的方法，其中所述心源性血栓栓塞是由于与心律失常、心脏瓣膜缺损、人工心脏瓣膜或心脏疾病相关的心脏内的血栓形成和/或由分离的血栓引起的外周动脉栓塞所致。

35.根据权利要求34所述的方法，其中所述分离的血栓在脑中(缺血性中风)。

36.根据权利要求35所述的方法，其中所述分离的血栓引起短暂性脑缺血发作(TIA)。

37.根据权利要求34所述的方法，其中所述心源性血栓栓塞是由于非瓣膜性心房颤动所致。

38.根据权利要求19所述的方法，其中所述血栓形成是动脉血栓形成。

39.根据权利要求38所述的方法，其中所述动脉血栓形成是由于动脉中的一种或多种潜在动脉粥样硬化过程所致。

40.根据权利要求39所述的方法，其中所述动脉中的一种或多种潜在动脉粥样硬化过程使动脉阻塞或闭塞，引起心肌缺血(心绞痛、急性冠状动脉综合征)，引起心肌梗塞，使外周动脉阻塞或闭塞(缺血性外周动脉疾病)，并且/或者在对血管进行手术后使动脉阻塞或闭塞(腔内冠状动脉成形术后的再闭塞或再狭窄、经皮腔内外周动脉成形术后的再闭塞或再狭窄)。

41.根据权利要求17所述的方法，其中所述治疗或预防包括辅助疗法。

42.根据权利要求41所述的方法，其中所述受试者患有心肌梗塞，并且所述辅助疗法与溶栓疗法相结合。

43.根据权利要求41所述的方法，其中所述受试者患有不稳定型心绞痛、血栓形成和/或肝素诱导性血小板减少症，并且所述辅助疗法与抗血小板疗法相组合。

44.根据权利要求41所述的方法，其中所述受试者患有非瓣膜性心房颤动，并且所述辅助疗法与一种或多种其他疗法相结合。

45.根据权利要求41所述的方法，其中所述受试者患有冠状动脉疾病和心力衰竭中的至少一种，并且其中所述辅助疗法与抗血小板疗法相组合。

46.根据权利要求45所述的方法，其中所述受试者还患有瓣膜性或非瓣膜性心房颤动。

47.根据权利要求41所述的方法，其中所述受试者患有瓣膜性或非瓣膜性心房颤动并且正进行利用支架的经皮冠状动脉介入术，并且其中所述辅助疗法与抗血小板疗法相组合。

48.一种片剂，所述片剂包含含有根据权利要求4所述的化合物1的药物组合物。

49.根据权利要求48所述的片剂，其中化合物1作为无定形固体存在于无定形固体分散体中。

50.根据权利要求49所述的片剂，其中所述无定形固体分散体包含第一聚合物。

51.根据权利要求50所述的片剂，其中所述第一聚合物是乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。

52.根据权利要求51所述的片剂，其中化合物1和所述第一聚合物以1:3的重量比存在。

53.根据权利要求49所述的片剂，所述片剂还包含至少一种崩解剂。

54.根据权利要求53所述的片剂，其中所述崩解剂包括交聚维酮。

55.根据权利要求49所述的片剂，所述片剂还包含至少一种填充剂。

56.根据权利要求55所述的片剂，其中所述填充剂包括微晶纤维素或甘露醇。

57.根据权利要求49所述的片剂，所述片剂还包含至少一种润滑剂或助流剂。

58.根据权利要求57所述的片剂，其中所述润滑剂或助流剂包括硬脂酸镁或滑石。

59.根据权利要求48所述的片剂，所述片剂还包含外层或膜。

60.根据权利要求59所述的片剂，其中所述外层或膜包含至少一种第二聚合物。

61.根据权利要求60所述的片剂，其中所述第二聚合物防止所述片剂在pH 5.5以下溶解。

62.根据权利要求60所述的片剂，其中所述第二聚合物包含

L 30 D-55。

63.根据权利要求60所述的片剂，其中所述外层或膜包含57％的

L 30 D-55、14.6％的

HTP20和28.4％的水。

64.根据权利要求60所述的片剂，其中所述第二聚合物包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。

65.根据权利要求49所述的片剂，其中所述无定形固体分散体占所述片剂的50重量％。

66.根据权利要求52所述的片剂，所述片剂还包含第二聚合物的外层，并且其中不具有所述外层的片剂是50重量％的所述无定形固体分散体、10重量％的交聚维酮、2重量％的硬脂酸镁、19重量％的微晶纤维素、18重量％的甘露醇和1重量％的滑石。

67.根据权利要求66所述的片剂，其中所述第二聚合物包含

L 30 D-55。

68.根据权利要求66所述的片剂，其中不具有所述外层的所述片剂的总质量为180mg±9mg。

69.根据权利要求66所述的片剂，其中不具有所述外层的所述片剂的总质量为1000mg±50mg。

70.一种片剂，所述片剂包含含有根据权利要求2所述的具有通式结构II的前药的药物组合物。

71.一种制造具有如权利要求48-69中任一项所述的药物组合物的片剂的工艺，所述工艺包括：

(1)产生化合物1的无定形固体分散体；

(4)将步骤(3)的所述最终混合物压制成片剂；以及

(5)用膜或层将步骤(4)的所述片剂包衣。

72.如权利要求71所述的工艺，所述工艺还包括：

(5)将步骤(4)的所述共混物压制成片剂；以及

(6)用膜或层将步骤(5)的所述片剂包衣。