CN113164480A - 用于治疗弥漫性胃癌的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明的课题在于提供一种对弥漫性胃癌有效的分子靶向药物。通过本发明，提供一种用于治疗患者的弥漫性胃癌的药物组合物，其包含具有ErbB1抑制活性和ErbB4抑制活性的EGF受体抑制剂。通过本发明，提供用于与抗VEGF受体2抗体和/或cMET抑制剂的联合疗法的上述药物组合物。通过本发明，提供一种患者的弥漫性胃癌的治疗方法，其包含对患者给药具有ErbB1抑制活性和ErbB4抑制活性的EGF受体抑制剂的工序。
Description
技术领域
本发明涉及含有EGF受体抑制剂的用于治疗弥漫性胃癌的药物组合物。本发明涉及用于与抗VEGF受体2抗体和/或cMET抑制剂的联合疗法的、含有EGF受体抑制剂的用于治疗弥漫性胃癌的药物组合物。
相关申请的相互参见
本申请主张2018年11月14日申请的日本特愿2018-213496的优先权，其全部记载作为特别公开援引于本申请。
背景技术
弥漫性胃癌包括低分化腺癌、印戒细胞癌等，与包括高分化型腺癌的非弥漫性胃癌相比，有进展快、预后差的倾向。特别是弥漫性胃癌中包括的胃硬癌的特征在于，具有高度的间质纤维化、癌细胞的弥漫性浸润及常出现的未分化的腺癌细胞(非专利文献1)。胃硬癌以高频率发生包括癌细胞的腹膜播散和大量的腹水在内的腹膜癌症，由此预后极差(非专利文献1和2)。
关于不能切除的进展型复发胃癌的标准治疗，进行作为标准治疗的利用S-1(替加氟-吉莫斯特-氧嗪酸钾配合剂)和顺铂(CDDP)的SP疗法(非专利文献3)。另一方面，在胃癌治疗中，由于抗HER2疗法的出现，以抗HER2疗法药为中心的个体化医疗也受到关注。对于HER2阳性胃癌，虽然通过国际共同试验(ToGA)明确了曲妥珠单抗的生存改善效果，但胃癌整体中的HER2阳性胃癌的比例并不多(约10～20％)。因此，对于除HER2阳性胃癌以外的胃癌，也进行有助于个体化医疗的更有用的新的分子靶向药物的探索。
胃癌根据其浸润深度被分为“早期胃癌”和“进展型胃癌”，癌浸润到比固有肌层更深的进展型胃癌的50～60％为弥漫性胃癌，其中20％左右被称为胃硬癌。然而，尚未知晓针对进展的弥漫性胃癌有效的分子靶向药物。例如，关于针对进展型复发胃癌的化疗，进行了验证贝伐单抗的追加效果的国际共同试验(AVAGAST)，但未确认到其有效性。另外，即使是验证针对进展型胃癌的帕尼单抗或西妥昔单抗对化疗的追加效果的试验，也没有确认其有效性(REAL3试验、EXPAND试验)。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Zhao L.et al.,Cancer Science,December 2013,vol.104,No12,pp.1640-1646.
非专利文献2：Yasumoto K.et al.,Clin Cancer Res 2011；17：3619-3630.
非专利文献3：Koizumi W.et al.,Lancet Oncol.9(3)：215-21(2008).
非专利文献4：Zhang et al.Journal of Hematology&Oncology 2014,7：22
非专利文献5：Hua Xie et al.011,PLoS ONE 6(7)：e21487.doi：10.1371/journal.pone.0021487
非专利文献6：James W.T.Yates et al.,2016,Mol Cancer Ther；15(10)；2378-87
非专利文献7：Nicolas Floc'h et al.,2018,Mol Cancer Ther；17(5)；885-96非专利文献8：Cross D.A.E.et al.,Cancer Discov.2014Sep；4(9)：1046-1061
非专利文献9：Modjtahedi H.,et al.,2014.Naunyn-Schmiedeberg's ArchPharmacol.,387：505-52
非专利文献10：Cha MY et al.,2012,Int.J.Cancer：130,2445-2454
非专利文献11：Engelman J.A.et al.,Cancer Res 2007；67(24)：11924-32非专利文献12：Traxler p.et al.,CANCER RESEARCH 64,4931-4941,July 15,2004
非专利文献13：Wong T.W.et al.,Clin Cancer Res 2006；12(20)October 15,2006
专利文献14：Doi T.et al.,British Journal of Cancer(2012)106,666-672非专利文献15：Amemiya et al.,Oncology 2002；63：286-96、Park et al.,APMIS 2000；108：195-200
非专利文献16：Olayioye MA et al.,EMBO J 2000；19：3159-67
非专利文献17：Nakashio T et al.,Int J Cancer 1997；70：612-8
非专利文献18：Nakajima M et al.,Cancer 1999；85：1894-1902
非专利文献19：Kalluri R et al.,Nat Rev Cancer 2006；6：392-401
非专利文献1～19的全部记载作为特别公开援引于本申请。
发明内容
发明所要解决的课题
伴有癌性腹膜炎的包括胃硬癌在内的弥漫性胃癌占据了复发-进展型胃癌的约一半，但存在尚未知晓有效的分子靶向药物的问题。由于胃硬癌在短期内引起癌性腹膜炎，因此存在虽然预后极差但有效的疗法目前尚无法提供的问题。
迄今为止，虽然提供了针对HER2阳性胃癌的个体化疗法，但尚未知晓对不属于HER2阳性胃癌的弥漫性胃癌有效的分子靶向药物。因此，本发明的课题在于提供一种对弥漫性胃癌有效的分子靶向药物。本发明的课题在于提供一种弥漫性胃癌的新治疗方法及用于该治疗方法的药物组合物。
用于解决课题的手段
本发明人为了解决上述课题而反复进行了深入研究，结果发现特定的EGF受体抑制剂对弥漫性胃癌细胞具有抗癌作用。本发明是基于该见解而完成的。
根据本发明，提供以下的发明。
〔1〕一种用于治疗患者的弥漫性胃癌的药物组合物，其包含具有ErbB1抑制活性和ErbB4抑制活性的EGF受体抑制剂。
〔2〕根据〔1〕所述的药物组合物，其用于与抗VEGF受体2抗体和/或cMET抑制剂的联合疗法。
〔3〕根据〔2〕所述的药物组合物，其中，在联合疗法中，EGF受体抑制剂与抗VEGF受体2抗体和/或cMET抑制剂同时给药或依次给药。
〔4〕根据〔1〕～〔3〕中任一项所述的药物组合物，其中，上述EGF受体抑制剂为选自阿法替尼(BIBW2992)、AZ5104、奥希替尼(AZD9291)、波齐替尼(HM781-36B)、达克替尼(PF299804、PF299)、AEE788(NVP-AEE788)、AC480(BMS-599626)、TAK-285、拉帕替尼(GW-572016)二对甲苯磺酸盐和拉帕替尼中的任一个或其药学上可接受的盐。
〔5〕根据〔1〕～〔4〕中任一项所述的药物组合物，其中，上述EGF受体抑制剂为选自AZ5104和奥希替尼(AZD9291)中的任一个或其药学上可接受的盐。
〔6〕根据〔2〕～〔5〕中任一项所述的药物组合物，其中，抗VEGF受体2抗体为雷莫芦单抗。
〔7〕根据〔2〕～〔6〕中任一项所述的药物组合物，其中，cMET抑制剂为沃利替尼。
〔8〕根据〔1〕～〔7〕中任一项所述的药物组合物，其中，上述弥漫性胃癌为胃硬癌。
〔9〕根据〔1〕～〔8〕中任一项所述的药物组合物，其中，上述患者患有癌性腹膜炎。
〔10〕一种患者的弥漫性胃癌的治疗方法，其包含对患者给药具有ErbB1抑制活性和ErbB4抑制活性的EGF受体抑制剂的工序。
〔11〕根据〔10〕所述的治疗方法，其中，上述给药的工序包括将所述EGF受体抑制剂与抗VEGF受体2抗体同时给药或依次给药。
〔12〕根据〔11〕所述的治疗方法，其中，上述给药的工序包括将所述EGF受体抑制剂和抗VEGF受体2抗体与cMET抑制剂同时给药或依次给药。
〔13〕根据〔10〕～〔12〕中任一项所述的治疗方法，其中，上述EGF受体抑制剂为选自阿法替尼(BIBW2992)、AZ5104、奥希替尼(AZD9291)、波齐替尼(HM781-36B)、达克替尼(PF299804、PF299)、AEE788(NVP-AEE788)、AC480(BMS-599626)、TAK-285、拉帕替尼(GW-572016)二对甲苯磺酸盐和拉帕替尼中的任一个或其药学上可接受的盐。
〔14〕根据〔10〕～〔13〕中任一项所述的治疗方法，其中，上述EGF受体抑制剂为选自AZ5104和奥希替尼(AZD9291)中的任一个或其药学上可接受的盐。
〔15〕根据〔11〕～〔14〕中任一项所述的治疗方法，其中，抗VEGF受体2抗体为雷莫芦单抗。
〔16〕根据〔12〕～〔15〕中任一项所述的治疗方法，其中，cMET抑制剂为沃利替尼。
〔17〕根据〔10〕～〔16〕中任一项所述的治疗方法，其中，上述弥漫性胃癌为胃硬癌。
〔18〕根据〔10〕～〔17〕中任一项所述的治疗方法，其中，上述患者患有癌性腹膜炎。
〔19〕一种用于治疗患者的弥漫性胃癌的药物组合物，其包含用于与抗VEGF受体2抗体的联合疗法的、具有ErbB1抑制活性及ErbB4抑制活性的EGF受体抑制剂。
〔20〕一种用于治疗患者的弥漫性胃癌的药物组合物，其包含用于与cMET抑制剂的联合疗法的、具有ErbB1抑制活性和ErbB4抑制活性的EGF受体抑制剂。
〔21〕一种用于治疗患者的弥漫性胃癌的药物组合物，其包含用于与抗VEGF受体2抗体和cMET抑制剂的联合疗法的、具有ErbB1抑制活性和ErbB4抑制活性的EGF受体抑制剂。
〔22〕一种用于治疗患者的弥漫性胃癌的药物组合物，其包含用于与具有ErbB1抑制活性和ErbB4抑制活性的EGF受体抑制剂的联合疗法的抗VEGF受体2抗体。
〔23〕一种用于治疗患者的弥漫性胃癌的药物组合物，其包含用于与具有ErbB1抑制活性和ErbB4抑制活性的EGF受体抑制剂和cMET抑制剂的联合疗法的抗VEGF受体2抗体
〔24〕一种用于治疗患者的弥漫性胃癌的药物组合物，其包含用于与具有ErbB1抑制活性和ErbB4抑制活性的EGF受体抑制剂的联合疗法的cMET抑制剂。
〔25〕一种用于治疗患者的弥漫性胃癌的药物组合物，其包含用于与具有ErbB1抑制活性和ErbB4抑制活性的EGF受体抑制剂和抗VEGF受体2抗体的联合疗法的cMET抑制剂。
〔26〕根据〔19〕～〔25〕中任一项所述的药物组合物，其中，在联合疗法中，EGF受体抑制剂与抗VEGF受体2抗体和/或cMET抑制剂同时给药或依次给药。
〔27〕根据〔19〕～〔26〕中任一项所述的药物组合物，其中，上述EGF受体抑制剂为选自阿法替尼(BIBW2992)、AZ5104、奥希替尼(AZD9291)、波齐替尼(HM781-36B)、达克替尼(PF299804、PF299)、AEE788(NVP-AEE788)、AC480(BMS-599626)、TAK-285、拉帕替尼(GW-572016)二对甲苯磺酸盐和拉帕替尼中的任一个或其药学上可接受的盐。
〔28〕根据〔19〕～〔27〕中任一项所述的药物组合物，其中，上述EGF受体抑制剂为选自AZ5104和奥希替尼(AZD9291)中的任一个或其药学上可接受的盐。
〔29〕根据〔19〕～〔28〕中任一项所述的药物组合物，其中，抗VEGF受体2抗体为雷莫芦单抗。
〔30〕根据〔19〕～〔29〕中任一项所述的药物组合物，其中cMET抑制剂为沃利替尼。
〔31〕根据〔19〕～〔30〕中任一项所述的药物组合物，其中，上述弥漫性胃癌为胃硬癌。
〔32〕根据〔19〕～〔31〕中任一项所述的药物组合物，其中，所述患者患有癌性腹膜炎。
附图说明
图1表示EGF受体抑制剂(1)AST1306和(2)AZ5104对弥漫性胃癌细胞株NUGC4和GCIY的细胞增殖抑制试验的结果。“AP”表示在双调蛋白和EGF受体抑制剂的存在下培养的胃癌细胞株。“HB-EGF”表示在HB-EGF和EGF受体抑制剂的存在下培养的胃癌细胞株。“HGF”表示在HGF和EGF受体抑制剂的存在下培养的胃癌细胞株。“Medium”表示不加入AP、HB-EGF和HGF中的任一种，在EGF受体抑制剂的存在下培养的胃癌细胞株。
图2表示EGF受体抑制剂(1)AST1306和(2)AZ5104对非弥漫性胃癌细胞株GCR-1和MKN7的细胞增殖抑制试验的结果。“AP”表示在双调蛋白和EGF受体抑制剂的存在下培养的胃癌细胞株。“HB-EGF”表示在HB-EGF和EGF受体抑制剂的存在下培养的胃癌细胞株。“HGF”表示在HGF和EGF受体抑制剂的存在下培养的胃癌细胞株。“Medium”表示不加入AP、HB-EGF和HGF中的任一种，在EGF受体抑制剂的存在下培养的胃癌细胞株。
图3表示EGF受体抑制剂(1)AST1306和(2)AZ5104对cMET基因扩增胃癌细胞株MKN45的细胞增殖抑制试验的结果。“AP”表示在双调蛋白和EGF受体抑制剂的存在下培养的胃癌细胞株。“HB-EGF”表示在HB-EGF和EGF受体抑制剂的存在下培养的胃癌细胞株。“HGF”表示在HGF和EGF受体抑制剂的存在下培养的胃癌细胞株。“Medium”表示不加入AP、HB-EGF和HGF中的任一种，在EGF受体抑制剂的存在下培养的胃癌细胞株。
图4表示EGF受体抑制剂AST1306和AZ5104对正常人胃成纤维细胞的体外增殖抑制试验的结果。“HB-VEGF 10ng/ml”表示人HB-EGF的存在下(+)或不存在下(-)的成纤维细胞的培养。“CONT-IgG 1μg/ml”表示人正常IgG的存在下(+)或不存在下(-)的成纤维细胞的培养。“αHB-EGF1μg/ml”表示抗人HB-EGF抗体的存在下(+)或不存在下(-)的成纤维细胞的培养。“AZ5104 1μM”表示AZ5104的存在下(+)或不存在下(-)的成纤维细胞的培养。“AST13061μM”表示在AST1306的存在下(+)或不存在下(-)的成纤维细胞的培养。
图5表示实施例3的进行了in vivo试验的8组和对照组的生存曲线。纵轴为生存率，横轴表示天数。生存曲线通过Kaplan-Meier法制作，进行log rank检验。*P<0.05是与对照组的比较。
具体实施方式
以下记载的本发明的说明有时基于代表性的实施方式、具体例进行，但本发明并不限定于这样的实施方式。需要说明的是，本说明书中使用“～”表示的数值范围是指将“～”前后记载的数值作为下限值和上限值并包含在内的范围。
(药物组合物)
本发明提供一种用于治疗患者的弥漫性胃癌的药物组合物，其包含具有ErbB1抑制活性和ErbB4抑制活性的EGF受体抑制剂。上述患者可以是包括人在内的哺乳动物。
胃癌根据通过肉眼观察其形态时的分类法(Borrmann分类)分为1～4型。有时也将不能分类为1～4型的记为5型。在本说明书中，“弥漫性胃癌”是指3型(溃疡浸润型)和4型(弥漫浸润型)，胃硬癌是指4型(弥漫浸润型)。在本说明书中，在没有特别说明的情况下，“弥漫性胃癌”包括胃硬癌。
EGF受体抑制剂(本说明书中也记载为EGFR抑制剂)通常使EGF受体的表达和/或活性降低或防止其表达。适当的EGF受体抑制剂可以通过对EGF受体表达和/或活性的抑制效果进行分析来确定。抑制剂在适当的分析中至少使可检测出表达或活性的量降低。抑制剂例如可以使表达或活性降低至少10、20、30、40、50、60、70、80或至少90％。任意适当的EGF受体抑制剂可以具有酪氨酸激酶抑制活性、和/或抑制基于EGF受体的信号传递。
EGF受体是酪氨酸激酶型受体，特别是属于被称作ErbB家族的类型的受体。ErbB家族中有ErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)、ErbB4(HER4)这4个。
上述EGF受体抑制剂可以选择具有ErbB1抑制活性和ErbB4抑制活性的抑制剂。上述EGF受体抑制剂除了ErbB1抑制活性和ErbB4抑制活性以外，还可以具有ErbB2抑制活性，也可以不具有ErbB2抑制活性。
作为上述EGF受体抑制剂，可以例示AST1306、阿法替尼(BIBW2992)、AZ5104、奥希替尼(AZD9291)、波齐替尼(HM781-36B)、达克替尼(PF299804、PF299)、AEE788(NVP-AEE788)、AC480(BMS-599626)、TAK-285、拉帕替尼(GW-572016)二对甲苯磺酸盐、拉帕替尼等。抑制剂可以包括这些列举的抑制剂的药学上可接受的盐，即后述的抑制剂。
AST1306(艾力替尼)为2-丙烯酰胺、N-〔4-〔〔3-氯-4-〔(3-氟苯基)甲氧基〕苯基〕氨基〕-6-喹唑啉基〕-、4-甲基苯磺酸酯(1∶1)(CAS登记号：1050500-29-2)。AZ5104为N-(5-(4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(CAS登记号：1421373-98-9)。奥希替尼(AZD9291)为2-丙烯酰胺、N-〔2-〔〔2-(二甲基氨基)乙基〕甲基氨基〕-4-甲氧基-5-〔〔4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基〕氨基〕苯基〕-(CAS登记号：1421373-65-0)。波齐替尼(HM781-36B)为1-(4-(4-(3,4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(CAS登记号：1092364-38-9)。AEE788(NVP-AEE788)为(R)-6-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(1-苯基乙基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-胺(CAS登记号：497839-62-0)。AC480(BMS-599626)为(S)-吗啉-3-基甲基4-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基氨基)-5-甲基吡咯并〔1,2-f〕〔1,2,4〕三嗪-6-氨基甲酸(CAS登记号：714971-09-2)。TAK-285为N-(2-(4-(3-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基氨基)-5H-吡咯并〔3,2-d〕嘧啶-5-基)乙基)-3-羟基-3-甲基丁酰胺(CAS登记号：871026-44-7)。
在一个实施方式中，EGF受体抑制剂为AST1306、AZ5104、奥希替尼(AZD9291)。EGF受体抑制剂可以从Selleck Chemicals公司、Santa Cruz Biotechnology公司等获得。
药学上可接受的盐例如可以是充分碱性的酸加成盐、例如是与无机或有机酸的酸加成盐，但并不限定于这些。作为上述酸加成盐，可举出富马酸盐、硬脂酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸和马来酸盐、以及与磷和硫酸形成的盐，但并不限定于这些。
药学上可接受的盐例如可以是充分酸性的盐，例如是碱或碱土金属盐，但并不限定于这些。作为上述碱或碱土金属盐，可举出碱金属盐(例如钠或钾)、碱土金属盐(例如钙或镁)、铵盐、或有机胺盐(例如三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二苄基胺)、或与氨基酸(例如赖氨酸)的盐类等，但并不限定于这些。盐例如可以是甲磺酸盐或甲苯磺酸盐。
作为EGF受体抑制剂例示的AST1306是EGFR(ErbB1)、HER2(ErbB2)以及HER4(ErbB4)信号传递的不可逆的抑制剂(Zhang et al.Journal of Hematology&Oncology2014,7：22；Hua Xie et al(011,PLoS ONE 6(7)：e21487.doi：10.1371/journal.pone.0021487)。AST1306虽然是苯胺基-喹唑啉化合物、是选择性且不可逆的ErbB2和EGFR抑制剂，但报告了其增殖抑制效果在ErbB2过量表达细胞中更为强力，在体内、在ErbB2过量表达腺癌异种移植小鼠和FVB-2/Nneu转基因乳腺癌小鼠中强力地抑制肿瘤生长，但在EGFR过量表达肿瘤异种移植小鼠中对肿瘤增殖的抑制弱。另外，在使用了AST1306的第I相开放式标签剂量渐增试验中，能够参加试验进行评价的55名癌患者中，7名获得了部分缓解以及7名获得了稳定(6个月以上的稳定)(Zhang et al.Journal of Hematology&Oncology 2014,7：22)。
另外，作为EGF受体抑制剂例示的奥希替尼(AZD9291)在美国、欧洲和日本等被作为具有EGFR T790M突变的进展型非小细胞肺癌的治疗药物批准销售。作为EGF受体抑制剂例示的AZ5104是奥希替尼(AZD9291)的活性代谢物(James W.T.Yates et al.,2016,MolCancer Ther；15(10)；2378-87)。还报告了奥希替尼(AZD9291)和AZ5104在移植有具有EGFREX20Ins突变的非小细胞肺癌的小鼠中抑制肿瘤生长(Nicolas Floc'h et al.,2018,MolCancer Ther；17(5)；885-96)。报告了奥希替尼(AZD9291)和AZ5104除了对突变型EGFR的抑制活性以外，对野生型EGFR、ErbB2及ErbB4也具有抑制活性(Cross D.A.E.et al.,CancerDiscov.2014Sep；4(9)：1046-1061.)。
报告了作为EGF受体抑制剂而例示的阿法替尼(BIBW2992)、波齐替尼(HM781-36B)、达克替尼(PF299804、PF299)、AEE788(NVP-AEE788)、AC480(BMS-599626)、TAK-285、拉帕替尼(GW-572016)二对甲苯磺酸盐和拉帕替尼均抑制EGFR、ErbB2和ErbB4(ModjtahediH.,et al.,2014.Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol.,387：505-52；Cha MY etal.,2012,Int.J.Cancer：130,2445-2454.；Engelman J.A.et al.,Cancer Res 2007；67(24)：11924-32.；Traxler p.et al.,CANCER RESEARCH 64,4931-4941,July 15,2004；Wong T.W.et al.,Clin Cancer Res 2006；12(20)October 15,2006；Doi T.et al.,British Journal of Cancer(2012)106,666-672)。
上述EGF受体抑制剂是否对弥漫性胃癌具有抗癌作用可以通过体外的细胞增殖抑制试验、对弥漫性胃癌模型的治疗效果评价试验等来确认。在体外的细胞增殖抑制试验中，例如可以将胃癌细胞株与EGF受体抑制剂一起培养，评价癌细胞的增殖是否被抑制。另外，可以将通过与细胞因子、生长因子一起培养、使癌细胞增殖而获得的胃癌细胞株进一步与EGF受体抑制剂一起培养，评价癌细胞的增殖是否被抑制。上述细胞因子、生长因子例如可以使用在弥漫性胃癌患者的癌性腹水中确认到与非癌性腹水相比高浓度地存在的种类。报告了在弥漫性胃癌患者合并的癌性腹水中，存在与非癌性腹水相比为2～5倍以上的高浓度的双调蛋白、HB-EGF(heparin binding-epidermal growth factor-like growth factor，肝素结合-表皮生长因子样生长因子)、HGF(hepatocyte growth factor，肝细胞生长因子)等(非专利文献2)。
对弥漫性胃癌模型的治疗效果评价试验等可以通过对移植有胃癌细胞的小鼠等动物给药EGF受体抑制剂、评价治疗效果来实施。评价可以通过对经安乐死的小鼠进行解剖，观察腹部肿瘤的数量、大小、腹水的量、腹膜中的结节的状态来实施。关于治疗效果，可以在移植的同时进行EGF受体抑制剂的给药来进行评价，也可以在5天左右确认肿瘤生长后进行EGF受体抑制剂的给药来进行评价。作为模型动物，除了小鼠以外，还可以使用大鼠等啮齿类类、兔、迷你猪、食蟹猴等灵长类。除了使用了人癌细胞的异种移植(xenograft)模型以外，还可以使用同种移植模型、原位移植模型、化学致癌模型、转基因动物模型。在使用癌细胞移植模型的情况下，可以是异位移植，也可以是原位移植。
作为胃癌细胞株，可以例示NUGC4、OCUM-1、MKN45、MKN7、MKN28、TMK-1、NKPS、KatoIII、NUGC3、GCIY、H-111-TC、SH-10-TC、KKLS、GCR1等。胃癌细胞株可从Human Science振兴财团研究资源库(大阪、日本)等获得。
报告了在将胃癌细胞株MKN45、NUGC4、GCIY、GCR1、MKN7和OCUM-1与10～200ng/mL的HGF(肝细胞生长因子)一起培养72小时后，在弥漫性胃癌细胞株NUGC4和GCIY中确认到基线增殖的2倍以上的细胞增殖，但在非弥漫性胃癌细胞株MKN45、GCR1、MKN7和OCUM-1中没有确认到细胞增殖(非专利文献1)。报告了HGF在许多胃癌中的过量表达以及血清HGF的增加与预后不良相关(Amemiya et al.,Oncology 2002；63：286-96、Park et al.,APMIS 2000；108：195-200.)。本说明书中，基线增殖是指在细胞因子及生长因子等不存在下培养的癌细胞株的增殖。
报告了在将弥漫性胃癌细胞株NUGC 4与100ng/mL的双调蛋白一起培养72小时后，确认到基线增殖2倍左右的细胞增殖、以及与1ng/mL的HB-EGF一起培养72小时后，确认到稍微的细胞增殖的诱导(非专利文献2)。双调蛋白与ErbB1(EGFR)结合，HB-EGF与ErbB1(EGFR)和ErbB4这两者结合(Olayioye MA et al.,EMBO J 2000；19：3159-67)。另外，NUGC4细胞株通过向腹腔内注入，迅速播散在裸鼠的腹腔内，形成血性腹水(Nakashio T et al.,Int JCancer 1997；70：612-8)。
清楚了HGF由弥漫性胃癌特异性地丰富的癌间质成纤维细胞大量产生(非专利文献1)。来自这些癌间质的HGF介由唯一的受体即cMET，不仅引起弥漫性胃癌细胞的运动性亢进，还引起强力的细胞增殖作用(非专利文献1)。此外，这些旁分泌诱导性HGF与HGF同样地，由弥漫性胃癌细胞大量地产生诱导(非专利文献1)具有明显的细胞增殖活性的作为EGFR配体之一的双调蛋白(非专利文献3)。在将弥漫性胃癌合并的癌性腹水中，存在与非癌性腹水相比为2～5倍以上的高浓度的HGF以及双调蛋白(非专利文献2)。HGF诱导性以及自产生性双调蛋白通过自分泌机制强力地使弥漫性胃癌细胞进行细胞增殖。
另一方面，在非弥漫性胃癌中，未确认到在弥漫性胃癌的癌间质中可见的来自癌间质成纤维细胞的HGF产生诱导。另外，对非弥漫性胃癌细胞没有由HGF和双调蛋白刺激产生的细胞增殖诱导作用，这些与弥漫性胃癌细胞具有较大差异(非专利文献1)。考虑在弥漫性胃癌中，癌间质诱导性旁分泌HGF介由cMET受体而被活化(HGF/cMET axis路径)发挥重要的作用(非专利文献1)，报告了具有cMET基因扩增的胃癌细胞也与胃硬癌、弥漫性胃癌发病相关。
cMET抑制剂在使用了cMET基因扩增胃癌或胃硬癌细胞的小鼠癌性腹膜炎模型中显示出高的抗肿瘤效果(非专利文献1)。但是，利用以胃癌整体为对象的以cMET受体为靶的TKI或抗体进行了一些临床试验，但在任一试验中均未确认到充分的临床有用性。在此，已知占据总胃癌的2％的cMET基因扩增胃癌有时难以根据肉眼形态分类为弥漫性胃癌，但从进展发育的分子机理的观点出发，具有弥漫性胃癌的特征(Nakajima M et al.,Cancer1999；85：1894-1902)。
本发明的药物组合物可用于治疗患者的弥漫性胃癌。本发明的药物组合物在另一方式中，可用于治疗患者的胃硬癌。上述弥漫性胃癌的患者在发生癌性腹膜炎的情况下，可为了抑制癌性腹膜炎症状的恶化、或为了缓解或治愈症状而使用。另外，本发明的药物组合物在上述弥漫性胃癌的患者未发生癌性腹膜炎的情况下，可用于预防癌性腹膜炎的发生。在本说明书中，癌性腹膜炎是指癌转移到腹膜的病理状态，通过癌细胞播散到腹腔内而在腹膜上形成多个癌细胞的小结节(腹膜播散)而发生。癌性腹膜炎在腹膜播散增加时，多伴有恶性腹水。癌性腹膜炎也被称为腹膜癌症。本发明的药物组合物可用于治疗患有癌性腹膜炎的胃癌患者。
此外，上述EGF受体抑制剂对胃组织中的成纤维细胞的增殖可具有抑制活性。已知肿瘤细胞与间质细胞的相互作用在肿瘤的发展和进展中发挥重要的作用，间质成纤维细胞常常与癌的进展相关(Kalluri R et al.,Nat Rev Cancer 2006；6：392-401)。胃硬癌的特征除了急速的癌细胞的弥漫性浸润和增殖之外，还具有高度的间质纤维化。非专利文献2中报告了，在胃硬癌中，存在于胃和腹腔的肿瘤微小环境中的正常人成纤维细胞表达高水平的EGFR蛋白，以及HB-EGF诱导存在于间质的成纤维细胞的移动和增殖。因此，在腹腔内产生的HB-EGF有可能促进成纤维细胞的蓄积和增殖，有可能诱导与胃硬癌患者的腹膜癌症相关的纤维化。
本发明的药物组合物可以按照公知的临床表现进行给药。经口给药本发明的药物组合物时，EGF受体抑制剂的给药量可以按照对于成人(体重为60kg)每1天达到100μg～10g、500μg～10g、或1mg～1g的方式给药。在本发明的EGF受体抑制剂为奥希替尼(AZD9291)的情况下，其给药量的一个方式为每1天80mg。在本发明的EGF受体抑制剂为AST1306的情况下，其给药量的一个方式为每1天1000～1200mg。本发明的EGF受体抑制剂1天可以分1～3次给药。
本发明提供的药物组合物根据给药途径以最佳的剂型进行配方。药物组合物可以是片剂、颗粒剂、细粒剂、粉剂、胶囊剂等固体制剂或液剂、胶状制剂、糖浆剂等经口给药用制剂，也可以是注射剂、栓剂、软膏剂、糊剂等非经口给药用制剂。
本发明提供的药物组合物可以含有作为药物可接受的添加物。作为药物可接受的添加物，例如可以例示等渗剂、pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、冷冻保护剂、抗生素等。具体而言，可举出水、乙醇、氯化钠、葡萄糖、白蛋白等。另外，作为药物可接受的添加物的其他例子，可以例示赋形剂、粘合剂、润滑剂等。作为赋形剂，例如可举出乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、山梨糖醇、结晶纤维素、二氧化硅等。作为粘合剂，例如可举出聚乙烯醇、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等。作为润滑剂，例如可举出硬脂酸镁、滑石、二氧化硅。
本发明的药物组合物的制造优选在符合医药品及医药部外品的制造管理及品质管理规则的条件(good manufacturing practice，良好生产规范，GMP)下实施。
本发明提供的药物组合物可用于与抗VEGF受体2抗体和/或cMET抑制剂的联合疗法。在一个实施方式中，本发明的药物组合物可用于与抗VEGF受体2抗体的联合疗法。在另一实施方式中，本发明的药物组合物可用于与cMET抑制剂的联合疗法。在另一实施方式中，本发明的药物组合物可用于与抗VEGF受体2抗体和cMET抑制剂的联合疗法。
VEGF受体2(本说明书中也记为VEGFR2)是指血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR(vascular epidermal growth factor receptor))。VEGF受体2也已知为KDR。抗VEGF受体2抗体可以使用与VEGF受体2结合的任意抗体。在一个实施方式中，抗VEGF受体2抗体为雷莫芦单抗。雷莫芦单抗作为Cyramza(注册商标)销售，也作为IMC-1121b或CAS登记号947687-13-0而已知。抗VEGF受体2抗体DC101是小鼠中作为抗VEGF受体2抗体、优选雷莫芦单抗的代用物可在实验中使用的抗小鼠VEGF受体2的大鼠单克隆抗体(Witte L.,et al CancerMetastasis Rev.,17,155-161,1998)。
作为上述cMET抑制剂，可例示克唑替尼(PF-02341066)、TAS-115、卡博替尼(XL184、BMS-907351)、Foretinib、PHA-665752、SU11274、SGX-523、BMS-777607、JNJ-38877605、Tivantinib(ARQ197)、PF-04217903、Glesatinib(MGCD265)、卡帕替尼(INCB28060)、BMS-754807、BMS-794833、AMG-208、MK-2461、戈伐替尼(E7050)、AMG-458、NVP-BVU972、去甲斑蝥素、AMG337、HMPL-504(AZD6094、沃利替尼)、S49076、NPS-1034、Merestinib(LY2801653)。抑制剂可包括这些列举的抑制剂的药学上可接受的盐。在本发明的一个实施方式中，cMET抑制剂为沃利替尼。
在联合疗法中，2种以上的药剂可同时或依次地进行给药。在同时或依次地给药2种以上的药剂的情况下，可以以相同的途径给药全部的药剂，或者也可以以不同的途径进行给药。
在本说明书中，同时给药是指2种以上的药剂间隔数分钟至几秒以下的时间进行给药。例如，2种药剂间隔约15分钟至1分钟以下的时间进行给药。在本说明书中，依次给药是指间隔数分钟、数小时、数天、数周的时间进行给药。例如，2种药剂经过15分钟以上、30分钟以上、60分钟以上、后者1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天、或者2周、3周或4周的时间进行给药。
在联合疗法中，EGF受体抑制剂可以与抗VEGF受体2抗体同时给药或依次给药。在联合疗法中，EGF受体抑制剂可以与cMET抑制剂同时给药或依次给药。在联合疗法中，EGF受体抑制剂可以与抗VEGF受体2抗体和cMET抑制剂同时给药或依次给药。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物中含有的EGF受体抑制剂为AZ5104，可用于与沃利替尼的联合疗法。在另一实施方式中，本发明的药物组合物中含有的EGF受体抑制剂为奥希替尼，可用于与沃利替尼的联合疗法。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物中含有的EGF受体抑制剂为AZ5104，可用于与雷莫芦单抗的联合疗法。在另一实施方式中，本发明的药物组合物中含有的EGF受体抑制剂为奥希替尼，可用于与雷莫芦单抗的联合疗法。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物中含有的EGF受体抑制剂为AZ5104，可用于与沃利替尼和雷莫芦单抗的联合疗法。在另一实施方式中，本发明的药物组合物中含有的EGF受体抑制剂为奥希替尼，可用于与沃利替尼和雷莫芦单抗的联合疗法。
EGF受体抑制剂与抗VEGF受体2抗体和/或cMET抑制剂联用时，对成人(体重60kg)可以以每1天100μg～10g、500μg～10g、或1mg～1g的量给药。在本发明的EGF受体抑制剂为奥希替尼(AZD9291)的情况下，其给药量的一个方式为每1天80mg。在本发明的EGF受体抑制剂为AST1306的情况下，其给药量的一个方式为每1天1000～1200mg。本发明的EGF受体抑制剂1天可以分1～3次给药。
雷莫芦单抗与EGF受体抑制剂和/或cMET抑制剂联用时，对成人可以每2～3周给药1次、以雷莫芦单抗计可以1次给药8mg/kg(体重)～1次给药10mg/kg(体重)，可根据患者的状态适当减量。例如，可以将1次给药8mg/kg(体重)～1次给药10mg/kg(体重)用大约60分钟进行静脉点滴。
沃利替尼与EGF受体抑制剂和/或抗VEGF受体2抗体联用时，对成人可以以每1天300mg～1200mg、优选600mg经口给药，1天可以分1～3次进行给药。
(治疗方法)
本发明提供一种患者的弥漫性胃癌的治疗方法，其包含对患者给药具有ErbB1抑制活性和ErbB4抑制活性的EGF受体抑制剂的工序。在使用了本发明的药物组合物的治疗方法中，EGF受体抑制剂可以通过任意适当的手段经口给药、胃内给药、鼻腔内给药、病灶内给药或局部给药。本发明的药物可以通过非经口注入来给药，非经口注入包括向肌肉内、静脉内、动脉内、或腹腔内注入、或皮下注射等。对于给药方案，根据给药是短期还是长期来适当地计划。根据医护人员的知识确定治疗最佳且临床上妥当的给药途径、给药方法、剂量和给药时间表。
本发明的治疗方法可以对来自患者的胃癌细胞样品中的ErbB1和/或ErbB4蛋白的表达水平与预先确定的对照水平在统计学上为相同程度、或高于其的患者实施。该对照水平可以是对EGF受体抑制剂具有敏感性的弥漫性胃癌的多个试样中的ErbB1和/或ErbB4蛋白的表达水平的平均值。
本发明的治疗方法可对来自患者的胃癌细胞样品中的ErbB1和/或ErbB4蛋白被磷酸化或未被磷酸化的患者实施。在一个实施方式中，本发明的治疗方法可选择性地对来自患者的胃癌细胞样品中的ErbB1和/或ErbB4蛋白被磷酸化的患者实施。上述EGF受体抑制剂可以对磷酸化ErbB1和/或ErbB4蛋白具有抑制活性。
本发明的治疗方法可以将EGF受体抑制剂作为单独的疗法应用于患者，也可以在EGF受体抑制剂的基础上，伴随着现有的手术或放射疗法、化疗、抗体药、免疫疗法。这样的化疗、抗体药可以与使用EGF受体抑制剂的治疗一起、同时、依次或个别地进行给药。
在本发明的治疗方法中，作为与EGF受体抑制剂联用的化疗，可以选自奥沙利铂、卡培他滨、氟尿嘧啶、伊立替康、顺铂、多西他赛、紫杉醇、替加氟、去氧氟尿苷、替加氟·尿嘧啶合剂、替加氟·吉莫斯特·氧嗪酸钾配合剂等抗癌剂。
在本发明的治疗方法中，作为与EGF受体抑制剂联用的抗体药物，可以选自抗VEGF受体2抗体雷莫芦单抗、抗PD-1抗体纳武单抗、抗PD-1抗体派姆单抗(Pembrolizumab)、抗PD-L1抗体阿维单抗、抗HER2抗体维妥珠单抗等抗癌剂，但并不限定于这些。
在本发明的治疗方法中，对患者给药具有ErbB1抑制活性和ErbB4抑制活性的EGF受体抑制剂的工序可以包括将所述EGF受体抑制剂与抗VEGF受体2抗体同时给药或依次给药。在一个实施方式中，抗VEGF受体2抗体为雷莫芦单抗。
在本发明的治疗方法中，对患者给药具有ErbB1抑制活性和ErbB4抑制活性的EGF受体抑制剂的工序可以包括将所述EGF受体抑制剂与cMET抑制剂同时给药或依次给药。即，在本发明的患者的弥漫性胃癌的治疗方法中，EGF受体抑制剂可以与cMET抑制剂联用。cMET是酪氨酸激酶型受体，通过HGF(肝细胞生长因子)的结合而被活化。HGF/cMET信号传递路径的活化诱导细胞的增殖、游走、形态发生(Morphogenesis)及血管新生等，其持续的活化被认为与肿瘤增殖相关。上述cMET抑制剂通常具有抑制HGF-cMET信号传递路径的活性。任意适当的cMET受体抑制剂可以具有酪氨酸激酶抑制活性、和/或抑制基于cMET受体的信号传递。
作为上述cMET抑制剂，可例示克唑替尼(PF-02341066)、TAS-115、卡博替尼(XL184、BMS-907351)、Foretinib、PHA-665752、SU11274、SGX-523、BMS-777607、JNJ-38877605、Tivantinib(ARQ197)、PF-04217903、Glesatinib(MGCD265)、卡帕替尼(INCB28060)、BMS-754807、BMS-794833、AMG-208、MK-2461、戈伐替尼(E7050)、AMG-458、NVP-BVU972、去甲斑蝥素、AMG337、HMPL-504(AZD6094、沃利替尼)、S49076、NPS-1034、Merestinib(LY2801653)。抑制剂可包括这些列举的抑制剂的药学上可接受的盐。在本发明的一个实施方式中，cMET抑制剂为沃利替尼。
克唑替尼(PF-02341066)为3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(CAS登记号：877399-52-5)。卡博替尼(XL184、BMS-907351)为N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(CAS登记号：849217-68-1)。Foretinib是N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)-氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(CAS登记号：849217-64-7)。TAS-115的CAS登记号为1190836-34-0。PHA-665752为(R、Z)-5-(2,6-二氯苄基磺酰基)-3-((3,5-二甲基-4-(2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)吲哚啉-2-酮(CAS登记号：477575-56-7)。SU11274为(Z)-N-(3-氯苯基)-3-((3,5-二甲基-4-(1-甲基哌嗪-4-羰基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-N-甲基-2-氧代吲哚啉-5-磺酰胺(CAS登记号：658084-23-2)。SGX-523为6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-〔1,2,4〕三唑并〔4,3-b〕哒嗪-3-基硫基)喹啉(CAS登记号：1022150-57-7)。
BMS-777607为N-(4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(CAS登记号：1025720-94-8)。JNJ-38877605为6-(二氟(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-〔1,2,4〕三唑并〔4,3-b〕哒嗪-3-基)甲基)喹啉(CAS登记号：943540-75-8)。Tivantinib(ARQ197)为(3R、4R)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并〔3,2,1-ij〕喹啉-6-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮(CAS登记号：905854-02-6)。PF-04217903为2-(4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-〔1,2,3〕三唑并〔4,5-b〕吡嗪-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(CAS登记号：956905-27-4)。Glesatinib(MGCD265)的CAS登记号为936694-12-1。卡帕替尼(INCB28060)为2-氟-N-甲基-4-(7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并〔1,2-b〕〔1,2,4〕三嗪-2-基)苯甲酰胺(CAS登记号：1029712-80-8)。BMS-754807为(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并〔1,2-f〕〔1,2,4〕三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(CAS登记号：1001350-96-4)。BMS-794833为N-(4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(CAS登记号：1174046-72-0)。
AMG-208为7-甲氧基-4-((6-苯基-〔1,2,4〕三唑并〔4,3-b〕哒嗪-3-基)甲氧基)喹啉(CAS登记号：1002304-34-8)。MK-2461为N-((2R)-1,4-二噁烷-2-基甲基)-N-甲基-N’-〔3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并〔4,5〕环庚烷并〔1,2-b〕吡啶-7-基〕磺酰胺(CAS登记号：917879-39-1)。戈伐替尼(E7050)为1,1-环丙烷二甲酰胺、N-〔2-氟-4-〔〔2-〔〔〔4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基〕羰基〕氨基〕-4-吡啶基〕氧基〕苯基〕-N'-(4-氟苯基)-(CAS登记号：928037-13-2)。AMG-458为1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(CAS登记号：913376-83-7)。NVP-BVU972为6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并〔1,2-b〕哒嗪-3-基)甲基)喹啉(CAS登记号：1185763-69-2)。去甲斑蝥素为exo-3,6-环氧六氢邻苯二甲酸酐(CAS登记号：29745-04-8)。
AMG337为1,6-萘啶-5(6H)-酮、6-〔(1R)-1-〔8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-三唑并〔4,3-a〕吡啶-3-基〕乙基〕-3-(2-甲氧基乙氧基)-(CAS登记号：1173699-31-4)。
HMPL-504(AZD6094、沃利替尼)为1H-1,2,3-三唑并〔4,5-b〕吡嗪、1-〔(1S)-1-咪唑并〔1,2-a〕吡啶-6-基乙基〕-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-(CAS登记号：1313725-88-0)。S49076为2,4-噻唑啉二酮、3-〔〔2,3-二氢-3-〔〔4-(4-吗啉基甲基)-1H-吡咯-2-基〕亚甲基〕-2-氧代-1H-吲哚-5-基〕甲基〕-(CAS登记号：1265965-22-7)。NPS-1034为N-(3-氟-4-(3-苯基-1H-吡咯并〔2,3-b〕吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(CAS登记号：1221713-92-3)。Merestinib(LY2801653)为3-吡啶甲酰胺、N-〔3-氟-4-〔〔1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基〕氧基〕苯基〕-1-(4-氟苯基)-1,2-二氢-6-甲基-2-氧代-(CAS登记号：1206799-15-6)。
以下说明的本发明的实施例仅是为了例示，并不是用来限定本发明的技术范围。本发明的技术范围仅由权利要求书的记载所限定。在不脱离本发明的主旨的条件下，可以进行本发明的变更、例如本发明的构成要件的追加、删除以及置换。
实施例
(实施例1)
对胃癌细胞株的体外细胞增殖抑制实验
对EGFR抑制剂AST1306和AZ5104对胃癌细胞株的增殖的效果进行了研究。
体外细胞增殖抑制实验使用以下的细胞株。
(1)弥漫性胃癌细胞株
NUGC4(从Human Science振兴财团研究资源库(大阪、日本)获得)
GCIY(从理化学研究所Biosource Center(筑波、日本)获得)
(2)人非弥漫性高分化型胃癌细胞株
MKN7(从Human Science振兴财团研究资源库(大阪、日本)获得)
GCR1(从金泽大学癌进展控制研究所获得)
(3)cMET基因扩增胃癌细胞株
MKN45(由Human Science振兴财团研究资源库(大阪、日本)获得)
另外，所使用的EGFR抑制剂如下。
AST1306(从Selleck Chemicals公司获得)
AZ5104(从Selleck Chemicals公司获得)
用含有100units/mL浓度的青霉素和100units/mL浓度的链霉素抗生素的胎牛血清10％浓度的RPMI1640培养液对5个细胞株(NUGC4、GCIY、MKN7、GCR1和MKN45)进行培养传代，用于以下的实验。细胞定期地使用MycoAlert Mycoplasma Detection kit(Lonza)来检查有无支原体感染。
细胞增殖测定使用Cell Counting Kit-8(CCK-8)(同仁化学研究所，熊本，日本)进行(M.Ishiyama,et al.Talenta 44；1299:1997)。将细胞以5×104个/mL的浓度每1孔撒入100μL，在37℃、培养箱内培养24小时后，在各孔中加入3种细胞生长因子中的任一个(双调蛋白(AP)(R&D Systems、Minneapolis,MN)(100ng/mL)、肝素结合性EGF样生长因子(HB-EGF)、以及肝细胞生长因子(HGF)(R&D systems)(50ng/mL))和2种EGFR抑制剂中的任一种(AZ5104(0.001～10μM)和AST1306(0.001～10μM))，进一步在37℃、培养箱内培养72小时。其中，在对照用的孔中加入了3种细胞生长因子中的任一种，但不加入EGFR抑制剂。此外，将10μL的WST-8溶液加入到各孔中，在37℃下培养4小时。使用酶标仪(BIO-RADLaboratories,Inc.)，在450nm的波长下测定吸光度。全部为3连，反复进行3次同样的实验。
将结果示于图1～3。
(弥漫性胃癌细胞株)
将在弥漫性胃癌细胞株NUGC4和GCIY中的细胞增殖抑制试验的结果示于图1。
在弥漫性胃癌细胞株NUGC4中，观察到双调蛋白诱导性细胞增殖、HB-EGF诱导性细胞增殖和HGF诱导性细胞增殖。在弥漫性胃癌细胞株GCIY中，观察到双调蛋白诱导性细胞增殖、HB-EGF诱导性细胞增殖和HGF诱导性细胞增殖，但增殖的比例比NUGC4少。
(1)AST1306
AST1306在弥漫性胃癌细胞株NUGC4中，剂量依赖性地抑制了双调蛋白诱导性细胞增殖、HB-EGF诱导性细胞增殖和HGF诱导性细胞增殖。
AST1306在弥漫性胃癌细胞株GCIY中，剂量依赖性地抑制了双调蛋白诱导性细胞增殖、HB-EGF诱导性细胞增殖和HGF诱导性细胞增殖。此外，AST1306还抑制了弥漫性胃癌细胞株GCIY的基线细胞增殖。
(2)AZ5104
AZ5104在弥漫性胃癌细胞株NUGC4中，剂量依赖性地抑制了双调蛋白诱导性细胞增殖、HB-EGF诱导性细胞增殖和HGF诱导性细胞增殖。
AZ5104在弥漫性胃癌细胞株GCIY中，剂量依赖性地抑制了双调蛋白诱导性细胞增殖、HB-EGF诱导性细胞增殖和HGF诱导性细胞增殖。此外，AZ5104抑制了弥漫性胃癌细胞株GCIY的基线细胞增殖。
(非弥漫性胃癌细胞株)
将在非弥漫性胃癌细胞株GCR-1和MKN7中的细胞增殖抑制试验的结果示于图2。
在非弥漫性胃癌细胞株GCR-1和MKN7中，几乎未观察到双调蛋白诱导性细胞增殖和HB-EGF诱导性细胞增殖，稍微观察到HGF诱导性细胞增殖。
(1)AST1306
AST1306在非弥漫性胃癌细胞株GCR-1和MKN7中，0.1或0.3μM以上的浓度时抑制了细胞增殖。另外，AST1306在非弥漫性胃癌细胞株GCR-1和MKN7中，0.3μM以上的浓度时抑制了HGF诱导性细胞增殖。
(2)AZ5104
AZ5104在非弥漫性胃癌细胞株GCR-1和MKN7中，0.1或0.3μM以上的浓度时抑制了细胞增殖。另外，AZ5104在非弥漫性胃癌细胞株GCR-1和MKN7中，0.3μM以上的浓度时抑制了HGF诱导性细胞增殖。
(cMET基因扩增胃癌细胞株)
将在cMET基因扩增胃癌细胞株MKN45中的细胞增殖抑制试验的结果示于图3。
在cMET基因扩增胃癌细胞株MKN45中，几乎未观察到双调蛋白诱导性细胞增殖、HB-EGF诱导性细胞增殖和HGF诱导性细胞增殖。
(1)AST1306
AST1306在cMET基因扩增胃癌细胞株MKN45中，1μM以上的浓度时抑制了细胞增殖。
(2)AZ5104
AZ5104在cMET基因扩增胃癌细胞株MKN45中，1μM以上的浓度时抑制了细胞增殖。
(实施例2)
对成纤维细胞的体外增殖抑制试验
研究了AZ5104及AST1306对人成纤维细胞的增殖的效果。
用含有2种抗生素(100U/mL浓度的青霉素(Life Technologies,Carlsbad,CAUSA)和100U/mL浓度的链霉素(Life Technologies,Carlsbad,CA USA))的RPMI1640培养液(胎牛血清为10％浓度)对在金泽医科大学肿瘤内科建立的正常人胃成纤维细胞进行培养传代，用于实验。细胞定期地使用MycoAlert Mycoplasma Detection kit(Lonza)来检查有无支原体感染。
使用细胞培养用6孔板，在每1孔中撒入含有5.5×104个人成纤维细胞的含有与上述同样的2种抗生素的RPMI1640培养液(胎牛血清为1％浓度)2mL，在37℃下在CO2培养箱内培养一夜后，分别加入1μg/mL浓度的人正常IgG或抗人HB-EGF抗体(R&D systems，Minneapolis，MN)，进一步在37℃、CO2培养箱内培养24小时。然后，将人HB-EGF(R&DSystems，Minneapolis，MN)以10ng/mL浓度添加到各孔中，使EGF受体抑制剂AZ5104或AST1306D达到1μM的浓度，进而在37℃下、CO2培养箱内培养96小时。上述处理后，用0.25％胰蛋白酶-EDTA溶液(Life Technologies，Carlsbad，CA USA)进行处理，对细胞进行计数。重复进行3次同样的实验。
将结果示于图4。
正常人胃成纤维细胞在HB-EGF作用下细胞增殖得到诱导。通过给药AST1306、AZ5104和抗人HB-EGF抗体中的任一种，HB-EGF诱导性细胞增殖得到抑制。在作为对照使用的人正常IgG的给药中，HB-EGF诱导性细胞增殖未被抑制。
(实施例3)
In vivo试验
AZ5104、奥希替尼(AZD9291)和沃利替尼(HMPL-504、AZD6094)从SelleckChemicals公司获得。所使用的抗VEGF受体2抗体是抗小鼠VEGF受体2抗体DC101(GeneTex公司)。
对于Balb/c nu/nu小鼠(6周龄)，每1只通过腹腔内给药移植调整为磷酸缓冲生理盐水(PBS)200μL中为2×106个的弥漫性胃癌细胞(NUGC4细胞)。移植后第21天，确认腹水潴留，开始治疗。治疗通过以下8种疗法进行，各疗法中使用8只小鼠。
(1)AZ5104单剂疗法：AZ5104单次剂量为10mg/Kg(体重)1天1次给药
(2)奥希替尼单剂疗法：奥希替尼单次剂量为10mg/Kg(体重)1天1次给药
(3)沃利替尼单剂疗法：沃利替尼单次剂量为2.5mg/Kg(体重)1天1次给药
(4)抗VEGF受体2抗体单剂疗法：抗VEGF受体2抗体单次剂量为40mg/Kg(体重)每周2次给药
(5)AZ5104与沃利替尼的联合疗法：AZ5104单次剂量为10mg/Kg(体重)1天1次给药与沃利替尼单次剂量为2.5mg/Kg(体重)1天1次给药的组合
(6)奥希替尼与沃利替尼的联合疗法：奥希替尼单次剂量为10mg/Kg(体重)1天1次给药与沃利替尼单次剂量为2.5mg/Kg(体重)1天1次给药的组合
(7)AZ5104和沃利替尼与抗VEGF受体2抗体的联合疗法：AZ5104单次剂量为10mg/Kg(体重)1天1次给药与沃利替尼单次剂量为2.5mg/Kg(体重)1天1次给药和抗VEGF受体2抗体40mg/Kg(体重)每周2次给药的组合
(8)奥希替尼和沃利替尼与抗VEGF受体2抗体的联用疗法：奥希替尼单次剂量为10mg/Kg(体重)1天1次给药、沃利替尼单次剂量为2.5mg/Kg(体重)1天1次给药与抗VEGF受体2抗体40mg/Kg(体重)每周2次给药的组合。
AZ5104、奥希替尼和沃利替尼通过经口途径给药、抗VEGF受体2抗体给药到腹腔内。
对照组(载体对照)仅每周1次给药无药剂溶解的溶液。给药持续4周，之后进一步给药4周。
结果：对照组在胃癌细胞移植后5周以内全部小鼠因腹水形成而死亡。
胃癌细胞移植11周后生存的小鼠为：奥希替尼与沃利替尼的联合疗法组3只，AZ5104和沃利替尼与抗VEGF受体2抗体的联合疗法组2只，奥希替尼和沃利替尼与抗VEGF受体2抗体的联合疗法组2只，奥希替尼单剂疗法组2只，AZ5104与沃利替尼的联合疗法组1只。
在胃癌细胞移植7周后，AZ5104和沃利替尼与抗VEGF受体2抗体的联合疗法组中7只小鼠生存，奥希替尼和沃利替尼与抗VEGF受体2抗体的联合疗法组中8只小鼠生存，但在单剂疗法组及2剂联合疗法组中生存的小鼠为3只以下。
在胃癌细胞移植7周后，AZ5104单剂疗法组中1只小鼠生存，沃利替尼单剂疗法组中2只小鼠生存，抗VEGF受体2抗体单剂疗法组中3只小鼠生存，但在胃癌细胞移植后经过11周前全部死亡。
对胃癌细胞移植11周后生存的小鼠的数量进行t检验，结果虽然相对于对照组，沃利替尼单剂疗法组没有统计学上显著的差异，但其他疗法组、即AZ5104单剂疗法组、奥希替尼单剂疗法组、抗VEGF受体2抗体单剂疗法组、各2剂联合疗法组及各3剂联合疗法组具有统计学上显著的差异(p＜0.05)。
图5中示出生存曲线。生存曲线采用Kaplan-Meier法制作，生存曲线的两组间的差异通过log rank检验进行检验。对于生存率，相对于对照组进行log rank检验的结果是，抗VEGF受体2抗体单剂疗法组、AZ5104与沃利替尼的联合疗法组、AZ5104和沃利替尼与抗VEGF受体2抗体的联合疗法组、以及奥希替尼和沃利替尼与抗VEGF受体2抗体的联合疗法组具有统计学上显著的差异(P＜0.05)。对各单剂疗法组进行log rank检验的结果是，相对于AZ5104单剂疗法组、沃利替尼单剂疗法组及抗VEGF受体2抗体单剂疗法组的每一组，各3剂联合疗法组(AZ5104和沃利替尼与抗VEGF受体2抗体的联合疗法组、及奥希替尼和沃利替尼与抗VEGF受体2抗体的联合疗法组)具有统计学上显著的差异(P＜0.05)。特别是，在AZ5104和沃利替尼与抗VEGF受体2抗体的联合疗法组、以及奥希替尼和沃利替尼与抗VEGF受体2抗体的联合疗法组中，生存率的提高也观察到统计学上显著的差异。
Claims (12)
1.一种用于治疗患者的弥漫性胃癌的药物组合物，其包含具有ErbB1抑制活性和ErbB4抑制活性的EGF受体抑制剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其用于与抗VEGF受体2抗体和/或cMET抑制剂的联合疗法。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，在联合疗法中，EGF受体抑制剂与抗VEGF受体2抗体和/或cMET抑制剂同时给药或依次给药。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的药物组合物，其中，所述EGF受体抑制剂为选自阿法替尼(BIBW2992)、AZ5104、奥希替尼(AZD9291)、波齐替尼(HM781-36B)、达克替尼(PF299804、PF299)、AEE788(NVP-AEE788)、AC480(BMS-599626)、TAK-285、拉帕替尼(GW-572016)二对甲苯磺酸盐和拉帕替尼中的任一个或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的药物组合物，其中，所述EGF受体抑制剂为选自AZ5104和奥希替尼(AZD9291)中的任一个或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求2～5中任一项所述的药物组合物，其中，抗VEGF受体2抗体为雷莫芦单抗。
7.根据权利要求2～6中任一项所述的药物组合物，其中，cMET抑制剂为沃利替尼。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的药物组合物，其中，所述弥漫性胃癌为胃硬癌。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的药物组合物，其中，所述患者患有癌性腹膜炎。
10.一种患者的弥漫性胃癌的治疗方法，其包含对患者给药具有ErbB1抑制活性和ErbB4抑制活性的EGF受体抑制剂的工序。
11.根据权利要求10所述的治疗方法，其中，所述给药的工序包括将所述EGF受体抑制剂与抗VEGF受体2抗体同时给药或依次给药。
12.根据权利要求11所述的治疗方法，其中，所述给药的工序包括将所述EGF受体抑制剂和抗VEGF受体2抗体与cMET抑制剂同时给药或依次给药。
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