CN113150020A - 一种小分子硼药及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种小分子硼药，具有式Ⅰ结构，其中，R为邻位‑碳硼烷、间位‑碳硼烷及对位‑碳硼烷中的任意一种；n为1‑5的任一整数；该硼药可通过氨基酸转运体LAT1转运进入细胞，提高肿瘤细胞内的硼含量，可通过氟‑18标记用PET示踪定量。本发明制备的硼药结构简单，硼含量高，易于用氟‑18标记后用PET示踪定量，毒性较低，能实现动物肿瘤组织与血液中的硼含量比大于3.5的效果。
Description
技术领域
本发明属于癌症治疗技术领域，具体涉及一种小分子硼药及其在制备硼中子俘获治疗药物中的应用。
背景技术
从1951年人类首次进行硼中子俘获治疗的临床试治，硼中子俘获治疗的理论得以发展完善。但是，硼中子俘获治疗迈向例行疗法的突破征程上仍有重重障碍需要逾越，症结所在可归纳为三个方面。其一，含硼药物在对肿瘤的特异性与功能上亟待提高与改进。因为现有硼药还达不到硼中子俘获治疗治疗的要求。其二，硼中子俘获治疗辐射剂量测定学。迄今，硼中子俘获治疗在临床试治中出现肿瘤复发，以及水肿、辐射坏死等弊病，都反映了硼中子俘获治疗临床治疗的辐射剂量尚未精确掌控。临床上，一般采用抽取血样，从测得的血硼浓度，查找对应的肿瘤中硼浓度时间曲线加以间接推定。所以也给硼中子俘获治疗的治疗带来一定的困难。第三就是作为疗法另一元成分的中子源装置。
作为硼中子俘获治疗治疗中重要的一部分就是含硼药物，通常来讲对硼中子俘获治疗含硼药物最重要的要求是：(1)内在毒性低；(2)肿瘤摄取量高(20–50μg10B)，正常组织摄取量低，理想的肿瘤与正常组织以及肿瘤与血液的硼浓度比例大于3；(3)能从血液和正常组织中相对快速清除，并在中子照射过程中在肿瘤内保留至少几个小时。
而现在临床上多以BPA和BSH作为硼中子俘获治疗治疗中的含硼药物，它们对人体的毒性很低，在动物肿瘤中滞留的时间较长，而且肿瘤与血液中的浓度比值均大于1。但是BPA和BSH都没有充分满足上述硼中子俘获治疗提出的对理论含硼药物的要求。
发明内容
本发明的目的是针对现有含硼药物的不足提出来的，制备了一种小分子硼药。利用酪氨酸衍生物能被肿瘤细胞上氨基酸转运体LAT1特异性摄取的特性，增强肿瘤细胞对含硼药物的摄取，同时碳硼烷的引入也使得单个硼药的硼含量大大增加，进一步增强肿瘤细胞内的硼浓度，并且三氟化硼基团的引入也为利用PET示踪体内的含硼药物提供了可能。从而使得酪氨酸衍生含硼药物一方面满足硼中子俘获治疗治疗要求，另一方面为寻找硼中子俘获治疗的最佳中子照射时间提供便利。
实现本发明目的是这样实现的：
一种小分子硼药，具有如下所示的结构：
其中，R为邻位-碳硼烷、间位-碳硼烷及对位-碳硼烷中的任意一种；n为1-5的任一整数。
所述硼药母体为L构型酪氨酸，其羧基被三氟化硼基团取代。
所述的小分子硼药，用于制备硼中子俘获治疗药物。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的小分子硼药以酪氨酸为母体，并搭配碳硼烷和易于氟-18标记的三硼化氟基团，使得小分子硼药的单个分子硼含量的增加，有效提升肿瘤细胞的摄取硼原子的数量。作为硼中子俘获治疗中的小分子硼药，提高肿瘤细胞对含硼药物的特异性选择，增加肿瘤细胞内的硼浓度，最终使体内肿瘤组织与血液中硼含量的比值大于3.5，并利用三氟化硼基团为PET示踪含硼药物提供可能，在硼中子俘获治疗领域中可以得到很好的应用。
附图说明
图1为酪氨酸衍生含硼药物对正常细胞HL7702的细胞毒性示意图；
图2为酪氨酸衍生含硼药物对肿瘤细胞B16-F10的细胞毒性示意图；
图3为B16-F10在不同时间点对酪氨酸衍生含硼药物的摄取示意图；
图4为小鼠体内肿瘤组织与血液中对酪氨酸衍生含硼药物摄取量的比值示意图。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明。所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应是对本发明的具体限制。
本发明提供的化合物示例性的通过如下合成路线制备得到：
实施例1
化合物Ⅰ：对羟基苯乙醛的合成
在三颈烧瓶中加入5g对羟基苯乙醇，置换氮气后加入20mL无水二甲亚砜，再加入13.3mLN,N-二异丙基乙胺，搅拌10min。然后将11.4g的三氧化硫吡啶溶于40mL无水二甲亚砜溶液并缓慢滴加进反应瓶中，室温下反应6h。反应微微放热且反应液由无色变为黄色。原料反应完后，将反应液倒入冰水中淬灭，200mL二氯甲烷萃取，100mL饱和氯化钠溶液洗涤两次。分离有机相，干燥蒸干。过柱纯化得淡黄色油状物1.08g，产率为22％。
其中，化合物Ⅰ的核磁共振数据如下所示，根据氢原子归属确定化合物结构：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.72(s,1H),7.09-7.07(m,2H),6.85-6.83(m,2H),5.42(br,1H),3.63-3.62(m,2H)。
实施例2
化合物Ⅱ：(R，Z)-N-(2-(4-羟基苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
将0.35g对羟基苯乙醛溶于15mL四氢呋喃，加入0.37gR-叔丁基亚磺酰胺和1.17g钛酸四乙酯，室温下反应过夜。原料反应完后加入20mL水和15mL乙酸乙酯，搅拌30min。抽滤除去固体，将滤液用50mL乙酸乙酯萃取，40mL饱和氯化钠溶液洗涤。分离有机相，用无水硫酸钠干燥，蒸干。过柱纯化得白色固体0.3g，产率为49％。
其中，化合物Ⅱ的核磁共振数据如下所示，根据氢原子归属确定化合物结构：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,0.94),7.00-6.98(m,2H),6.77-6.75(m,2H),3.74-3.73(m,2H),1.20(s,9H)。
实施例3
小分子硼药的合成
将4.5mg苄胺和4.0mg三环己基膦氟硼酸盐溶于2mL甲苯，并加入151μL硫酸铜溶液搅拌10分钟。加入0.20g化合物Ⅱ和0.42g联硼酸频那醇酯，室温反应48小时后，反应液加入乙酸乙酯稀释，过一段硅胶短柱，用乙酸乙酯洗脱，洗脱液浓缩得粗品为浅黄色油。将粗品和0.23g1-溴丙基邻碳硼烷溶于10mL丙酮，加入0.77g碳酸铯和0.35g碘化钠，升温至65℃反应6小时。蒸干丙酮后加入乙腈，抽滤除去固体。再加入0.4mL3M的KHF2溶液和0.35mL4M的HCl溶液，升温至45℃反应。反应完成后过半制备柱，最终得到白色固体40mg，产率为12％。
其中，小分子硼药的核磁共振数据如下所示，根据氢原子归属确定化合物结构：
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.16-7.13(m,2H),6.85-6.83(m,2H),4.53(s,1H),3.94-3.91(m,2H),2.94-2.90(m,1H),2.93-1.91(m,10H),2.59-2.46(m,4H),1.96-1.91(m,2H)。
实施例4
酪氨酸衍生含硼药物对正常细胞的细胞毒性
将处于对数生长期的HL7702细胞接种于96孔板上，每孔5×103个细胞，恒温培养箱培养12h后，分别加入20μL培养基，各组含有一系列浓度梯度的酪氨酸衍生含硼药物，分别为3.90625，7.81250，15.625，31.25，62.5，125，200和250μM；继续培养72h之后，吸去80μL培养基，加入10μL的MTT溶液(5mg/mL)后继续培养4h，加入50μL三联液，溶解甲瓒晶体，用酶标仪于570nm波长处测定吸光度。细胞存活率计算如下：
细胞存活率(％)＝(OD实验组-OD空白组/OD对照组-OD空白组)×100％
实验结果如图1所示，由本发明所述的酪氨酸衍生含硼药物对正常细胞表现出较低的毒性，证明在一定范围内对正常细胞的有较低的毒副作用。本发明中，较图2所示，酪氨酸衍生含硼药物对肿瘤细胞B16-F10的毒性远大于对正常细胞HL7702。所述酪氨酸衍生含硼药物对于HL7702细胞的IC50为228.2±12.65μg/mL，满足硼中子俘获治疗中对含硼药物不损害正常组织的要求。
实施例5
酪氨酸衍生含硼药物对肿瘤细胞的细胞毒性
将处于对数生长期的B16-F10细胞接种于96孔板上，每孔5×103个细胞，恒温培养箱培养12h后，分别加入20μL培养基，各组含有一系列浓度梯度的酪氨酸衍生含硼药物，分别为3.90625，7.81250，15.625，31.25，62.5，125和250μM；继续培养72h之后，吸去80μL培养基，加入10μL的MTT溶液(5mg/mL)后继续培养4h，加入50μL三联液，溶解甲瓒晶体，用酶标仪于570nm波长处测定吸光度。细胞存活率计算如下：
细胞存活率(％)＝(OD实验组-OD空白组/OD对照组-OD空白组)×100％
实验结果如图1所示，由本发明所述的酪氨酸衍生含硼药物对肿瘤细胞表现出较高的毒性，证明在一定范围内对肿瘤细胞的增值有抑制作用。本发明中，较图1所示，酪氨酸衍生含硼药物对肿瘤细胞B16-F10的毒性远大于对正常细胞HL7702。所述酪氨酸衍生含硼药物对于B16-F10细胞的IC50为74.43±23.92μg/mL，满足硼中子俘获治疗中对含硼药物的要求。
实施例6
酪氨酸衍生含硼药物的细胞摄取行为
采用ICP测量细胞在不同时间点对酪氨酸衍生含硼药物的摄取，具体过程如下：将B16-F10细胞种于6孔板中(1×105个细胞/孔)。培养24小时后，用含有酪氨酸衍生含硼药物的新鲜培养液代替旧培养液。培养4、8、12、24小时后，移去培液，并用PBS洗涤6孔板3次，胰酶消化贴壁细胞并离心收集。用消解液消解细胞后，采用ICP测量其中的硼含量。
实验结果如图3所示，随着培养时间的延长，B16-F10细胞摄取的硼含量也逐渐增加。特别是培养24小时后，每107个细胞内的硼含量是16μg。这也表明肿瘤细胞对酪氨酸衍生含硼药物有时间依赖性。
实施例7
酪氨酸衍生含硼药物在小鼠体内的肿瘤中硼含量与血液中硼含量比值
利用ICP测量各时间点在小鼠体内血液与肿瘤组织中硼含量的比值。B16-F10细胞悬液经皮下注射接种到雌性C57BL/6小鼠的腋下，每只小鼠接种数量为1×106个细胞。酪氨酸衍生含硼药物的给药剂量为100mg/kg，给药后分别在2，6，12，24，48小时后取出小鼠的肿瘤组织和血液。取出的组织经生理盐水漂洗后擦干称重，然后用消解液对肿瘤组织和血液进行消解并用ICP测定其中硼含量。
实验结果如图4所示，随着时间的增加，小鼠肿瘤组织内的硼含量在增加，而血液中的硼含量在下降，导致二者的硼含量比值在12小时内不断的增大。小鼠给药12小时后，肿瘤组织与血液中硼含量的比值达到3.7，这表明酪氨酸衍生含硼药物在小鼠体内能达到进行硼中子俘获治疗治疗中肿瘤中硼含量与血液中硼含量比值大于3的要求。虽然在小鼠给药12小时后，肿瘤组织与血液中硼含量的比值开始略微下降，但总体还保持着二者比值大于3。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
Claims (3)
1.一种小分子硼药，其特征在于，具有如下所示的结构：
其中，R为邻位-碳硼烷、间位-碳硼烷及对位-碳硼烷中的任意一种；n为1-5的任一整数。
2.根据权利要求1所述小分子硼药，其特征在于，所述硼药母体为L构型酪氨酸，其羧基被三氟化硼基团取代。
3.根据权利要求1所述的小分子硼药，其特征在于，用于制备硼中子俘获治疗药物。
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