CN113149972A - 2-(芳基(氮杂环烷-1-基)甲基)苯酚衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑(芳基(氮杂环烷‑1‑基)甲基)苯酚衍生物及其用途，属于医药技术领域。本发明提供了式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐。本系列化合物在体外对组蛋白去甲基化酶KDM4家族具有良好的抑制活性，大部分分子对KDM4D的半数抑制浓度(IC50)小于500nM，并且在体外对多种人类肿瘤细胞株的增殖有良好的抑制作用，因此，本系列化合物为开发靶向组蛋白去甲基化酶KDM4D药物、治疗和/或预防癌症及生殖系统疾病药物的制备提供了新的有效选择，具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种2-(芳基(氮杂环烷-1-基)甲基)苯酚衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
组蛋白修饰是重要的表观遗传调控机制。根据其调控因子作用原理的不同，可将组蛋白修饰的调控因子分为三个大类：写入因子(Writer)、擦除因子(Eraser)和识别因子(Reader)。组蛋白赖氨酸去甲基化酶(HKDMs)是一种擦除因子，能够特异性地催化甲基化的赖氨酸发生去甲基化修饰。目前已发现的HKDMs可以分为两类：一类是黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)依赖的赖氨酸特异性去甲基化酶(lysine specific demethylase,LSD)，包括LSD1(KDM1A)和LSD2(KDM1B)；另一类是含有jumonji结构域(JmjC域)的依赖于二价金属离子和α-酮戊二酸(2-OG)组蛋白赖氨酸去甲基化酶(Jumonji-containing histone lysinedemethylase,JHDM)，包括六个亚家族(即KDM2-KDM7)。
组蛋白赖氨酸去甲基化酶KDM4D是一类含有jumonji结构域的赖氨酸去甲基化酶，属于KDM4亚家族。KDM4D能够催化组蛋白H3上的赖氨酸残基K9和组蛋白H1.4上的赖氨酸残基K26发生去甲基化修饰。近年来的研究表明，KDM4D与多种疾病的发生、发展密切相关。例如，KDM4D被认为是一种雄激素受体的共同调控因子，在精子形成的过程中起到了关键的作用；同时，KDM4D能够与β-catenin共同作用，通过转录调节结直肠癌细胞的增值。也有研究发现，KDM4D能够通过HIF1β/VEGFA信号通路促进胃肠道间质瘤的发生。此外，KDM4D可以通过介导由细胞因子(如TNF-α)刺激引起的炎症反应，从而调节肿瘤微环境和免疫细胞的生长。
目前，已有一些KDM4D小分子抑制剂被发现，但由于其特异性和体内外活性较差，应用前景受到影响。因此，开发高活性、高特异性的组蛋白去甲基化酶KDM4D小分子抑制剂不仅有利于揭示组蛋白去甲基化酶KDM4D在肿瘤、生殖系统疾病发生中的作用机制，同时也对多种癌症(如胃癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌霍奇金淋巴瘤等)、生殖系统疾病的治疗(如不育症等)有着重要意义。
发明内容
本发明提供了一种2-(芳基(氮杂环烷-1-基)甲基)苯酚衍生物及其制备方法和用途
首先，本发明提供了式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：
R1选自：H、取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的5～10元环烷基、取代或未取代的C1～C8烯基、取代或未取代的5～10元环烯基、取代或未取代的5～10元芳基，其中，所述环烷基、环烯基或芳基含有0～3个杂原子，杂原子为N、O或S；
R1中，取代的C1～C8烷基、取代的5～10元环烷基、取代的C1～C8烯基、取代的5～10元环烯基、取代的5～10元芳基的取代基分别独立的选自以下至少一个：C1～C8烷氧基、C1～C8烷基、5～10元环烷基、5～10元芳基、羟基、氨基、磺基、酯基、氰基、卤素，其中，所述的取代基中的环烷基或芳基含有0～3个杂原子，杂原子为N、O或S；
R2、R3、R4、R5分别独立的选自：H、卤素、C1～C8烷氧基、C1～C8烷基、C1～C8烷氧羰基，或者，R2和R3、R3和R4、R4和R5组合成环，所述环为取代或未取代的5～10元环烷基、取代或未取代的5～10元芳基，其中，环中的所述烷基或芳基含有0～2个杂原子，杂原子为N或O；
R2、R3、R4、R5中，所述取代的5～10元烷基环、取代的5～10元芳基环的取代基分别独立的选自以下至少一个：C1～C8烷氧基、C1～C8烷基、C1～C8烷氧羰基、C1～C8烷醇基、卤素、氰基；
氮杂环A选自：4～10元氮杂环烷基，其除式Ⅰ所示N外，还含有0～2个杂原子，杂原子为N、O或S；
n为0～3的整数；
L选自：无、
R7、R8分别独立的选自：H、C1～C8烷基；
R6选自：H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-NR9R10、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的5～10元芳基，其中，所述取代的3～8元环烷基、取代的5～10元芳基的取代基选自：C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基；R9、R10分别独立的选自：H、C1～C8烷基。
其中，式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐中，氮杂环A选自：4～8元氮杂环烷基。
优选的，式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐中，氮杂环A选自：
R11选自：H、C1～C8烷基。
更优选的，式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐中，氮杂环A选自：
其中，式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐中，L中，R7、R8分别独立的选自：H、C1～C6烷基。
优选的，式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐中，L中，R7、R8分别独立的选自：H、C1～C4烷基。
其中，式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐中，R1选自：H、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的5～6元环烷基、取代或未取代的C1～C6烯基、取代或未取代的5～6元环烯基、取代或未取代的5～10元芳基，其中，所述环烷基、环烯基或芳基含有0～3个杂原子，杂原子为N、O或S。
优选的，式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐中，R1选自：H、取代或未取代的C1～C4烷基、取代或未取代的5～6元环烷基、取代或未取代的C1～C4烯基、取代或未取代的5～6元环烯基、取代或未取代的5～10元芳基，其中，所述环烷基、环烯基或芳基含有0～3个杂原子，杂原子为N、O或S；
更优选的，式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐中，R1中，所述取代或未取代的5～6元环烷基中的5～6元环烷基选自：四氢呋喃基、四氢吡喃基、环戊烷基、环己烷基；所述取代或未取代的5～6元环烯基的5～6元环烯基选自：环戊烯基、环己烯基；所述取代或未取代的5～10元芳基中的5～10元芳基选自：吡啶基、苯基、异恶唑基、喹啉基、嘧啶基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡嗪基、咪唑基。
其中，式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐中，R1中，取代的烷基、取代的环烷基、取代的烯基、取代的环烯基、取代的芳基的取代基分别独立的选自以下至少一个：C1～C6烷氧基、C1～C6烷基、5～6元环烷基、5～6元芳基、羟基、氨基、磺基、酯基、氰基、卤素，其中，所述的取代基中的环烷基或芳基含有0～3个杂原子，杂原子为N、O或S。
优选的，式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐中，R1中，取代的烷基、取代的环烷基、取代的烯基、取代的环烯基、取代的芳基的取代基分别独立的选自以下至少一个：未取代的C1～C4烷氧基、未取代的C1～C4烷基、卤素取代的C1～C4烷基、未取代的5～6元环烷基、未取代的5～6元芳基、三氟甲基取代的5～6元芳基、甲基取代的5～6元芳基、-OH、卤素、-CN、
-NH-CO-R12、-COOR12、-SO2R12，其中，所述的取代基中的环烷基、芳基含有0～3个杂原子，杂原子为N、O或S，R12选自C1～C4烷基。
更优选的，式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐中，R1中，取代的烷基、取代的环烷基、取代的烯基、取代的环烯基、取代的芳基的取代基分别独立的选自以下至少一个：甲氧基、甲基、叔丁基、三氟甲基、吗啉基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、苯基、三氮唑基、三氟甲基取代的苯基、甲基取代的咪唑基、-OH、-F、-Cl、-CN、
-NH-CO-CH3、-COOCH3、-SO2CH3。
其中，式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐中，R2、R3、R4、R5分别独立的选自：H、卤素、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧羰基；或者，R2和R3、R3和R4、R4和R5组合成环，所述环为取代或未取代的5～6元环烷基、取代或未取代的5～6元芳基，其中，环中的所述烷基或芳基含有0～2个杂原子，杂原子为N或O；
其中，式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐中，R2、R3、R4、R5中，所述取代的5～6元环烷基、取代的5～6元芳基的取代基分别独立的选自以下至少一个：C1～C6烷氧基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧羰基、C1～C6烷醇基、卤素、氰基；
优选的，式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐中，R2、R3、R4、R5分别独立的选自：H、卤素、C1～C4烷氧基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧羰基；或者，R2和R3、R3和R4、R4和R5组合成环，所述环选自：未取代的5～6元杂环基、C1～C4烷基取代的5～6元杂环基、卤素取代的5～6元杂环基、未取代的5～6元芳基、C1～C4烷基取代的5～6元芳基、卤素取代的5～6元芳基、C1～C4烷氧羰基取代的5～6元芳基、C1～C4烷氧基取代的5～6元芳基、-CN取代的5～6元芳基、C1～C4烷醇基取代的5～6元芳基；环中的所述杂环基含有1～3个杂原子，杂原子为N或O。
更优选的，式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐中，R2、R3、R4、R5分别独立的选自：H、Br、Cl、F、甲氧基、甲基、异丙基、叔丁基、-COOCH3、-COOCH2CH3；或者，R3和R4、R4和R5组合成环，所述环选自：1,3-二氧戊烷基、甲基取代的1,3-二氧戊烷基、卤素取代的1,3-二氧戊烷基、二恶烷基、苯基、吡啶基、羟甲基取代的吡啶基、甲基取代的吡啶基、-CN取代的吡啶基、环戊烷基、吡嗪基、甲氧基取代的苯基、-COOCH3取代的苯基。
其中，式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐中，R6选自：H、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、-NR9R10、取代或未取代的3～6元环烷基、取代或未取代的5～6元芳基；所述取代的3～6元环烷基、取代的5～6元芳基的取代基选自以下至少一个：C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素、氰基；R9、R10分别独立的选自：H、C1～C6烷基；
优选的，式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐中，R6选自H、C1～C4烷基、-NR9R10、取代或未取代的3～6元环烷基、取代或未取代的6元芳基；所述取代的3～6元环烷基以及取代的6元芳基的取代基选自以下至少一个：C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素；R9、R10分别独立的选自：H、C1～C4烷基；
更优选的，式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐中，R6选自H、叔丁基、叔丁氧基、环丙基、环丙氧基、异丙基、苯基、甲基、环己基、-N(CH3)2、取代的苯基，所述取代的苯基的取代基选自以下至少一个：Cl、F、甲氧基、乙氧基。
本发明还提供了式Ⅰ所示的一些具体化合物，其包括以下结构：
本发明还提供了上述式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备KDM4抑制剂类药物中的用途；优选的，所述药物是KDM4D抑制剂。
经试验，上述式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐在体外对组蛋白去甲基化酶KDM4家族具有良好的抑制活性和选择性，因此优选地，将式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐用于制备KDM4抑制剂类药物。
本发明还提供了上述式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
经试验，上述式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐在体外对多种人类肿瘤细胞株的增殖有良好的抑制作用，因此优选地，将式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐用于用于制备治疗和/或预防胃癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌或霍奇金淋巴瘤的药物。
本发明还提供了上述式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐在在制备治疗和/或预防生殖系统疾病的药物中的用途。
本发明还提供了一种药物组合物，其以上述式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐在为活性成分，加入辅助性成分制备而成的制剂。
本发明还提供了上述化合物的制备方法，其合成路线为：
当L为
时，2-(芳基(吡咯烷-1-基)甲基)苯酚衍生物可以采用以下三种不同的合成路线中的任一种制备：
合成路线1：
合成路线2：
R保是指保护基团；优选的，所述保护基团为Boc、Cbz或Bn。
合成路线3：
上述2-(芳基(吡咯烷-1-基)甲基)苯酚衍生物的制备方法，合成路线1包括以下步骤：
a、原料1、原料2和原料3发生贝蒂反应(Betti反应)制备得到通式1；
b、通式1在强酸的作用下脱去保护基制备得到中间体2；
c、中间体2在碱的作用下与酰卤或磺酰卤反应制备得到通式3；
其中步骤c可以分为两个部分：
c1、中间体2在碱的作用下与酰卤反应制备得到通式3-1；
c2、中间体2在碱的作用下与磺酰卤反应制备得到通式3-2。
上述2-(芳基(吡咯烷-1-基)甲基)苯酚衍生物的制备方法，合成路线2包括以下步骤：
d、原料4在碱的作用下与酰卤或磺酰卤反应制备得到中间体4；
其中步骤d可以分为两个部分：
d1、原料4在碱的作用下与酰卤反应制备得到中间体4-1；
d2、原料4在碱的作用下与磺酰卤反应制备得到中间体4-2；
e、中间体4(包括中间体4-1和中间体4-2)在强酸的作用下或者供氢体存的条件下脱去保护基制备得到中间体5(包括中间体5-1和中间体5-2)；
f、原料1、原料2和中间体5发生贝蒂反应制备得到通式3(包括通式3-1和通式3-2)。
上述2-(芳基(吡咯烷-1-基)甲基)苯酚衍生物的制备方法，合成路线3包括以下步骤：
g、原料1与多聚甲醛、氯化镁和三乙胺反应制备得到中间体6；
h、中间体6、原料3和原料5在催化剂或没有催化剂的作用下发生Petasis boron-Mannich(PBM)反应制备得到通式1；
b、同合成路线1；c、同合成路线1。
进一步的，步骤a满足以下至少一项：
所述原料1、原料2和原料3的摩尔比为1：1～2：1～2；所述反应的溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷(DCM)或正己烷中的一种以上；所述反应的温度为25～80℃；所述反应的时间为2～48h。
进一步的，步骤b满足以下至少一项：
所述强酸为氯化氢/甲醇溶液、氯化氢/乙醇溶液、氯化氢/异丙醇溶液、氯化氢/1,4-二氧六环溶液或三氟乙酸中的一种以上；优选的，所述强酸为30％氯化氢/甲醇溶液、30％氯化氢/乙醇溶液、7M氯化氢/异丙醇溶液、4M氯化氢/1,4-二氧六环溶液或三氟乙酸中的一种以上；
所述反应的溶剂为二氯甲烷、甲醇或乙醇中的一种以上；所述反应的温度为25～50℃；所述反应的时间为0.5～12h。
进一步的，步骤c满足以下至少一项：
所述的碱为三乙胺(TEA)、N,N-二异丙基乙胺(DIPAE)、三乙烯二胺(DABCO)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、N-甲基吗啉、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸钠中的一种以上；所述中间体2和酰卤或磺酰卤、碱的摩尔比为1：1～1.5：3～6；所述反应的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、吡啶或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的一种以上；所述反应的温度为0～25℃；所述反应的时间为0.5～3h。
进一步的，步骤d满足以下至少一项：
所述的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙烯二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶、N-甲基吗啉、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸钠中的一种以上；所述原料4和酰卤或磺酰卤、碱的摩尔比为1：1～1.5：3～6；所述反应的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶或N-甲基吡咯烷酮中的一种以上；所述反应的温度为0～25℃；所述反应的时间为0.5～3h。
进一步的，步骤e满足以下至少一项：
当R保为Boc时，中间体4在强酸的作用下脱去保护基制备得到中间体5；所述反应的溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙醇等中的任意一种；所述反应的温度为25～50℃；所述反应的时间为0.5～12h；
所述强酸为氯化氢/甲醇溶液、氯化氢/乙醇溶液、氯化氢/异丙醇溶液、氯化氢/1,4-二氧六环溶液或三氟乙酸中的一种以上；优选的，所述强酸为30％氯化氢/甲醇溶液、30％氯化氢/乙醇溶液、7M氯化氢/异丙醇溶液、4M氯化氢/1,4-二氧六环溶液或三氟乙酸中的一种以上；
当R保为Cbz或Bn时，中间体4在供氢体存在下脱去保护基制备得到中间体5；所述反应的溶剂为正己烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃等中的任意一种；所述反应的温度为25～80℃；所述反应的时间为2～12h；所述供氢体为氢气、甲酸或甲酸铵中的一种以上。
进一步的，步骤f满足以下至少一项：
所述原料1、原料2和中间体5的摩尔比为1：1～2：1～2；所述反应的溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷或正己烷中的一种以上；所述反应的温度为25～80℃；所述反应的时间为2～48h。
进一步的，步骤g满足以下至少一项：
所述原料1、多聚甲醛、氯化镁和三乙胺的摩尔比为1：3～7：1.5～2：2～4；所述反应的溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的一种以上；所述反应的温度为60～90℃；所述反应的时间为4h～12h。
进一步的，步骤h满足以下至少一项：
所述催化剂为碘化亚铜、氟化银、氟化铟、四三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、醋酸钇、醋酸镱、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸镧、四氧化三铁、纳米铁酸钴、纳米铁酸镍、四氧化二铁铜或壳聚糖中的一种以上；所述反应的溶剂为甲醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷(DCE)、甲苯、三氟甲苯、乙腈、四氢呋喃、乙醇、1,4-二氧六环、1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐(BMIMBF4)离子型液体或甘油中的一种以上；所述中间体6、原料3和原料5的摩尔比为1：1～1.5：1～1.5；所述反应的温度为25～110℃；所述反应的时间为2～48h。
当L为
时，其合成路线为：
i、原料9与原料6在缩合试剂和碱的存在下发生缩合反应制备得到中间体7；
j、中间体7在在供氢体存在下脱去保护基制备得到中间体8；
k、原料1、原料2和中间体8发生贝蒂反应制备得到通式9。
进一步的，步骤i满足以下至少一项：
所述缩合试剂为O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)、苯并三唑-1-三(三甲氨基)-三氟磷酸酯(BOP Reagent)、双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(BOP-Cl)、2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)或2-氯-1-甲基吡啶碘化物(Mukaiyama′s Reagent)中的一种以上；
所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙烯二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶或N-甲基吗啉中的一种以上；所述原料9、原料6、缩合试剂和碱的摩尔比为1：1～1.2：1～1.2：2；所述反应的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中的一种以上；所述反应的温度为25～60℃；所述反应的时间为2～48h。
进一步的，步骤j满足以下至少一项：
所述供氢体为氢气、甲酸或甲酸铵中的一种以上；所述反应的溶剂为正己烷、甲醇、乙醇或四氢呋喃中的一种以上；所述反应的温度为25～80℃；所述反应的时间为2～12h。
进一步的，步骤k满足以下至少一项：
所述原料1、原料2和中间体8的摩尔比为1：1～2：1～2；所述反应的溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷或正己烷中的一种以上；所述反应的温度为25～80℃；所述反应的时间为2～48h。
当L为
R7和R8为H时，其合成路线为：
l、原料9在三光气(BTC)和碱的作用下制备得到中间体10；
m、原料4与中间体10在碱的作用下制备得到中间体11；
n、中间体11在强酸的作用下脱去保护基制备得到中间体12；
o、原料1、原料2和中间体12发生贝蒂反应制备得到通式13。
进一步的，步骤l满足以下至少一项：
所述碱为三乙胺和/或N,N-二异丙基乙胺；所述原料9、三光气和碱的摩尔比为1：0.5～0.8：1～2；所述反应的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃或二氯甲烷中的一种以上；所述反应的温度为0～100℃；所述反应的反应时间为1～8h。
进一步的，步骤m满足以下至少一项：
所述碱为三乙胺和/或N,N-二异丙基乙胺；所述原料4、中间体8与碱的摩尔比为1：1～1.5：1.5～2；所述反应的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿中的一种以上；所述反应的温度为0～100℃；所述反应的反应时间为1～8h。
进一步的，步骤n满足以下至少一项：
所述强酸为氯化氢/甲醇溶液、氯化氢/乙醇溶液、氯化氢/异丙醇溶液、氯化氢/1,4-二氧六环溶液或三氟乙酸中的一种以上；优选的，所述强酸为30％氯化氢/甲醇溶液、30％氯化氢/乙醇溶液、7M氯化氢/异丙醇溶液、4M氯化氢/1,4-二氧六环溶液或三氟乙酸中的一种以上；
所述反应的溶剂为二氯甲烷、甲醇或乙醇中的一种以上；所述反应的温度为25～50℃；所述反应的时间为0.5～12h。
进一步的，步骤o满足以下至少一项：
所述原料1、原料2和中间体10的摩尔比为1：1～2：1～2；所述反应的溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷或正己烷中的一种以上；所述反应的温度为25～80℃；所述反应的时间为2～48h。
当L为
R7和R8为H时，其合成路线为：
p、原料9在二硫化碳和碱的作用下制备得到中间体14；
q、中间体14在供氢体存在下脱去保护基制备得到中间体15；
r、中间体15在强酸的作用下脱去保护基制备得到中间体16；
s、原料1、原料2和中间体16发生贝蒂反应制备得到通式17。
进一步的，步骤p满足以下至少一项：
所述碱为三乙胺和/或N,N-二异丙基乙胺；所述原料9、二硫化碳和碱的摩尔比为1：0.5～0.8：1～2；所述反应的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿中的一种以上；所述反应的温度为0～100℃；所述反应的反应时间为1～8h。
进一步的，步骤q满足以下至少一项：
所述供氢体为氢气、甲酸或甲酸铵中的一种以上；所述反应的溶剂为正己烷、甲醇、乙醇或四氢呋喃中的一种以上；所述反应的温度为25～80℃；所述反应的时间为2～12h。
进一步的，步骤r满足以下至少一项：
所述强酸为氯化氢/甲醇溶液、氯化氢/乙醇溶液、氯化氢/异丙醇溶液、氯化氢/1,4-二氧六环溶液或三氟乙酸中的一种以上；优选的，所述强酸为30％氯化氢/甲醇溶液、30％氯化氢/乙醇溶液、7M氯化氢/异丙醇溶液、4M氯化氢/1,4-二氧六环溶液或三氟乙酸中的一种以上；
所述反应的溶剂为二氯甲烷、甲醇或乙醇中的一种以上；所述反应的温度为25～50℃；所述反应的时间为0.5～12h。
进一步的，步骤s满足以下至少一项：
所述原料1、原料2和中间体13的摩尔比为1：1～2：1～2；所述反应的溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷或正己烷中的一种以上；所述反应的温度为25～80℃；所述反应的时间为2～48h。
当L为
时，其合成路线为：
t、原料6在碱的作用下与不同酰卤或磺酰氯反应制备得到中间体18；
u、中间体18在强酸的作用下脱去保护基制备得到中间体19；
v、原料1、原料2和中间体19发生贝蒂反应制备得到通式20。
进一步的，步骤t满足以下至少一项：
所述的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙烯二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶、N-甲基吗啉、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸钠中的一种以上；所述原料6和酰卤或磺酰卤、碱的摩尔比为1：1～1.5：3～6；所述反应的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶或N-甲基吡咯烷酮中的一种以上；所述反应的温度为0～25℃；所述反应的时间为0.5～3h。
进一步的，步骤u满足以下至少一项：
所述强酸为氯化氢/甲醇溶液、氯化氢/乙醇溶液、氯化氢/异丙醇溶液、氯化氢/1,4-二氧六环溶液或三氟乙酸中的一种以上；优选的，所述强酸为30％氯化氢/甲醇溶液、30％氯化氢/乙醇溶液、7M氯化氢/异丙醇溶液、4M氯化氢/1,4-二氧六环溶液或三氟乙酸中的一种以上；
所述反应的溶剂为二氯甲烷、甲醇或乙醇中的一种以上；所述反应的温度为25～50℃；所述反应的时间为0.5～12h。
进一步的，步骤v满足以下至少一项：
所述原料1、原料2和中间体19的摩尔比为1：1～2：1～2；所述反应的溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷或正己烷中的一种以上；所述反应的温度为25～80℃；所述反应的时间为2～48h。
当R3、R4组合成环为
时，其合成路线为：
w、原料7和2,2-二甲氧基丙烷在4-甲基苯磺酸吡啶(PPTS)催化下发生缩醛化反应制备得到中间体21；
x、中间体21、原料2与原料3或中间体5-1或中间体5-2发生贝蒂反应制备得到通式1-1或通式3-1-1或通式3-2-1。
进一步的，步骤w满足以下至少一项：
所述原料7、2,2-二甲氧基丙烷与PPTS的摩尔比为1：1.5：0.001；所述反应的溶剂为甲苯、二甲苯或苯中的一种以上；所述反应的温度为100～140℃；所述反应的时间为2～5h。
进一步的，步骤x满足以下至少一项：
所述中间体21、原料2与原料3(或中间体5-1或中间体5-2)的摩尔比为1：1～2：1～2；所述反应的溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷或正己烷中的一种；所述反应的温度为25～80℃；所述反应的时间为2～48h。
当R3、R4组合成环为
时，其合成路线为：
y、原料8在强碱的作用下和硼酸三异丙酯反应制备得到中间体22；
z、中间体22在双氧水的作用下发生氧化反应制备得到中间体23；
aa、中间体23、原料2与原料3或中间体5-1或中间体5-2发生贝蒂反应制备得到通式1-2或通式3-1-2或通式3-2-2。
进一步的，步骤y满足以下至少一项：
所述强碱为正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂(LDA)或格氏试剂中的一种以上；所述原料8、硼酸三异丙酯和强碱的摩尔比为1：1.3：1.1；所述反应的溶剂为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚(MTBE)或1,4-二氧六环中的一种以上；所述反应的温度为-78～25℃；所述反应的时间为0.5～2h。
进一步的，步骤z满足以下至少一项：
所述反应的溶剂为甲基叔丁基醚、四氢呋喃或2-二甲基四氢呋喃中的一种以上；所述反应的温度为25℃；所述反应的时间为12～24h。
进一步的，步骤aa满足以下至少一项：
所述中间体23、原料2与原料3(或中间体5-1或中间体5-2)的摩尔比为1：1～2：1～2；所述反应的溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷或正己烷中的一种以上；所述反应的温度为25～80℃；所述反应的时间为2～48h。
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备KDM4抑制剂类药物中的用途；优选的，所述药物是KDM4D抑制剂。
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途；优选地，所述癌症为胃癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌或霍奇金淋巴瘤。
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防生殖系统疾病的药物中的用途。
本发明还提供了药物组合物，它是以上述化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，加入辅助性成分制备而成的制剂。
术语定义：
本发明提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
术语“烷基”是直链或支链的饱和烃基的基团。C1～C8烷基的实例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。除非另外指明，否则烷基的每种情况独立地任选被取代，即未被取代或被一个或多个取代基取代。“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。在一些实施方案中，所述C1～C8烷基是被卤素(氟、氯、溴、碘)取代的C1～C8烷基。在C1～C8烷基被取代基取代的情况中，不将取代基的碳原子数计算在内。
术语“烷氧基”是指基团-OR，其中R是上文所定义的烷基。C1～C8烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。除非另外指明，否则烷氧基的每种情况独立地任选被取代，即未被取代或被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，R是被卤基(氟、氯、溴、碘)取代的烷基。所述C1～C8烷氧基在R被取代基取代的情况中，不将取代基的碳原子数计算在内。
术语“烷醇基”是指基团-ROH，其中R是上文所定义的烷基。C1～C6烷醇基的实例包括但不限于甲醇基、乙醇基、正丙醇基、异丙醇基、正丁醇基、叔丁醇基、仲丁醇基、正戊醇基、正己醇基和1,2-二甲基丁醇基。除非另外指明，否则烷醇基的每种情况独立地任选被取代，即未被取代或被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，R是被卤基(氟、氯、溴、碘)取代的烷基。所述C1～C6烷醇基在R被取代基取代的情况中，不将取代基的碳原子数计算在内。
术语“氨基”是指基团-NH2、-NHR或-NRR、。氨基的实例包括但不限于-NH2、N-甲氨基、N-乙氨基甲、N,N-二甲氨基、N,N-二甲氨基、N-甲酰胺、N-乙酰胺、
除非另外指明，否则氨基的每种情况独立地任选被取代，即未被取代或被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，R和/或R、是C1～C8烷基、C1～C8烷酰基。
本发明所述的环烷基并不单指仅有一个环的烷基，也指含有多个环的环烷基，例如：螺环烷基或桥环烷基。
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
本发明的某些实施方式中，包括了同位素标记的化合物，所述同位素标记化合物是指与本文中所列化合物相同，但是其中的一个或多个原子被另一个原子取代，该原子的原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数。可以引入本发明化合物中的同位素包括氢、碳、氮、氧、硫，即2H,3H、13C、14C、15N、17O、18O、35S。含有上述同位素和/或其它原子同位素的本发明化合物以及该化合物的可药用的盐均应包含在本发明范围之内。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明所述药学上可接受的辅料，是指除活性成分以外包含在剂型中的物质，该物质的加入不会改变上述药物组合物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅料与本发明药物组合物配合使用，仍然应属于本发明保护的范围。
本发明的有益效果在于：本发明提供的系列化合物在体外对组蛋白去甲基化酶KDM4D具有良好的抑制活性，大部分分子对KDM4D的半数抑制浓度(IC50)小于500nM，并且在体外对多种人类肿瘤细胞株的增殖有良好的抑制作用，因此，本系列化合物为开发靶向组蛋白去甲基化酶KDM4D药物、治疗和/或预防癌症及生殖系统疾病药物的制备提供了新的有效选择，具有很好的应用前景。
附图说明
图1为实施例31中受试化合物1au对各种细胞株的增殖抑制活性图。
图2为实施例32中受试化合物1au对HCT116细胞株的迁移抑制活性图。
具体实施方式
本发明实施例中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1叔丁基-((3R)-1-((6-羟基苯并[d][1,3]二噁唑-5-基)(吡啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(化合物1a)的制备
在10mL圆底烧瓶中，加入芝麻酚(250mg，1.81mmol)、4-吡啶甲醛(171μL，1.81mmol)和(R)-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷(337mg，1.81mmol)，用2mL无水乙醇/正己烷(1:1)溶解后置于常温反应；48h后减压蒸发除去溶剂，采用柱层析纯化，使用石油醚(PE)/乙酸乙酯(EA)洗脱，减压蒸发除去溶剂，得淡黄色固体457mg，产率61.06％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.79(d,J＝6.7Hz,1H),8.45(dt,J＝4.2,2.5Hz,2H),7.41(dt,J＝4.0,1.8Hz,2H),7.08(dd,J＝11.9,7.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.3Hz,1H),6.35(d,J＝4.7Hz,1H),5.88–5.85(m,1H),5.84(dd,J＝2.8,0.8Hz,1H),4.57(s,1H),3.99–3.86(m,1H),2.69–2.54(m,1H),2.47–2.43(m,0.5H),2.41–2.25(m,2H),2.24–2.19(m,0.5H),2.11–1.96(m,1H),1.68–1.55(m,1H),1.36(s,9H).ESI-MS m/z:414.2[M+H]+。
化合物1b-1ad、1ah-1cp、1cz-1dn采用与化合物1a类似的方法制备，其表征数据如表1所示：
表1化合物1b-1ad、1ah-1cp、1cz-1dn的结构、1H NMR和ESI-ms
实施例2：N-((3R)-1-((6-羟基苯并[d][1,3]二噁唑-5-基)(吡啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)环丙甲酰胺(化合物3a)的制备
化合物N-((3R)-1-((6-羟基苯并[d][1,3]二噁唑-5-基)(吡啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)环丙甲酰胺的制备路线分为两步：
第一步，中间体6-(((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)(吡啶-4-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-醇的制备
在25mL圆底烧瓶中加入叔丁基-((3R)-1-((6-羟基苯并[d][1,3]二噁唑-5-基)(吡啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(250mg)，用10mL二氯甲烷将其完全溶解后加入1mL氯化氢的二氧六环溶液(4M)。在常温下反应2h后，减压蒸发除去溶剂，残留物加入5mL蒸馏水，用10mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发除去溶剂，得棕色油状液体173mg，产率91.31％。产物未经进一步处理直接用于下步反应。
第二步，化合物N-((3R)-1-((6-羟基苯并[d][1,3]二噁唑-5-基)(吡啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)环丙甲酰胺的制备
将环丙基甲酰氯(35μL，0.38mmol)溶于5mL二氯甲烷中，在0℃下缓慢滴加至6-(((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)(吡啶-4-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-醇(100mg，0.32mmol)、三乙胺(89μL，0.63mmol)的二氯甲烷溶液中，待酰氯滴加完毕后，在常温下继续反应。2h后反应完毕，减压蒸发除去溶剂，采用柱层析纯化，使用PE/EA洗脱，得淡黄色固体73mg，产率59.97％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.75(d,J＝11.7Hz,1H),8.46(d,J＝5.7Hz,2H),8.23(d,J＝4.7Hz,1H),7.46–7.37(m,2H),6.92(d,J＝8.9Hz,1H),6.37(d,J＝3.1Hz,1H),5.96–5.81(m,2H),4.60(d,J＝3.8Hz,1H),4.24–4.12(m,1H),2.68–2.61(m,0.5H),2.61–2.53(m,1H),2.43–2.27(m,2H),2.24–2.18(m,0.5H),2.15–2.05(m,1H),1.67–1.50(m,2H),0.61(d,J＝7.1Hz,4H).ESI-MS m/z:382.2[M+H]+。
化合物3b-3m采用与化合物3a类似的方法制备，其表征数据如表2所示：
表2化合物3b-3m的结构、1H NMR和ESI-ms
实施例3：苯甲基(R)-3-异丁酰氨基吡咯烷-1-羧酸酯(中间体4a)的制备
将异丁酰氯(123μL，1.17mmol)溶于5mL二氯甲烷中，在0℃下缓慢滴加至(R)-1-苄氧羰基-3-氨基吡咯烷盐酸盐(250mg，0.98mmol)、三乙胺(408μL，2.93mmol)的二氯甲烷溶液中，待酰氯滴加完毕后，在常温下继续反应。2h后反应完毕，减压蒸发除去溶剂，残留物加入20mL蒸馏水，用20mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发除去溶剂，得无色油状液体213mg，产率75.04％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,J＝6.5Hz,1H),7.40–7.29(m,5H),5.06(d,J＝3.2Hz,2H),4.24–4.14(m,1H),3.57–3.45(m,1H),3.47–3.33(m,2H),3.17–3.07(m,1H),2.40–2.28(m,1H),2.08–1.96(m,1H),1.81–1.68(m,1H),1.04–0.89(m,6H).ESI-MS m/z:291.2[M+H]+。
实施例4：N-((3R)-1-((6-羟基苯并[d][1,3]二噁唑-5-基)(吡啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)异丁酰胺(化合物3n)的制备
化合物N-((3R)-1-((6-羟基苯并[d][1,3]二噁唑-5-基)(吡啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)异丁酰胺的制备路线分为两步：
第一步：中间体(R)-N-(吡咯烷-3-基)异丁酰胺的制备
在25mL两口瓶中加入苯甲基(R)-3-异丁酰氨基吡咯烷-1-羧酸酯(200mg，0.69mmol)、10％湿基Pd/C(20mg，10％W/W)和10mL甲醇。用氢气置换3次后，在氢气气氛下于40℃反应6h。冷却至室温，使用硅藻土过滤，减压蒸发除去溶剂，得无色油状液体94mg，产率87.35％。产物未经进一步处理直接用于下步反应。
第二步：化合物N-((3R)-1-((6-羟基苯并[d][1,3]二噁唑-5-基)(吡啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)异丁酰胺的制备
在10mL圆底烧瓶中，加入芝麻酚(100mg，0.73mmol)、4-吡啶甲醛(68μL，0.73mmol)和(R)-N-(吡咯烷-3-基)异丁酰胺(113mg，0.73mmol)，用1mL无水乙醇/正己烷(1:1)溶解后置于常温反应；48h后减压蒸发除去溶剂，采用柱层析纯化，使用PE/EA洗脱，减压蒸发除去溶剂，得黄色固体109mg，产率39.26％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),8.45(ddd,J＝6.6,4.2,1.9Hz,2H),7.89(d,J＝6.8Hz,1H),7.45–7.37(m,2H),6.92(d,J＝3.6Hz,1H),6.36(d,J＝7.4Hz,1H),5.88–5.82(m,2H),4.59(d,J＝6.8Hz,1H),4.19–4.07(m,1H),2.65–2.57(m,1H),2.57–2.52(m,1H),2.40–2.28(m,2.5H),2.23–2.17(m,0.5H),2.15–2.03(m,1H),1.66–1.55(m,1H),0.96(dd,J＝6.8,2.1Hz,6H).ESI-MS m/z:384.2[M+H]+。
实施例5：叔丁基(R)-3-(2-乙氧基苯甲酰氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(中间体4b)的制备
将2-乙氧基苯甲酰氯(250μL，1.61mmol)溶于5mL二氯甲烷中，在0℃下缓慢滴加至(R)-1-Boc-3-氨基吡咯烷(250mg，1.34mmol)、三乙胺(373μL，2.68mmol)的二氯甲烷溶液中，待酰氯滴加完毕后，在常温下继续反应。2h后反应完毕，减压蒸发除去溶剂，残留物加入20mL蒸馏水，用20mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发除去溶剂，得淡黄色油状液体317mg，产率70.62％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),7.71(s,1H),7.45(ddd,J＝8.4,7.4,1.8Hz,1H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),7.02(td,J＝7.6,0.9Hz,1H),4.41(s,1H),4.12(q,J＝6.9Hz,2H),3.56–2.44(m,1H),3.34–3.32(m,2H),3.25–3.16(m,1H),2.15–2.03(m,1H),1.94–1.81(m,1H),1.40(s,9H),1.36(d,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS m/z:334.2[M+H]+。
中间体4c-4l采用与中间体4b类似的方法制备，其表征数据如表3所示。
表3化合物4c-4l的结构、1H NMR和ESI-ms
实施例6：2-乙氧基-N-((3R)-1-((6-羟基苯并[d][1,3]二噁唑-5-基)(吡啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)苯酰胺(化合物3o)的制备
化合物2-乙氧基-N-((3R)-1-((6-羟基苯并[d][1,3]二噁唑-5-基)(吡啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)苯酰胺的制备路线分为两步：
第一步，中间体(R)-2-乙氧基-N-(吡咯烷-3-基)苯酰胺的制备
在25mL圆底烧瓶中加入叔丁基(R)-3-(2-乙氧基苯甲酰氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(250mg)，用10mL二氯甲烷将其完全溶解后加入1mL氯化氢的二氧六环溶液(4M)。在常温下反应2h后，减压蒸发除去溶剂，残留物加入5mL饱和碳酸钠溶液，用10mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发除去溶剂，得棕色油状液体物168mg，产率95.91％。产物未经进一步处理直接用于下步反应。
第二步，化合物2-乙氧基-N-((3R)-1-((6-羟基苯并[d][1,3]二噁唑-5-基)(吡啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)苯酰胺的制备
在10mL圆底烧瓶中，加入芝麻酚(100mg，0.73mmol)、4-吡啶甲醛(68μL，0.73mmol)和(R)-2-乙氧基-N-(吡咯烷-3-基)苯酰胺(169mg，0.73mmol)，用1mL无水乙醇/正己烷(1:1)溶解后置于常温反应；48h后减压蒸发除去溶剂，采用柱层析纯化，使用PE/EA洗脱，减压蒸发除去溶剂，得黄色固体153mg，产率45.79％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.74(d,J＝11.2Hz,1H),8.45(qd,J＝4.5,1.6Hz,2H),8.36–8.31(m,1H),7.70(td,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.48–7.43(m,1H),7.42(dd,J＝5.2,1.4Hz,2H),7.13(ddd,J＝8.4,2.3,1.0Hz,1H),7.02(tt,J＝7.4,1.3Hz,1H),6.92(d,J＝3.6Hz,1H),6.38(d,J＝3.1Hz,1H),5.90–5.81(m,2H),4.65(d,J＝2.1Hz,1H),4.46–4.37(m,1H),4.18(qd,J＝6.9,4.5Hz,2H),2.75–2.58(m,2H),2.50–2.45(m,0.5H),2.41–2.31(m,1.5H),2.24(ddq,J＝12.5,8.3,4.1Hz,1H),1.71(dq,J＝13.0,7.2Hz,1H),1.43(td,J＝6.9,2.6Hz,3H).ESI-MS m/z:461.2[M+H]+。
化合物3p-3ae采用与化合物3o类似的方法制备，其表征数据如表4所示：
表4化合物3p-3ae的结构、1H NMR和ESI-ms
实施例7：叔丁基((3R)-1-((2-羟基苯基)(苯基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(化合物1ae)的制备
在10mL圆底烧瓶中加入水杨醛(107μL，1mmol)和(R)-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷(205mg，1.1mmol)，用5mL无水1,4-二氧六环完全溶解后置于常温搅拌；随后加入苯硼酸(146mg，1.2mmol)和壳聚糖(25mg)，升温至80℃反应1h。冷却至室温，减压蒸发除去溶剂，采用柱层析纯化，使用PE/EA洗脱，得白色固体269mg，产率73.00％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50–10.40(m,1H),7.51–7.42(m,2H),7.32–7.24(m,3H),7.23–7.14(m,1H),7.14–7.02(m,1H),7.02–6.94(m,1H),6.78–6.64(m,2H),4.59(s,1H),4.01–3.82(m,1H),2.72–2.64(m,0.5H),2.64–2.52(m,1H),2.49–2.28(m,2H),2.27–2.20(m,0.5H),2.13–1.96(m,1H),1.57–1.62(m,1H),1.35(s,9H).ESI-MS m/z:369.2[M+H]+。
化合物1af、1ag采用与化合物1ae类似的方法制备，其表征数据如表5所示：
表5化合物1af、1ag的结构、1H NMR和ESI-ms
实施例8：苯甲基(R)-3-(环丙基氨基甲酰)吡咯烷-1-羧酸酯(中间体7a)的制备
在50mL圆底烧瓶中加入苯甲基(R)-1-((苄氧基)羰基)吡咯烷-3-羧酸(250mg，1mmol)，HATU(450mg，1.2mmol)、DIEA(200μL，1.2mmol)和20mL二氯甲烷，常温搅拌至溶液澄清。随后加入环丙胺(70μL，1mmol)，常温继续反应过夜。次日，减压蒸发除去溶剂，残留物加入10mL蒸馏水，用10mL二氯甲烷萃取两次，合并有机层相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发除去溶剂，柱层析纯化，使用二氯甲烷(DCM)/甲醇(MeOH)洗脱，得无色透明油状液体219mg，产率75.73％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(s,1H),7.39–7.31(m,5H),5.06(s,2H),3.44–3.34(m,1H),3.42–3.35(m,1H),3.30–3.19(m,1H),2.83(dq,J＝14.9,7.5Hz,1H),2.65–2.57(m,1H),1.84–2.05(m,2H),0.63–0.55(m,2H),0.42–0.34(m,2H).ESI-MS m/z:289.2[M+H]+。
实施例9：(R)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺(中间体8a)的制备
在25mL两口瓶中加入(R)-3-(环丙基氨基甲酰)吡咯烷-1-羧酸酯(200mg，0.7mmol)、10％湿基Pd/C(20mg，10％W/W)和10mL甲醇。用氢气置换3次后，在氢气气氛下于40℃反应6h。冷却至室温，使用硅藻土过滤，减压蒸发除去溶剂，得无色油状液体98mg，产率91.62％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(s,1H),2.87–2.83(m,1H),2.79–2.73(m,1H),2.71–2.64(m,2H),2.63–2.52(m,2H),1.76–1.67(m,2H),0.58(td,J＝6.9,4.7Hz,2H),0.39–0.33(m,2H),(N-H not found).ESI-MS m/z:155.1[M+H]+。
实施例10：(3R)-N-环丙基-1-((6-羟基苯并[d][1,3]二噁唑-5-基)(吡啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-甲酰胺(化合物9)的制备
采用实施例1所述的合成方法，可以制备得到化合物9，其表征数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(d,J＝32.8Hz,1H),8.46(s,2H),7.82(dd,J＝9.6,4.1Hz,1H),7.40(ddd,J＝4.6,3.2,1.7Hz,2H),6.86(d,J＝16.5Hz,1H),6.36(d,J＝2.9Hz,1H),5.92–5.78(m,2H),4.58(d,J＝7.4Hz,1H),3.17(d,J＝4.6Hz,1H),2.87–2.70(m,2H),2.65–2.53(m,1.5H),2.42–2.31(m,2H),2.00–1.80(m,1.5H),0.64–0.48(m,2H),0.37–0.30(m,2H).ESI-MS m/z:382.2[M+H]+。
实施例11：叔丁基异氰酸酯(中间体10)的制备
称取三光气(0.85g，2.85mmol)于50mL圆底烧瓶中，用20mL无水二氯甲烷溶解后，在0℃下缓慢滴加叔丁胺(0.5mL，4.76mmol)的二氯甲烷溶液。30min后加入三乙胺(1.98mL，14.27mmol)，反应液在0℃下继续搅拌20min，减压蒸发除去溶剂，残留物未经进一步纯化直接用于后续反应。
实施例12：叔丁基(R)-3-(3-(叔丁基)脲基)吡咯烷-1-羧酸酯(中间体11)的制备
在常温下，向实施例10制备得到的中间体10的二氯甲烷溶液中，缓慢加入(R)-1-Boc-3-氨基吡咯烷(0.73mL，4.28mmol)。常温反应5h后，向反应液中加入10mL饱和柠檬酸溶液；分离有机相，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发除去溶剂，得白色固体861mg，产率63.41％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.90(d,J＝5.7Hz,1H),5.54(s,1H),4.05–3.95(m,2H),3.41–3.33(m,1H),3.23–3.20(m,2H),2.94(dd,J＝10.8,4.3Hz,1H),2.01–1.90(m,1H),1.67–1.56(m,1H),1.39(s,9H),1.21(s,9H).ESI-MS m/z:286.2[M+H]+。
实施例13：1-(叔丁基)-3-((3R)-1-((6-羟基苯并[d][1,3]二噁唑-5-基)(吡啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)脲(化合物13)的制备
化合物1-(叔丁基)-3-((3R)-1-((6-羟基苯并[d][1,3]二噁唑-5-基)(吡啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)脲的制备路线分为两步：
第一步，中间体(R)-1-(叔丁基)-3-(吡咯烷-3-基)脲的制备
在25mL圆底烧瓶中加入叔丁基(R)-3-(3-(叔丁基)脲基)吡咯烷-1-羧酸酯(250mg)，用10mL二氯甲烷将其完全溶解后加入1mL氯化氢的二氧六环溶液(4M)。在常温下反应2h后，减压蒸发除去溶剂，残留物加入5mL饱和碳酸钠溶液，用10mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发除去溶剂，得无色透明油状液体138mg，产率85.03％，产物未经进一步处理直接用于下步反应。
第二步，化合物1-(叔丁基)-3-((3R)-1-((6-羟基苯并[d][1,3]二噁唑-5-基)(吡啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)脲的制备
在10mL圆底烧瓶中，加入芝麻酚(138mg，1mmol)、4-吡啶甲醛(94μL，1mmol)和叔丁基(R)-1-(叔丁基)-3-(吡咯烷-3-基)脲(186mg，1mmol)，用1mL无水乙醇/正己烷(1:1)溶解后置于常温反应；48h后减压蒸发除去溶剂，采用柱层析纯化，使用石油醚(PE)/乙酸乙酯(EA)洗脱，减压蒸发除去溶剂，得淡黄色固体231mg，产率56.05％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.76(d,J＝15.2Hz,1H),8.49–8.42m,2H),7.44–7.38(m,2H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),6.37(d,J＝3.5Hz,1H),5.92–5.82(m,3H),5.58(d,J＝7.3Hz,1H),4.58(s,1H),4.05–3.95(m,1H),2.63–2.52(m,1.5H),2.48–2.41(m,0.5H),2.33–2.23(m,1.5H),2.21–2.14(m,0.5H),2.13–2.04(m,1H),1.39–1.49(m,1H),1.20(s,9H).ESI-MS m/z:413.2[M+H]+。
实施例14：叔丁基异硫氰酸酯(中间体14)的制备
在50mL圆底烧瓶中加入叔丁胺(0.5mL，4.76mmol)、二硫化碳(0.72mL，11.90mmol)、碳酸钾(0.66g，4.76mmol)和20mL水。常温搅拌过夜后，加入过硫酸钠(1.14g，4.76mmol)、碳酸钾(0.66g，4.76mmol)和5mL水。常温下继续反应1h后，加入20mL饱和食盐水稀释，用20mL PE萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂，残留物未经进一步纯化直接用于后续反应。
实施例15：叔丁基(R)-3-(3-(叔丁基)硫代脲基)吡咯烷-1-羧酸酯(中间体15)的制备
在常温下，向实施例13制备得到的中间体14的二氯甲烷溶液中，缓慢加入(R)-1-Boc-3-氨基吡咯烷(0.73mL，4.28mmol)。40℃反应5h后，向反应液中加入10mL饱和柠檬酸溶液；分离有机相，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发除去溶剂，分离有机相，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发除去溶剂，得白色固体947mg，产率66.02％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42(d,J＝6.7Hz,1H),7.05(s,1H),4.68–4.50(m,1H),3.42–3.51(m,1H),3.30–3.24(m,2H),3.12–3.00(m,1H),2.10–1.99(m,1H),1.81–1.68(m,1H),1.41(s,9H),1.40(s,9H).ESI-MS m/z:302.2[M+H]+。
实施例16：1-(叔丁基)-3-((3R)-1-((6-羟基苯并[d][1,3]二噁唑-5-基)(吡啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫代脲(化合物17)的制备化合物1-(叔丁基)-3-((3R)-1-((6-羟基苯并[d][1,3]二噁唑-5-基)(吡啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫代脲的制备路线分为两步：
第一步，中间体(R)-1-(叔丁基)-3-(吡咯烷-3-基)硫代脲的制备
在25mL圆底烧瓶中加入叔丁基(R)-3-(3-(叔丁基)硫代脲基)吡咯烷-1-羧酸酯(250mg)，用10mL二氯甲烷将其完全溶解后加入1mL氯化氢的二氧六环溶液(4M)。在常温下反应2h后，减压蒸发除去溶剂，残留物加入5mL饱和碳酸钠溶液，用10mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发除去溶剂，得无色透明油状液体151mg，产率90.44％，产物未经进一步处理直接用于下步反应。
第二步，化合物1-(叔丁基)-3-((3R)-1-((6-羟基苯并[d][1,3]二噁唑-5-基)(吡啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫代脲的制备
在10mL圆底烧瓶中，加入芝麻酚(100mg，0.73mmol)、4-吡啶甲醛(68μL，0.73mmol)和叔丁基(R)-1-(叔丁基)-3-(吡咯烷-3-基)硫代脲(146mg，0.73mmol)，用1mL无水乙醇/正己烷(1:1)溶解后置于常温反应；48h后减压蒸发除去溶剂，采用柱层析纯化，使用石油醚(PE)/乙酸乙酯(EA)洗脱，减压蒸发除去溶剂，得白色固体162mg，产率54.25％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.71(d,J＝16.0Hz,1H),8.46(d,J＝5.7Hz,2H),7.38–7.46(m,3H),7.08(d,J＝10.6Hz,1H),6.92(d,J＝8.3Hz,1H),6.37(d,J＝3.6Hz,1H),5.86(d,J＝16.2Hz,2H),4.61(d,J＝2.5Hz,2H),2.70–2.52(m,2H),2.39–2.45(m,0.5H),2.33–2.22(m,1.5H),2.20–2.15(m,1H),1.61–1.49m,1H),1.41(s,9H).ESI-MS m/z:429.2[M+H]+。
实施例17：苯甲基(R)-3-((环丙羰基)氧代)吡咯烷-1-羧酸酯(中间体18)的制备
将环丙基甲酰氯(113μL，1.24mmol)溶于5mL二氯甲烷中，在0℃下缓慢滴加至N-苄氧羰基-3-(R)-羟基吡咯烷(250mg，1.13mmol)、三乙胺(314μL，2.26mmol)的二氯甲烷溶液中，待酰氯滴加完毕后，在常温下继续反应。2h后反应完毕，减压蒸发除去溶剂，残留物加入20mL蒸馏水，用20mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发除去溶剂，得无色油状液体283mg，产率86.57％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42–7.26(m,5H),5.24–5.17(m,1H),5.08(s,2H),3.63–3.44(m,2H),3.43–3.32(m,2H),2.20–2.03(m,1H),2.01–1.89(m,1H),1.66–1.56(m,1H),0.91–0.79(m,4H).ESI-MS m/z:289.1[M+H]+。
实施例18：(R)-吡咯烷-3-基环丙羧酸酯(中间体19)的制备
在25mL两口瓶中加入苯甲基(R)-3-((环丙羰基)氧代)吡咯烷-1-羧酸酯(200mg，0.69mmol)、10％湿基Pd/C(20mg，10％W/W)和10mL甲醇。用氢气置换3次后，在氢气气氛下于40℃反应6h。冷却至室温，使用硅藻土过滤，减压蒸发除去溶剂，得无色油状液体95mg，产率88.55％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.08–5.01(m,1H),2.97–2.90(m,1H),2.79–2.87(m,1H),2.75–2.64(m,2H),1.83–1.95(m,1H),1.70–1.60(m,1H),1.60–1.53(m,1H),0.91–0.77(m,4H).ESI-MS m/z:156.1[M+H]+。
实施例19：(3R)-1-((6-羟基苯并[d][1,3]二噁唑-5-基)(吡啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基环丙羧酸酯(化合物20)的制备
采用实施例1所述的合成方法，可以制备得到化合物20，其表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),8.46(dt,J＝3.9,1.6Hz,2H),7.40(td,J＝3.9,1.5Hz,2H),6.88(d,J＝1.9Hz,1H),6.38(d,J＝1.3Hz,1H),5.86(d,J＝17.6Hz,2H),5.11–5.03(m,1H),4.64(d,J＝9.6Hz,1H),2.79–2.72(m,0.5H),2.68–2.61(m,1H),2.59–2.51(m,1H),2.43–2.29(m,1.5H),2.25–2.14(m,1H),1.82–1.71(m,1H),1.59–1.67(m,1H),0.92–0.77(m,4H).ESI-MS m/z:383.2[M+H]+。
实施例20：2,2-二甲基苯并[d][1,3]二噁唑-5-醇(中间体21)的制备
在250mL圆底烧瓶中加入1,2,4-苯三酚(1.26g，10mmol)，4-甲苯磺酸吡啶(2mg，0.01mmol)和100mL无水甲苯；升温至110℃，分7次每次间隔15min加入2,2-二甲氧基丙烷(1.84mL，15mmol)。反应4h后，冷却至室温，直接采用柱层析纯化，使用PE/EA洗脱，减压蒸发除去溶剂，得棕色液体657mg，产率39.57％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),6.56(d,J＝8.3Hz,1H),6.27(d,J＝2.4Hz,1H),6.12(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),1.58(s,6H).ESI-MS m/z:167.1[M+H]+。
实施例21：N-((3R)-1-((6-羟基-2,2-二甲基苯并[d][1,3]二噁唑-5-基)(吡啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)环丙甲酰胺(化合物3af)的制备
采用实施例1所述的合成方法，可以制备得到化合物3af，其表征数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.46(d,J＝5.3Hz,2H),8.23(d,J＝6.7Hz,1H),7.41(d,J＝5.0Hz,2H),6.79(d,J＝8.9Hz,1H),6.27(d,J＝2.8Hz,1H),4.57(d,J＝2.9Hz,1H),4.22–4.13(m,1H),2.70–2.52(m,2H),2.42–2.25(m,2H),2.21(d,J＝5.1Hz,1H),2.14–2.04(m,1H),1.67–1.58(m,1H),1.56(s,3H),1.54(s,3H),0.61(d,J＝6.8Hz,4H).ESI-MS m/z:410.2[M+H]+。
实施例22：叔丁基((3R)-1-((6-羟基-2,2-二甲基苯并[d][1,3]二噁唑-5-基)(吡啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(化合物1cq)的制备
采用与实施例1所述类似的合成方法，可以制备得到化合物1cq，其表征数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.98(s,1H),8.58–8.48(m,2H),7.45–7.33(m,2H),6.38–6.24(m,2H),4.82–4.60(m,1H),4.29–4.17(m,1H),4.16–4.11(m,1H),3.00–2.90(m,0.5H),2.84–2.72(m,1H),2.72–2.62(m,1H),2.56–2.46(m,1H),2.45–2.38(m,0.5H),2.39–2.25(m,1H),1.70–1.66(m,1H),1.63(s,3H),1.58(s,3H),1.42(s,9H).ESI-MS m/z:442.2[M+H]+。
实施例23：叔丁基(((3R)-1-((6-羟基-2,2-二甲基苯并[d][1,3]二噁唑-5-基))(4-(吡啶-4-基)苯基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(化合物1cr)的制备
采用实施例1所述的合成方法，可以制备得到化合物1cr，其表征数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.68–8.58(m,2H),7.75–7.69(m,2H),7.68–7.64(m,2H),7.61–7.55(m,2H),7.17–7.06(m,1H),6.84–6.77(m,1H),6.31–6.22(m,1H),4.57(s,1H),4.03–3.83(m,1H),2.77–2.65(m,0.5H),2.64–2.54(m,1.5H),2.45–2.37(m,1H),2.36–2.31(m,0.5H),2.29–2.22(m,0.5H),2.13–2.01(m,1H),1.66–1.60(m,1H),1.55(s,6H),1.36(s,9H).ESI-MS m/z:418.3[M+H]+。
实施例24：2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁唑-5-醇(中间体23)的制备
中间体2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁唑-5-醇的制备路线分为两步：
第一步，中间体(2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁唑-5-基)硼酸的制备
在250mL三口瓶中加入5-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁唑(0.575mL，4.22mmol)和20mL无水THF，用氩气置换3次后，置于10℃搅拌。向体系内缓慢滴加2M异丙基溴化镁的THF溶液(2.81mL)，滴加完毕后，将反应体系升温至常温继续反应过夜。次日，将体系置于0℃下搅拌，缓慢加入硼酸三异丙酯(1.28mL，5.5mmol)，滴加完毕后升温至常温继续反应30min；随后加入10％硫酸溶液(10mL)，搅拌10min后停止反应，加入10mL饱和碳酸氢钠，用50mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸发除去溶剂，得棕色液体，产物未经进一步纯化直接用于下步反应。
第二步，中间体2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁唑-5-醇的制备
向上步得到的(2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁唑-5-基)硼酸粗品中加入10mL MTBE，在0℃下缓慢加入30％过氧化氢溶液(0.56mL)，随后加入6mL蒸馏水，常温搅拌过夜。次日，向反应液中10mL饱和硫代硫酸钠溶液，用30mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸发除去溶剂，采用柱层析纯化，使用PE/EA洗脱，得棕色液体239mg，两步总计产率44.79％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),7.16(d,J＝8.7Hz,1H),6.78(d,J＝2.4Hz,1H),6.54(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H).ESI-MS m/z:175.0[M+H]+。
实施例25：N-((3R)-1-((2,2-二氟-6-羟基苯并[d][1,3]二噁唑-5-基)(吡啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)环丙甲酰胺(化合物3ag)的制备
采用与实施例1所述的合成方法，可以制备得到化合物3ag，其表征数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(d,J＝9.6Hz,1H),8.48(d,J＝4.2Hz,2H),8.24(d,J＝6.3Hz,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,3H),6.87–6.65(m,1H),4.69(d,J＝5.7Hz,1H),4.26–4.11(m,1H),2.70–2.55(m,1.5H),2.44–2.27(m,2H),2.26–2.18(m,0.5H),2.17–2.03(m,1H),1.69–1.60(m,1H),1.59–1.48(m,1H),0.62(d,J＝6.2Hz,4H).ESI-MS m/z:418.2[M+H]+。
实施例26：叔丁基((3R)-1-((2,2-二氟-6-羟基苯并[d][1,3]二噁唑-5-基)(吡啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(化合物1cs)的制备
采用实施例1所述的合成方法，可以制备得到化合物1cs，其表征数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.59(s,1H),8.59–8.52(m,2H),7.41–7.31(m,2H),6.66–6.57(m,2H),4.73–4.58(m,1H),4.30–4.25(m,1H),4.23–4.13(m,1H),2.97–2.85(m,0.5H),2.84–2.75(m,1H),2.75–2.61(m,1H),2.59–2.42(m,1.5H),2.40–2.28(m,1H),1.71–1.66(m,1H),1.42(s,9H).ESI-MS m/z:450.2[M+H]+。
实施例27：叔丁基((3R)-1-((2,2-二氟-6-羟基苯并[d][1,3]二噁唑-5-基)(4-(吡啶-4-基)苯基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(化合物1ct)的制备
采用与实施例1所述的合成方法，可以制备得到化合物1ct，其表征数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),8.70–8.55(m,2H),7.75–7.69(m,2H),7.69–7.65(m,2H),7.63–7.56(m,2H),7.51–7.45(m,1H),7.18–7.05(m,1H),6.84–6.70(m,1H),4.76–4.66(m,1H),4.07–3.87(m,1H),2.71–2.65(m,0.5H),2.63–2.54(m,1H),2.48–2.40(m,1H),2.39–2.31(m,1H),2.30–2.22(m,0.5H),2.15–2.03(m,1H),1.73–1.58(m,1H),1.36(s,9H).ESI-MS m/z:526.2[M+H]+。
实施例28：[3,4'-联吡啶]-6-甲醛(中间体24a)的制备
在50mL两口瓶中加入4-吡啶硼酸(148mg，1.2mmol)，2-溴-5-醛基吡啶(185mg，1mmol)，双三苯基膦二氯化钯(35mg，0.05mmol)，碳酸钾(276mg，2mmol)和20mL 4:1 1,4-二氧六环/水。用氩气置换三次后，95℃反应过夜。次日，将反应液冷却至室温，使用硅藻土过滤，减压蒸发除去溶剂，柱层析纯化，使用PE/EA洗脱，减压蒸发除去溶剂，得无色油状液体97mg，产率52.72％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),9.27(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),8.80–8.71(m,2H),8.48(ddd,J＝8.0,2.4,0.8Hz,1H),8.07(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.95–7.86(m,2H).ESI-MS m/z:185.1[M+H]+。
中间体24b-24e采用与中间体24a类似的方法制备，其表征数据如表6所示：
表6中间体24b-24e的结构、1H NMR和ESI-ms
实施例29：叔丁基((3R)-1-([3,4'-联吡啶]-6-基(6-羟基苯并[d][1,3]二噁唑-5-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(化合物1cu)的制备
采用实施例1所述的合成方法，可以制备得到化合物1cu，其表征数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),8.95–8.82(m,1H),8.71–8.62(m,2H),8.21–8.13(m,1H),7.81–7.73(m,2H),7.71–7.63(m,1H),7.14–7.00(m,1H),6.96–6.83(m,1H),6.42–6.29(m,1H),5.85(s,2H),4.72(s,1H),4.04–3.87(m,1H),2.79–2.61(m,1H),2.60–2.53(m,1H),2.47–2.39(m,1H),2.38–2.23(m,1H),2.15–1.95(m,1H),1.74–1.57(m,1H),1.36(s,9H).ESI-MS m/z:491.2[M+H]+。
化合物1cv-1da采用与化合物1cw类似的方法制备，其表征数据如表7所示：
表7中间体1cv-1cy的结构、1H NMR和ESI-ms
实施例30：化合物对组蛋白去甲基化酶的体外抑制活性
本实验的目的是检测本发明化合物在体外对组蛋白去甲基化酶的抑制活性，采用AlphaLisa Screen(也被称为AlphaLISA protein-protein competition screen)的方法测试其对组蛋白去甲基化酶KDM4D的体外抑制活性。受试化合物的组蛋白去甲基化酶的抑制活性用IC50(半数抑制浓度)或受试化合物在10μM和1μM浓度下对组蛋白去甲基化酶活性的抑制率来表示。IC50值可通过受试化合物在一系列不同浓度下对组蛋白去甲基化酶活性的抑制率计算而获得。
实验材料：α-酮戊二酸(2-OG)、Fe(II)、抗坏血酸钠、丁酰肼(Daminozide)、N-草酰甘氨酸(N-OG)、2,4-吡啶二甲酸(2,4-PDCA)、组蛋白去甲基化酶(KDM2B、KDM3B、KDM4A、KDM4D、KDM5A、KDM6A等)，以上材料均由上海睿智化学研究有限公司提供。受试化合物由四川大学生物治疗国家重点实验室提供。
实验原理：测定组蛋白去甲基化酶活性过程中，将组蛋白H3的C-端或者N-端以生物素(Biotin)标记，以链霉亲和素(Streptavidin)与供体珠相连，受体珠(Acceptorbeads)表面以蛋白A包裹，蛋白A(Protein A)连接着H3K甲基化的抗体。如果组蛋白发生甲基化，其将与特异性抗体蛋白A相结合，受体珠与供体珠之间距离缩短到200nm内。当受到680nm的激光激发时，供体珠释放的单体氧，扩散到附近的受体珠并发生化学冷光反应，产生615nm的发射光，测定发射光产生量即可测定甲基化程度，从而间接反应了去甲基化酶的活性。
实验步骤：将包含有5μL 0.001μM组蛋白去甲基化酶和100nL受试化合物的HEPES缓冲液置于室温下孵育15分钟，然后加入5μL由0.1μM生物素标记的多肽底物、100μM抗坏血酸钠、4μM 2-OG和50μM(NH4)2Fe(SO4)2·6H2O以开始反应。孵育1小时后，依次加入15μL受体溶液和15μL供体溶液，置于室温下共培养1小时。使用读板仪检测读数。
抑制率(％)＝(对照组-药品处理组)/(对照组-空白对照)*100％。
最后用Graphpad Prism软件拟合得出半数抑制浓度(IC50)。
通过以上实验方法，测试了本发明中的化合物分别针对组蛋白去甲基化酶KDM4D的抑制活性。
表8为测试化合物对组蛋白去甲基化酶KDM4D的抑制活性，表9为化合物1au对多种不同的组蛋白去甲基化酶的抑制活性；其中A表示<500nM，B表示500nM～1μM，C表示1μM～10μM，D表示>10μM。
表8化合物对组蛋白去甲基化酶KDM4D的抑制活性
表9化合物1au对多种组蛋白去甲基化酶的抑制活性
表8的结果表明，该系列化合物大部分对KDM4D的IC50小于500nM；表9的结果表明，化合物1au对KDM4D具有良好的选择性。
实施例31：细胞增殖抑制活性实验
本实验的目的是检测本发明化合物对体外人肿瘤细胞增殖抑制活性，采用的方法为MTT(四甲基偶氮唑盐)比色法。
1)实验材料：
主要试剂：RPMI-1640、胎牛血清、胰酶等购自Gibco BRL公司(InvitrogenCorporation，USA)。四甲基偶氮唑盐(MTT)、二甲基亚砜(DMSO)为Sigma公司(USA)产品。吡唑并嘧啶系列衍生物由发明人合成，体外实验时用100％DMSO配制成40mM储存液，置-20℃冰箱避光保存备用，临用时用完全培养液稀释至所需浓度。细胞培养96孔板购于美国Corning公司。
细胞系及培养：本实验所用的人结肠癌细胞株HCT116、SW620、HCT15、HT29，肝癌细胞株Hep G2、Sk-HEP-1，等均购于美国ATCC(American type culture collection)，肝癌细胞株HuH-7购于中国科学院细胞库，由本实验室保存。HCT116、HCT15细胞株用含10％胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的RPMI-1640完全培养基在5％CO2、37℃条件下培养。SW620、HT29、Hep G2、Sk-HEP-1、HuH-7使用含10％胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的DMEM完全培养基在5％CO2、37℃条件下培养。
2)实验方法：
使用胰酶消化收集对数生长期的细胞，用完全细胞培养基稀释调整细胞浓度，以每孔2000-3000个细胞接种于96孔板，每孔100μl细胞悬液，培养过夜。次日，用完全培养基配制梯度浓度的受试化合物，每孔100μl处理细胞。同时设不含药物的阴性对照组和等体积的溶剂对照组，DMSO浓度为0.2％，每个剂量组设3个复孔，在37℃，5％CO2条件下培养。72小时后，每孔加入浓度为5mg/mL的MTT试剂20μl，再培养2-4h后，弃上清，每孔再加入DMSO 150μL，振荡混匀15min，用酶标仪(λ＝570nm)测定吸光度(A)值(A值与活细胞数成正比)，取其平均值。相对细胞增殖抑制率＝(对照组A570-实验组A570)/对照组A 570×100％。实验至少重复3次。实验数据用均数表示，数据统计资料采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。以下各化合物对细胞增殖抑制作用均用IC50或抑制率表示。
3)实验结果：
采用以上方法，对人结直肠癌细胞株HCT116、SW620、HCT15、HT29，人肝癌细胞株Hep G2、HuH-7、Sk-HEP-1进行了增殖抑制活性测试。图1给出了受试化合物1au对各种细胞株的增殖抑制活性。
实验结果表明，化合物1au在体外对多种人类肿瘤细胞株的增殖有良好的抑制作用。
实施例32：细胞迁移抑制活性实验
本实验的目的是检测本发明化合物对体外人肿瘤细胞迁移抑制活性，采用的方法为细胞划痕法。
1)实验材料：
PBS(磷酸盐缓冲液)粉末购于北京中杉金桥生物技术有限公司，细胞培养6孔板，200μL枪头购于美国Corning公司。结肠癌细胞株HCT116购于美国ATCC(American typeculture collection)，由本实验室保存。细胞株用含10％胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的RPMI-1640完全培养基在5％CO2、37℃条件下培养。
2)实验方法：
用马克笔及直尺在6孔板后划线作为定位线，收集对数生长期的细胞接种于6孔板内，过夜生长后细胞长至80％满，用200μL已灭菌枪头垂直于细胞平面的一端划线。划线完成后，用无菌PBS溶液充分冲洗3次，洗去划下的及未贴壁细胞，换上1％的血清的培养基，放入培养箱中培养，在选定的时间点观察细胞并拍照。结果分析使用Image J软件完成。
3)实验结果：
采用以上方法，对人结直肠癌细胞株HCT116进行了迁移抑制活性测试。图2给出了受试化合物1au对HCT116细胞株的迁移抑制活性。
实验结果表明，化合物1au能够有效抑制结肠癌HCT116细胞的迁移。
Claims (11)
1.式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：
R1选自：H、取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的5～10元环烷基、取代或未取代的C1～C8烯基、取代或未取代的5～10元环烯基、取代或未取代的5～10元芳基，其中，所述环烷基、环烯基或芳基含有0～3个杂原子，杂原子为N、O或S；
R1中，取代的C1～C8烷基、取代的5～10元环烷基、取代的C1～C8烯基、取代的5～10元环烯基、取代的5～10元芳基的取代基分别独立的选自以下至少一个：C1～C8烷氧基、C1～C8烷基、5～10元环烷基、5～10元芳基、羟基、氨基、磺基、酯基、氰基、卤素，其中，所述的取代基中的环烷基或芳基含有0～3个杂原子，杂原子为N、O或S；
R2、R3、R4、R5分别独立的选自：H、卤素、C1～C8烷氧基、C1～C8烷基、C1～C8烷氧羰基，或者，R2和R3、R3和R4、R4和R5组合成环，所述环为取代或未取代的5～10元环烷基、取代或未取代的5～10元芳基，其中，环中的所述烷基或芳基含有0～2个杂原子，杂原子为N或O；
R2、R3、R4、R5中，所述取代的5～10元烷基环、取代的5～10元芳基环的取代基分别独立的选自以下至少一个：C1～C8烷氧基、C1～C8烷基、C1～C8烷氧羰基、C1～C8烷醇基、卤素、氰基；
氮杂环A选自：4～10元氮杂环烷基，其除式Ⅰ所示N外，还含有0～2个杂原子，杂原子为N、O或S；
n为0～3的整数；
L选自：无、
R7、R8分别独立的选自：H、C1～C8烷基；
R6选自：H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-NR9R10、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的5～10元芳基，其中，所述取代的3～8元环烷基、取代的5～10元芳基的取代基选自：C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基；R9、R10分别独立的选自：H、C1～C8烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：至少满足下列的一项：
氮杂环A选自：4～8元氮杂环烷基；
优选的，氮杂环A选自：
R11选自：H、C1～C8烷基；
更优选的，氮杂环A选自：
L中，R7、R8分别独立的选自：H、C1～C6烷基；
优选的，L中，R7、R8分别独立的选自：H、C1～C4烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：至少满足下列的一项：
R1选自：H、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的5～6元环烷基、取代或未取代的C1～C6烯基、取代或未取代的5～6元环烯基、取代或未取代的5～10元芳基，其中，所述环烷基、环烯基或芳基含有0～3个杂原子，杂原子为N、O或S；
优选的，R1选自：H、取代或未取代的C1～C4烷基、取代或未取代的5～6元环烷基、取代或未取代的C1～C4烯基、取代或未取代的5～6元环烯基、取代或未取代的5～10元芳基，其中，所述环烷基、环烯基或芳基含有0～3个杂原子，杂原子为N、O或S；
更优选的，R1中，所述取代或未取代的5～6元环烷基中的5～6元环烷基选自：四氢呋喃基、四氢吡喃基、环戊烷基、环己烷基；所述取代或未取代的5～6元环烯基的5～6元环烯基选自：环戊烯基、环己烯基；所述取代或未取代的5～10元芳基中的5～10元芳基选自：吡啶基、苯基、异恶唑基、喹啉基、嘧啶基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡嗪基、咪唑基。
4.根据权利要求1～3任一项所述的化合物，其特征在于：至少满足下列的一项：
R1中，取代的烷基、取代的环烷基、取代的烯基、取代的环烯基、取代的芳基的取代基分别独立的选自以下至少一个：C1～C6烷氧基、C1～C6烷基、5～6元环烷基、5～6元芳基、羟基、氨基、磺基、酯基、氰基、卤素，其中，所述的取代基中的环烷基或芳基含有0～3个杂原子，杂原子为N、O或S；
优选的，R1中，取代的烷基、取代的环烷基、取代的烯基、取代的环烯基、取代的芳基的取代基分别独立的选自以下至少一个：未取代的C1～C4烷氧基、未取代的C1～C4烷基、卤素取代的C1～C4烷基、未取代的5～6元环烷基、未取代的5～6元芳基、三氟甲基取代的5～6元芳基、甲基取代的5～6元芳基、-OH、卤素、-CN、
-NH-CO-R12、-COOR12、-SO2R12，其中，所述的取代基中的环烷基、芳基含有0～3个杂原子，杂原子为N、O或S，R12选自C1～C4烷基；
更优选的，R1中，取代的烷基、取代的环烷基、取代的烯基、取代的环烯基、取代的芳基的取代基分别独立的选自以下至少一个：甲氧基、甲基、叔丁基、三氟甲基、吗啉基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、苯基、三氮唑基、三氟甲基取代的苯基、甲基取代的咪唑基、-OH、-F、-Cl、-CN、
-NH-CO-CH3、-COOCH3、-SO2CH3。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：至少满足下列的一项：
R2、R3、R4、R5分别独立的选自：H、卤素、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧羰基；或者，R2和R3、R3和R4、R4和R5组合成环，所述环为取代或未取代的5～6元环烷基、取代或未取代的5～6元芳基，其中，环中的所述烷基或芳基含有0～2个杂原子，杂原子为N或O；
R2、R3、R4、R5中，所述取代的5～6元环烷基、取代的5～6元芳基的取代基分别独立的选自以下至少一个：C1～C6烷氧基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧羰基、C1～C6烷醇基、卤素、氰基；
优选的，R2、R3、R4、R5分别独立的选自：H、卤素、C1～C4烷氧基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧羰基；或者，R2和R3、R3和R4、R4和R5组合成环，所述环选自：未取代的5～6元杂环基、C1～C4烷基取代的5～6元杂环基、卤素取代的5～6元杂环基、未取代的5～6元芳基、C1～C4烷基取代的5～6元芳基、卤素取代的5～6元芳基、C1～C4烷氧羰基取代的5～6元芳基、C1～C4烷氧基取代的5～6元芳基、-CN取代的5～6元芳基、C1～C4烷醇基取代的5～6元芳基；环中的所述杂环基含有1～3个杂原子，杂原子为N或O；
更优选的，R2、R3、R4、R5分别独立的选自：H、Br、Cl、F、甲氧基、甲基、异丙基、叔丁基、-COOCH3、-COOCH2CH3；或者，R3和R4、R4和R5组合成环，所述环选自：1,3-二氧戊烷基、甲基取代的1,3-二氧戊烷基、卤素取代的1,3-二氧戊烷基、二恶烷基、苯基、吡啶基、羟甲基取代的吡啶基、甲基取代的吡啶基、-CN取代的吡啶基、环戊烷基、吡嗪基、甲氧基取代的苯基、-COOCH3取代的苯基。
6.根据权利要求1～5任一项所述的化合物，其特征在于：至少满足下列的一项：
R6选自：H、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、-NR9R10、取代或未取代的3～6元环烷基、取代或未取代的5～6元芳基；所述取代的3～6元环烷基、取代的5～6元芳基的取代基选自以下至少一个：C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素、氰基；R9、R10分别独立的选自：H、C1～C6烷基；
优选的，R6选自H、C1～C4烷基、-NR9R10、取代或未取代的3～6元环烷基、取代或未取代的6元芳基；所述取代的3～6元环烷基以及取代的6元芳基的取代基选自以下至少一个：C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素；R9、R10分别独立的选自：H、C1～C4烷基；
更优选的，R6选自H、叔丁基、叔丁氧基、环丙基、环丙氧基、异丙基、苯基、甲基、环己基、-N(CH3)2、取代的苯基，所述取代的苯基的取代基选自以下至少一个：Cl、F、甲氧基、乙氧基。
7.根据权利要求1～6任一项所述的化合物，其特征在于，包括以下结构：
8.权利要求1～7任一项所述化合物或其药学上可接受的盐在制备KDM4抑制剂类药物中的用途；优选的，所述药物是KDM4D抑制剂。
9.权利要求1～7任一项所述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途；优选地，所述癌症为胃癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌或霍奇金淋巴瘤。
10.权利要求1～7任一项所述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防生殖系统疾病的药物中的用途。
11.药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1～7任一项所述化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，加入辅助性成分制备而成的制剂。
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