CN113143846B - 一种乳化-光聚合制备载药纳米凝胶的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种乳化‑光聚合制备载药纳米凝胶的方法，包括以下步骤：配制含有5％～50％(W/V)聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)和10％～50％(W/V)甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯(PEGMA)的混合水溶液，混合水溶液中加入光引发体系，一定量的乳化剂和抗肿瘤药物。所配体系先避光搅拌至形成稳定分散的微乳液，然后选用和光引发体系匹配的光源光照一段时间生成载药纳米凝胶。随后稀释反应溶液，用冷冻离心机离心即得载药纳米凝胶。该纳米凝胶使用生物相容性好的材料，光源为能量较低且对人友好的波长较紫外光长的光，反应单体的乳化作用增溶药物，一锅法制备，无有机溶剂使用。纳米凝胶中抗肿瘤药物的载药量较高。

Description

一种乳化-光聚合制备载药纳米凝胶的方法
技术领域
本发明涉及高分子药物载体材料领域，具体涉及一种乳化-光聚合制备载药纳米凝胶的方法。
背景技术
疏水性抗肿瘤药物的负载递送，一直是科研工作和临床治疗中的一大问题。目前，对光、pH、温度和生物分子等刺激响应的纳米药物可控释放体系已成为肿瘤医学研究的热点。临床上所用的抗肿瘤药物在应用中有诸多的缺陷，如水溶性差、稳定性差、药物毒副作用大。为解决这些问题，可将药物与其他载体结合，以改善药物的水溶性和稳定性，并达到对药物的靶向控制释放，从而减小药物对正常组织的毒副作用，充分发挥药物的治疗功效，增强化疗药物的最佳疗效，提高药物的生物利用度，增加患者的治疗满意度。
乳化是一种液体以极微小液滴均匀地分散在互不相溶的另一种液体中的物理作用过程，乳化技术是化妆品和药剂生产中的重要技术。有很多方法制备乳状液，除了初生皂法、剂在水中法、剂在油中法之外，还有油水混法，转相乳化法，低能乳化法等。转相乳化法，起先形成W/O型乳状液，水相继续增加，乳状液逐渐增稠，进一步增加水相，乳状液就突然发稀，并转变成O/W型乳状液，继续将余下地水相较快速加完，而最终得到O/W型乳状液。由此法得到的乳状液颗粒分散的很细且均匀，利于制备形貌均一的纳米材料。
光聚合反应可在常/低温条件下快速实现活性单体的聚合交联，在相关领域尤其是生物医药领域中具有明显的优势。紫外光作为光源的水凝胶聚合研究已有较多报道，与紫外光聚合相比，可见光聚合具备辐射安全、聚合深度高、设备价格低廉等优势。目前已在生物医药、胶粘剂、数码印花及3D打印等领域得到应用，有效地避免了高能量紫外光易使生物活性的复合物质(DNA及蛋白质等)失活、聚合深度浅、辐射和臭氧污染等问题。
纳米凝胶作为药物载体，可显著提高药物的生物利用度和药物在体内的输送与释放性能，目前已有研究表明其是一类安全的、具有潜在生物医学应用价值的体系。尽管目前有很多策略用来改善纳米药物抗肿瘤治疗效果，如中国专利CN 105012959A公布的一种pH响应性海藻酸钠纳米凝胶及其制备方法，中国专利CN 106063782B公布的一种还原敏感载药纳米水凝胶微球及其制备方法，中国专利CN 111110653A公布的一种巨噬细胞介导的载药透明质酸纳米水凝胶及其制备，但这些制备工艺较为复杂，CN 105012959A产品需要透析纯化及冷冻干燥耗时较长，CN 106063782B使用了大量的多种有机溶剂，CN 111110653A使用了有机溶剂二氯甲烷。
许多研究表明亲水性纳米材料能有效避免血液中蛋白的吸附及网状内皮系统的摄取，如利用PEG对纳米材料进行表面改性能有效提高其亲水性而增加其在血液中的长循环。本发明利用FDA批准的PEG衍生物材料，利用乳化技术(转相乳化法)增溶疏水性抗肿瘤药物，不使用有机溶剂，采用可见光或近红外光聚合，一锅法合成负载疏水性药物的纳米凝胶，制备工艺简单，纯化过程仅离心处理即得到产品，该纳米凝胶在药物控释领域有着十分重要的应用。
发明内容
本发明的目的在于克服已有技术的缺点，提供一种制备工艺简单，纯化过程仅离心处理即得到产品的乳化-光聚合制备载药纳米凝胶的方法。
本发明为解决上述问题，提供以下技术方案：
本发明的一种乳化-光聚合制备载药纳米凝胶的方法，包括以下步骤：
步骤一、配制含有聚乙二醇二丙烯酸酯和甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯的混合水溶液，所述的聚乙二醇二丙烯酸酯和甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯混合水溶液中的比例分别为5％～50％W/V，10％～50％W/V；
步骤二、在所述的混合水溶液中加入光引发体系、乳化剂和抗肿瘤药物，然后避光搅拌至形成稳定分散的微乳液；
步骤三、选用和光引发体系匹配的光源对微乳液光照一段时间以进行光聚合反应，反应时对微乳液搅拌，搅拌转速为500～2000rpm。随后稀释反应溶液，用冷冻离心机离心即得载药纳米凝胶，离心温度为-5～4℃，离心转数为5000～20000rpm。
本发明具有以下技术优势：
1.使用材料为生物相容性极好的聚乙二醇(PEG)衍生物；
2.使用了能量较低且对人友好的波长较紫外光长的光，405nm紫色光，420nm紫色光，450nm蓝色光，532nm绿色光，780nm飞秒激光，800nm飞秒激光；
3.反应单体为两亲性单体，具有一定的自乳化能力，额外添加很少量的其他乳化剂，无有机溶剂使用；
4.该载药纳米凝胶使用简单的离心就能纯化，避免了透析(重结晶)法的大量液体使用和长时间的投入；
5.利用乳化作用增溶药物，一锅法制备了负载抗肿瘤药物的纳米凝胶。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，这些实施例仅是较优的范例，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
本发明的一种乳化-光聚合制备载药纳米凝胶的方法，包括以下步骤：
步骤一、配制含有聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)和甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯(PEGMA)的混合水溶液，所述的聚乙二醇二丙烯酸酯和甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯混合水溶液中的比例分别为5％～50％W/V，10％～50％W/V；
优选的，聚乙二醇二丙烯酸酯分子量为PEGDA-400，PEGDA-600或者PEGDA-1000。双官能度有利于交联成纳米凝胶，且生物相容性良好。
优选的，甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯分子量为PEGMA-300，PEGMA-500或者PEGMA-950。这样有利于提高纳米凝胶的药物负载，且生物相容性良好。
步骤二、在所述的混合水溶液中加入光引发体系、乳化剂和抗肿瘤药物，然后避光搅拌至形成稳定分散的微乳液；
步骤三、选用和光引发体系匹配的光源对微乳液光照一段时间以进行光聚合反应，反应时对微乳液搅拌，搅拌转速为500～2000rpm。随后稀释反应溶液，用冷冻离心机离心即得载药纳米凝胶，离心温度为-5～4℃，离心转数为5000～20000rpm。优选的，采用冷冻离心机对稀释的反应溶液进行一次离心处理后，将离心沉淀采用无水乙醇、纯水再次离心洗涤得到载药纳米凝胶。
优选的，所述光引发剂体系及匹配的光源选取下面任意一类：
采用LAP(苯基-2，4，6-三甲基苯甲酰基亚磷酸锂)作为紫色光引发体系，同时采用波长为405nm的LED(发光二极管)作为光源对微乳液光照，光照功率为5-100mW/cm2，光照时间为2～60min；LAP占微乳液的质量分数为0.10％～1.50％。
或者，采用ITX(异丙基硫杂蒽酮)和EDAB(对-二甲基氨基苯甲酸乙酯)的混合物作为紫光引发体系，同时采用波长为420nm的LED作为光源对微乳液光照，光照功率为2-60mW/cm2，光照时间为2～60min；ITX占微乳液的质量分数为0.08％～0.45％，EDAB占微乳液的质量分数为0.05％～0.30％。
或者，采用CQ(樟脑醌)作为蓝光引发体系，同时采用波长为450nm的LED作为光源对微乳液光照，光照功率为5-100mW/cm2，光照时间为2～60min；所述的CQ占微乳液的质量分数为0.12％～1.25％，优选的，在CQ(樟脑醌)中混合有DPI(二苯基碘鎓六氟磷酸盐)，DPI占微乳液的质量分数≤0.85％；
或者，在CQ(樟脑醌)中混合有EDAB(二甲氨基苯甲酸乙酯)，EDAB占微乳液的质量分数≤0.75％。
或者，采用EY(曙红)和TEOA(三乙醇胺)的混合物作为绿光引发体系，同时每10mL的混合水溶液中加入20～200uL的甲基丙烯酸(MAA)，采用波长为532nm的绿色激光作为光源对微乳液光照，激光功率为10～300mW，光照时间为10～100min；EY占微乳液的质量分数为0.02％～0.1％，TEOA占微乳液的的质量分数为0.1％～1％。所述的MAA作为微乳液体系的酸度调节剂。
或者，采用ITX(异丙基硫杂蒽酮)作为飞秒激光光引发体系，同时采用波长为780nm的飞秒激光作为光源对微乳液光照，光照功率为5-100mW，光照时间为2～60min；ITX占微乳液的质量分数为1％～5％。
或者，采用2，4，6-三甲基苯甲酰基苯基膦酸乙酯(
Figure BDA0002963379080000041
TPO-L)作为飞秒激光光引发体系，同时采用波长为800nm的飞秒激光作为光源对微乳液光照，光照功率为5-100mW，光照时间为2～60min。
Figure BDA0002963379080000042
TPO-L占微乳液的质量分数为1％～5％。
优选的，所述乳化剂为泊洛沙姆(P407，P188)、司班-80(Span 80)、吐温-80(Tween80)、月桂基磺化琥珀酸单酯二钠(DLS)、月桂醇醚磷酸酯(MAEPK)、脂肪醇聚氧乙烯醚(EO＝0)硫酸铵(AESA)、月桂基两性醋酸钠(LAD-30)、脂肪酸钾皂(SFP)、十二烷基苯磺酸钠(SDBS)、十二烷基硫酸钠(SDS)、十二烷基磺酸钠(SLS)等中的一种或几种。乳化剂的添加量占微乳液的质量分数≤5％。
优选的，所述抗肿瘤药物为姜黄素、5-氟尿嘧啶、喜树碱、紫杉醇或者多西紫杉醇等疏水性药物中的一种或几种。所述的抗肿瘤药物的添加量占微乳液的质量分数≤3％。
通过本发明方法得到的负载疏水性药物的纳米凝胶的水合粒径、多分散性指数、zeta电位，分别为442±165nm、0.332±0.151、-30.2±-10.3mV。(采用平均值和标准偏差表示)
通过本发明方法得到的负载疏水性药物的纳米凝胶的载药量(抗肿瘤药物和含有抗肿瘤药物的纳米凝胶的质量比值)为6.2％～23.5％。
纳米凝胶制备材料及化学分子式如下：
PEGDA/PEGMA/EY/TEOA/MAA/CQ/DPI/ITX/EDAB/LAP
Figure BDA0002963379080000051
实施例1
配制含有20％(W/V)聚乙二醇二丙烯酸酯-600(PEGDA-600)和30％(W/V)甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯-950(PEGMA-950)的混合水溶液，取混合水溶液10mL，在混合水溶液中加入苯基-2，4，6-三甲基苯甲酰基亚磷酸锂(LAP)、乳化剂SDS和抗肿瘤疏水性药物紫杉醇，然后避光搅拌至形成稳定分散的微乳液，LAP占微乳液质量分数为0.1％，乳化剂SDS占微乳液质量分数为3％，抗肿瘤疏水性药物紫杉醇占微乳液质量分数为1.5％。然后采用405nmLED光照一段时间，光照功率为5mW/cm2，光照时间为60min，搅拌转速为1000rpm。随后将反应后的溶液稀释3倍，用冷冻离心机离心，离心沉淀用无水乙醇、纯水再次离心洗涤，即得载药纳米凝胶，离心温度-5℃，离心转数15000rpm。
所得载药纳米凝胶水合粒径、多分散性指数、zeta电位，分别为483±59nm、0.312±0.055、-30.5±-2.1mV。所得载药纳米凝胶中紫杉醇的载药量为17.3％。
实施例2
配制含有50％(W/V)聚乙二醇二丙烯酸酯-600(PEGDA-600)和10％(W/V)甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯-950(PEGMA-950)的混合水溶液，取混合水溶液10mL，在混合水溶液中加入苯基-2，4，6-三甲基苯甲酰基亚磷酸锂(LAP)、乳化剂SDBS和抗肿瘤疏水性药物姜黄素，然后避光搅拌至形成稳定分散的微乳液，LAP占微乳液质量分数为1.5％，乳化剂SDBS占微乳液质量分数为0.5％，抗肿瘤疏水性药物姜黄素占微乳液质量分数为0.5％。然后采用405nm LED光照一段时间，光照功率为100mW/cm2，光照时间为2min，搅拌转速为2000rpm。随后将反应后的溶液稀释3倍，用冷冻离心机离心，离心沉淀用无水乙醇、纯水再次离心洗涤，即得载药纳米凝胶，离心温度4℃，离心转数20000rpm。
所得载药纳米凝胶水合粒径、多分散性指数、zeta电位，分别为485±56nm、0.314±0.035、-30.1±-2.4mV。所得载药纳米凝胶中姜黄素的载药量为17.7％。
实施例3
配制含有5％(W/V)聚乙二醇二丙烯酸酯-600(PEGDA-600)和50％(W/V)甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯-950(PEGMA-950)的混合水溶液，取混合水溶液10mL，在混合水溶液中加入苯基-2，4，6-三甲基苯甲酰基亚磷酸锂(LAP)、乳化剂SLS和抗肿瘤疏水性药物喜树碱，然后避光搅拌至形成稳定分散的微乳液，LAP占微乳液质量分数为0.75％，乳化剂SLS占微乳液质量分数为5％，抗肿瘤疏水性药物喜树碱占微乳液质量分数为3％。然后采用405nmLED光照一段时间，光照功率为50mW/cm2，光照时间为30min，搅拌转速为500rpm。随后将反应后的溶液稀释3倍，用冷冻离心机离心，离心沉淀用无水乙醇、纯水再次离心洗涤，即得载药纳米凝胶，离心温度0℃，离心转数5000rpm。
所得载药纳米凝胶水合粒径、多分散性指数、zeta电位，分别为491±46nm、0.304±0.035、-30.3±-2.5mV。所得载药纳米凝胶中喜树碱的载药量为18.7％。
实施例4
配制含有20％(W/V)聚乙二醇二丙烯酸酯-400(PEGDA-400)和30％(W/V)甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯-500(PEGMA-500)的混合水溶液，取混合水溶液10mL，在混合水溶液中加入异丙基硫杂蒽酮/对-二甲基氨基苯甲酸乙酯(ITX/EDAB)、乳化剂SDBS和抗肿瘤疏水性药物紫杉醇，然后避光搅拌至形成稳定分散的微乳液，ITX占微乳液质量分数为0.08％，EDAB占微乳液质量分数为0.05％，乳化剂SDBS占微乳液质量分数为3％，抗肿瘤疏水性药物紫杉醇占微乳液质量分数为1.5％。然后采用420nm LED光照一段时间，光照功率为60mW/cm2，光照时间为2min，搅拌转速为1000rpm。随后将反应后的溶液稀释3倍，用冷冻离心机离心，离心沉淀用无水乙醇、纯水再次离心洗涤，即得载药纳米凝胶，离心温度-5℃，离心转数15000rpm。
所得载药纳米凝胶水合粒径、多分散性指数、zeta电位，分别为456±72nm、0.291±0.076、-30.4±-3.5mV。所得载药纳米凝胶中紫杉醇的载药量为18.2％。
实施例5
配制含有50％(W/V)聚乙二醇二丙烯酸酯-400(PEGDA-400)和10％(W/V)甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯-500(PEGMA-500)的混合水溶液，取混合水溶液10mL，在混合水溶液中加入异丙基硫杂蒽酮/对-二甲基氨基苯甲酸乙酯(ITX/EDAB)、乳化剂AESA和抗肿瘤疏水性药物5-氟尿嘧啶，然后避光搅拌至形成稳定分散的微乳液，ITX占微乳液质量分数为0.45％，EDAB占微乳液质量分数为0.30％，乳化剂AESA占微乳液质量分数为0.5％，抗肿瘤疏水性药物5-氟尿嘧啶占微乳液质量分数为0.5％。然后采用420nm LED光照一段时间，光照功率为2mW/cm2，光照时间为60min，搅拌转速为2000rpm。随后将反应后的溶液稀释3倍，用冷冻离心机离心，离心沉淀用无水乙醇、纯水再次离心洗涤，即得载药纳米凝胶，离心温度4℃，离心转数20000rpm。
所得载药纳米凝胶水合粒径、多分散性指数、zeta电位，分别为465±68nm、0.301±0.064、-30.2±-3.7mV。所得载药纳米凝胶中5-氟尿嘧啶的载药量为15.5％。
实施例6
配制含有5％(W/V)聚乙二醇二丙烯酸酯-400(PEGDA-400)和50％(W/V)甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯-500(PEGMA-500)的混合水溶液，取混合水溶液10mL，在混合水溶液中加入异丙基硫杂蒽酮/对-二甲基氨基苯甲酸乙酯(ITX/EDAB)、乳化剂SFP和抗肿瘤疏水性药物姜黄素，然后避光搅拌至形成稳定分散的微乳液，ITX占微乳液质量分数为0.22％，EDAB占微乳液质量分数为0.15％，乳化剂SFP占微乳液质量分数为5％，抗肿瘤疏水性药物姜黄素占微乳液质量分数为3％。然后采用420nm LED光照一段时间，光照功率为30mW/cm2，光照时间为30min，搅拌转速为500rpm。随后将反应后的溶液稀释3倍，用冷冻离心机离心，离心沉淀用无水乙醇、纯水再次离心洗涤，即得载药纳米凝胶，离心温度0℃，离心转数5000rpm。
所得载药纳米凝胶水合粒径、多分散性指数、zeta电位，分别为460±65nm、0.295±0.054、-30.2±-1.7mV。所得载药纳米凝胶中姜黄素的载药量为18.5％。
实施例7
配制含有20％(W/V)聚乙二醇二丙烯酸酯-1000(PEGDA-1000)和30％(W/V)甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯-300(PEGMA-300)的混合水溶液,取混合水溶液10mL，在混合水溶液中加入樟脑醌/二苯基碘鎓六氟磷酸盐(CQ/DPI)蓝光引发体系，乳化剂泊洛沙姆P188和抗肿瘤疏水性药物喜树碱，然后避光搅拌至形成稳定分散的微乳液，CQ占微乳液质量分数为0.12％，DPI占微乳液质量分数为0.15％，乳化剂泊洛沙姆P188占微乳液质量分数为3％，抗肿瘤疏水性药物喜树碱占微乳液质量分数为1.5％。然后采用450nm LED光照一段时间，光照功率为100mW/cm2，光照时间为2min，搅拌转速为1000rpm。随后将反应后的溶液稀释3倍，用冷冻离心机离心，离心沉淀用无水乙醇、纯水再次离心洗涤，即得载药纳米凝胶，离心温度-5℃，离心转数15000rpm。
所得载药纳米凝胶水合粒径、多分散性指数、zeta电位，分别为485±76nm、0.285±0.076、-32.3±-4.4mV。所得载药纳米凝胶中喜树碱的载药量为16.4％。
实施例8
配制含有50％(W/V)聚乙二醇二丙烯酸酯-1000(PEGDA-1000)和10％(W/V)甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯-300(PEGMA-300)的混合水溶液,取混合水溶液10mL，在混合水溶液中加入樟脑醌/二苯基碘鎓六氟磷酸盐(CQ/DPI)蓝光引发体系，乳化剂Tween 80和抗肿瘤疏水性药物多西紫杉醇，然后避光搅拌至形成稳定分散的微乳液，CQ占微乳液质量分数为1.25％，DPI占微乳液质量分数为0.85％，乳化剂Tween 80占微乳液质量分数为0.5％，抗肿瘤疏水性药物多西紫杉醇占微乳液质量分数为0.5％。然后采用450nm LED光照一段时间，光照功率为5mW/cm2，光照时间为60min，搅拌转速为2000rpm。随后将反应后的溶液稀释3倍，用冷冻离心机离心，离心沉淀用无水乙醇、纯水再次离心洗涤，即得载药纳米凝胶，离心温度4℃，离心转数20000rpm。
所得载药纳米凝胶水合粒径、多分散性指数、zeta电位，分别为493±87nm、0.294±0.066、-31.6±-4.7mV。所得载药纳米凝胶中多西紫杉醇的载药量为17.7％。
实施例9
配制含有5％(W/V)聚乙二醇二丙烯酸酯-1000(PEGDA-1000)和50％(W/V)甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯-300(PEGMA-300)的混合水溶液,取混合水溶液10mL，在混合水溶液中加入樟脑醌/二苯基碘鎓六氟磷酸盐(CQ/DPI)蓝光引发体系，乳化剂SDS和抗肿瘤疏水性药物5-氟尿嘧啶，然后避光搅拌至形成稳定分散的微乳液，CQ占微乳液质量分数为0.60％，DPI占微乳液质量分数为0.45％，乳化剂SDS占微乳液质量分数为5％，抗肿瘤疏水性药物5-氟尿嘧啶占微乳液质量分数为3％。然后采用450nm LED光照一段时间，光照功率为50mW/cm2，光照时间为30min，搅拌转速为500rpm。随后将反应后的溶液稀释3倍，用冷冻离心机离心，离心沉淀用无水乙醇、纯水再次离心洗涤，即得载药纳米凝胶，离心温度0℃，离心转数5000rpm。
所得载药纳米凝胶水合粒径、多分散性指数、zeta电位，分别为490±67nm、0.281±0.036、-31.3±-3.6mV。所得载药纳米凝胶中5-氟尿嘧啶的载药量为18.1％。
实施例10
配制含有20％(W/V)聚乙二醇二丙烯酸酯-400(PEGDA-400)和30％(W/V)甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯-950(PEGMA-950)的混合水溶液，取混合水溶液10mL，在混合水溶液中加入樟脑醌/二甲氨基苯甲酸乙酯(CQ/EDAB)为蓝光引发体系、乳化剂泊洛沙姆P407和抗肿瘤疏水性药物喜树碱，然后避光搅拌至形成稳定分散的微乳液，CQ占微乳液质量分数为0.12％，EDAB占微乳液质量分数为0.15％，乳化剂泊洛沙姆P407占微乳液质量分数为3％，抗肿瘤疏水性药物喜树碱占微乳液质量分数为1.5％。然后采用450nm LED光照一段时间，光照功率为100mW/cm2，光照时间为2min，搅拌转速为1000rpm。随后将反应后的溶液稀释3倍，用冷冻离心机离心，离心沉淀用无水乙醇、纯水再次离心洗涤，即得载药纳米凝胶，离心温度-5℃，离心转数15000rpm。
所得载药纳米凝胶水合粒径、多分散性指数、zeta电位，分别为476±78nm、0.303±0.073、-31.3±-5.2mV。所得载药纳米凝胶中喜树碱的载药量为17.2％。
实施例11
配制含有50％(W/V)聚乙二醇二丙烯酸酯-400(PEGDA-400)和10％(W/V)甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯-950(PEGMA-950)的混合水溶液，取混合水溶液10mL，在混合水溶液中加入樟脑醌/二甲氨基苯甲酸乙酯(CQ/EDAB)为蓝光引发体系、乳化剂Span 80和抗肿瘤疏水性药物姜黄素，然后避光搅拌至形成稳定分散的微乳液，CQ占微乳液质量分数为1.25％，EDAB占微乳液质量分数为0.75％，乳化剂Span 80占微乳液质量分数为0.5％，抗肿瘤疏水性药物姜黄素占微乳液质量分数为0.5％。然后采用450nm LED光照一段时间，光照功率为5mW/cm2，光照时间为60min，搅拌转速为2000rpm。随后将反应后的溶液稀释3倍，用冷冻离心机离心，离心沉淀用无水乙醇、纯水再次离心洗涤，即得载药纳米凝胶，离心温度4℃，离心转数20000rpm。
所得载药纳米凝胶水合粒径、多分散性指数、zeta电位，分别为486±69nm、0.321±0.056、-30.2±-4.7mV。所得载药纳米凝胶中姜黄素的载药量为16.8％。
实施例12
配制含有5％(W/V)聚乙二醇二丙烯酸酯-400(PEGDA-400)和50％(W/V)甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯-950(PEGMA-950)的混合水溶液，取混合水溶液10mL，在混合水溶液中加入樟脑醌/二甲氨基苯甲酸乙酯(CQ/EDAB)为蓝光引发体系、乳化剂Tween 80和抗肿瘤疏水性药物紫杉醇，然后避光搅拌至形成稳定分散的微乳液，CQ占微乳液质量分数为0.65％，EDAB占微乳液质量分数为0.35％，乳化剂Tween 80占微乳液质量分数为5％，抗肿瘤疏水性药物紫杉醇占微乳液质量分数为3％。然后采用450nm LED光照一段时间，光照功率为50mW/cm2，光照时间为30min，搅拌转速为500rpm。随后将反应后的溶液稀释3倍，用冷冻离心机离心，离心沉淀用无水乙醇、纯水再次离心洗涤，即得载药纳米凝胶，离心温度0℃，离心转数5000rpm。
所得载药纳米凝胶水合粒径、多分散性指数、zeta电位，分别为481±46nm、0.312±0.034、-30.5±-3.6mV。所得载药纳米凝胶中紫杉醇的载药量为17.5％。
实施例13
配制含有20％(W/V)聚乙二醇二丙烯酸酯-600(PEGDA-600)和30％(W/V)甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯-500(PEGMA-500)的混合水溶液，取混合水溶液10mL，在混合水溶液中加入曙红/三乙醇胺(EY/TEOA)绿光引发体系、甲基丙烯酸(MAA)、乳化剂泊洛沙姆P188和抗肿瘤疏水性药物姜黄素，然后避光搅拌至形成稳定分散的微乳液，EY占微乳液质量分数为0.02％，TEOA占微乳液质量分数为0.1％，10mL的混合水溶液中加入20uL的MAA，乳化剂泊洛沙姆P188占微乳液质量分数为0.5％，抗肿瘤疏水性药物姜黄素占微乳液质量分数为1.5％。然后采用532nm激光光照10min，激光功率为300mW，搅拌转速为1000rpm。随后将反应后的溶液稀释3倍，用冷冻离心机离心，离心沉淀用无水乙醇、纯水再次离心洗涤，即得载药纳米凝胶，离心温度-5℃，离心转数15000rpm。
所得载药纳米凝胶水合粒径、多分散性指数、zeta电位，分别为505±66nm、0.339±0.045、-32.2±-2.3mV。所得载药纳米凝胶中姜黄素的载药量为19.2％。
实施例14
配制含有50％(W/V)聚乙二醇二丙烯酸酯-600(PEGDA-600)和10％(W/V)甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯-500(PEGMA-500)的混合水溶液，取混合水溶液10mL，在混合水溶液中加入曙红/三乙醇胺(EY/TEOA)绿光引发体系、甲基丙烯酸(MAA)、乳化剂SDS和抗肿瘤疏水性药物紫杉醇，然后避光搅拌至形成稳定分散的微乳液，EY占微乳液质量分数为0.1％，TEOA占微乳液质量分数为1％，10mL的混合水溶液中加入200uL的MAA，乳化剂SDS占微乳液质量分数为3％，抗肿瘤疏水性药物紫杉醇占微乳液质量分数为0.5％。然后采用532nm激光光照100min，激光功率为10mW，搅拌转速为2000rpm。随后将反应后的溶液稀释3倍，用冷冻离心机离心，离心沉淀用无水乙醇、纯水再次离心洗涤，即得载药纳米凝胶，离心温度4℃，离心转数20000rpm。
所得载药纳米凝胶水合粒径、多分散性指数、zeta电位，分别为525±56nm、0.342±0.043、-31.2±-4.3mV。所得载药纳米凝胶中紫杉醇的载药量为18.6％。
实施例15
配制含有5％(W/V)聚乙二醇二丙烯酸酯-600(PEGDA-600)和50％(W/V)甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯-500(PEGMA-500)的混合水溶液，取混合水溶液10mL，在混合水溶液中加入曙红/三乙醇胺(EY/TEOA)绿光引发体系、甲基丙烯酸(MAA)、乳化剂Tween80和抗肿瘤疏水性药物喜树碱，然后避光搅拌至形成稳定分散的微乳液，EY占微乳液质量分数为0.05％，TEOA占微乳液质量分数为0.5％，10mL的混合水溶液中加入50uL的MAA，乳化剂Tween 80占微乳液质量分数为5％，抗肿瘤疏水性药物喜树碱占微乳液质量分数为3％。然后采用532nm激光光照50min，激光功率为150mW，搅拌转速为500rpm。随后将反应后的溶液稀释3倍，用冷冻离心机离心，离心沉淀用无水乙醇、纯水再次离心洗涤，即得载药纳米凝胶，离心温度0℃，离心转数5000rpm。
所得载药纳米凝胶水合粒径、多分散性指数、zeta电位，分别为535±53nm、0.362±0.064、-31.5±-5.2mV。所得载药纳米凝胶中喜树碱的载药量为18.9％。
实施例16
配制含有20％(W/V)聚乙二醇二丙烯酸酯-1000(PEGDA-1000)和30％(W/V)甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯-500(PEGMA-500)的混合水溶液，取混合水溶液10mL，在混合水溶液中加入异丙基硫杂蒽酮(ITX)、乳化剂泊洛沙姆P407和抗肿瘤疏水性药物紫杉醇，然后避光搅拌至形成稳定分散的微乳液，ITX占微乳液质量分数为1％，乳化剂泊洛沙姆P407占微乳液质量分数为3％，抗肿瘤疏水性药物紫杉醇占微乳液质量分数为1.5％。然后采用780nm飞秒激光光照一段时间，光照功率为100mW，光照时间为2min，搅拌转速为1000rpm。随后将反应后的溶液稀释3倍，用冷冻离心机离心，离心沉淀用无水乙醇、纯水再次离心洗涤，即得载药纳米凝胶，离心温度-5℃，离心转数15000rpm。
所得载药纳米凝胶水合粒径、多分散性指数、zeta电位，分别为341±42nm、0.202±0.044、-30.2±-3.1mV。所得载药纳米凝胶中紫杉醇的载药量为19.1％。
实施例17
配制含有50％(W/V)聚乙二醇二丙烯酸酯-1000(PEGDA-1000)和10％(W/V)甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯-500(PEGMA-500)的混合水溶液，取混合水溶液10mL，在混合水溶液中加入异丙基硫杂蒽酮(ITX)、乳化剂SDBS和抗肿瘤疏水性药物姜黄素，然后避光搅拌至形成稳定分散的微乳液，ITX占微乳液质量分数为5％，乳化剂SDBS占微乳液质量分数为0.5％，抗肿瘤疏水性药物姜黄素占微乳液质量分数为0.5％。然后采用780nm飞秒激光光照一段时间，光照功率为5mW，光照时间为60min，搅拌转速为2000rpm。随后将反应后的溶液稀释3倍，用冷冻离心机离心，离心沉淀用无水乙醇、纯水再次离心洗涤，即得载药纳米凝胶，离心温度4℃，离心转数20000rpm。
所得载药纳米凝胶水合粒径、多分散性指数、zeta电位，分别为358±53nm、0.211±0.035、-30.1±-2.4mV。所得载药纳米凝胶中姜黄素的载药量为19.4％。
实施例18
配制含有5％(W/V)聚乙二醇二丙烯酸酯-1000(PEGDA-1000)和50％(W/V)甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯-500(PEGMA-500)的混合水溶液，取混合水溶液10mL，在混合水溶液中加入异丙基硫杂蒽酮(ITX)、乳化剂SDS和抗肿瘤疏水性药物5-氟尿嘧啶，然后避光搅拌至形成稳定分散的微乳液，ITX占微乳液质量分数为2.5％，乳化剂SDS占微乳液质量分数为5％，抗肿瘤疏水性药物5-氟尿嘧啶占微乳液质量分数为3％。然后采用780nm飞秒激光光照一段时间，光照功率为50mW，光照时间为30min，搅拌转速为500rpm。随后将反应后的溶液稀释3倍，用冷冻离心机离心，离心沉淀用无水乙醇、纯水再次离心洗涤，即得载药纳米凝胶，离心温度0℃，离心转数5000rpm。
所得载药纳米凝胶水合粒径、多分散性指数、zeta电位，分别为345±33nm、0.203±0.022、-30.5±-3.2mV。所得载药纳米凝胶中5-氟尿嘧啶的载药量为16.2％。
实施例19
配制含有20％(W/V)聚乙二醇二丙烯酸酯-600(PEGDA-600)和30％(W/V)甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯-950(PEGMA-950)的混合水溶液，取混合水溶液10mL，在混合水溶液中加入2，4，6-三甲基苯甲酰基苯基膦酸乙酯(
Figure BDA0002963379080000131
TPO-L)、乳化剂泊洛沙姆P188和抗肿瘤疏水性药物紫杉醇，然后避光搅拌至形成稳定分散的微乳液，
Figure BDA0002963379080000132
TPO-L占微乳液质量分数为1％，乳化剂泊洛沙姆P188占微乳液质量分数为3％，抗肿瘤疏水性药物紫杉醇占微乳液质量分数为1.5％。然后采用800nm飞秒激光光照一段时间，光照功率为100mW，光照时间为2min，搅拌转速为1000rpm。随后将反应后的溶液稀释3倍，用冷冻离心机离心，离心沉淀用无水乙醇、纯水再次离心洗涤，即得载药纳米凝胶，离心温度-5℃，离心转数15000rpm。
所得载药纳米凝胶水合粒径、多分散性指数、zeta电位，分别为278±83nm、0.223±0.052、-30.0±-2.5mV。所得载药纳米凝胶中紫杉醇的载药量为17.3％。
实施例20
配制含有50％(W/V)聚乙二醇二丙烯酸酯-600(PEGDA-600)和10％(W/V)甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯-950(PEGMA-950)的混合水溶液，取混合水溶液10mL，在混合水溶液中加入2，4，6-三甲基苯甲酰基苯基膦酸乙酯(
Figure BDA0002963379080000141
TPO-L)、乳化剂泊Span 80和抗肿瘤疏水性药物姜黄素，然后避光搅拌至形成稳定分散的微乳液，
Figure BDA0002963379080000142
TPO-L占微乳液质量分数为5％，乳化剂Span 80占微乳液质量分数为0.5％，抗肿瘤疏水性药物姜黄素占微乳液质量分数为0.5％。然后采用800nm飞秒激光光照一段时间，光照功率为5mW，光照时间为60min，搅拌转速为2000rpm。随后将反应后的溶液稀释3倍，用冷冻离心机离心，离心沉淀用无水乙醇、纯水再次离心洗涤，即得载药纳米凝胶，离心温度4℃，离心转数20000rpm。
所得载药纳米凝胶水合粒径、多分散性指数、zeta电位，分别为293±57nm、0.210±0.073、-30.2±-1.7mV。所得载药纳米凝胶中姜黄素的载药量为17.5％。
实施例21
配制含有5％(W/V)聚乙二醇二丙烯酸酯-600(PEGDA-600)和50％(W/V)甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯-950(PEGMA-950)的混合水溶液，取混合水溶液10mL，在混合水溶液中加入2，4，6-三甲基苯甲酰基苯基膦酸乙酯(
Figure BDA0002963379080000143
TPO-L)、乳化剂Tween 80和抗肿瘤疏水性药物喜树碱，然后避光搅拌至形成稳定分散的微乳液，
Figure BDA0002963379080000144
TPO-L占微乳液质量分数为2.5％，乳化剂Tween 80占微乳液质量分数为5％，抗肿瘤疏水性药物喜树碱占微乳液质量分数为3％。然后采用800nm飞秒激光光照一段时间，光照功率为50mW，光照时间为30min，搅拌转速为500rpm。随后将反应后的溶液稀释3倍，用冷冻离心机离心，离心沉淀用无水乙醇、纯水再次离心洗涤，即得载药纳米凝胶，离心温度0℃，离心转数5000rpm。
所得载药纳米凝胶水合粒径、多分散性指数、zeta电位，分别为285±46nm、0.203±0.032、-30.5±-2.4mV。所得载药纳米凝胶中喜树碱的载药量为17.8％。

Claims (10)

1.一种乳化-光聚合制备载药纳米凝胶的方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤一、配制含有聚乙二醇二丙烯酸酯和甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯的混合水溶液，所述的聚乙二醇二丙烯酸酯和甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯混合水溶液中的比例分别为5％～50％W/V，10％～50％W/V；
步骤二、在所述的混合水溶液中加入光引发体系、乳化剂和抗肿瘤药物，然后避光搅拌至形成稳定分散的微乳液；
所述乳化剂为泊洛沙姆、司班-80、吐温-80、月桂基磺化琥珀酸单酯二钠、月桂醇醚磷酸酯、脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸铵、月桂基两性醋酸钠、脂肪酸钾皂、十二烷基苯磺酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠中的一种或几种，乳化剂的添加量占微乳液的质量分数≤5％；
所述抗肿瘤药物为姜黄素、5-氟尿嘧啶、喜树碱、紫杉醇或者多西紫杉醇疏水性药物中的一种或几种，所述的抗肿瘤药物的添加量占微乳液的质量分数≤3％；
步骤三、选用和光引发体系匹配的光源对微乳液光照一段时间以进行光聚合反应，反应时对微乳液搅拌，搅拌转速为500～2000rpm，随后稀释反应溶液，用冷冻离心机离心即得载药纳米凝胶，离心温度为-5～4℃，离心转数为5000～20000rpm。
2.根据权利要求1所述的乳化-光聚合制备载药纳米凝胶的方法，其特征在于：所述光引发剂体系及匹配的光源为：采用LAP作为紫色光引发体系，同时采用波长为405nm的LED作为光源对微乳液光照，光照功率为5-100mW/cm2，光照时间为2～60min；LAP占微乳液的质量分数为0.10％～1.50％。
3.根据权利要求1所述的乳化-光聚合制备载药纳米凝胶的方法，其特征在于：所述光引发剂体系及匹配的光源为：采用ITX和EDAB的混合物作为紫光引发体系，同时采用波长为420nm的LED作为光源对微乳液光照，光照功率为2-60mW/cm2，光照时间为2～60min；ITX占微乳液的质量分数为0.08％～0.45％，EDAB占微乳液的质量分数为0.05％～0.30％。
4.根据权利要求1所述的乳化-光聚合制备载药纳米凝胶的方法，其特征在于：所述光引发剂体系及匹配的光源为：采用CQ作为蓝光引发体系，同时采用波长为450nm的LED作为光源对微乳液光照，光照功率为5-100mW/cm2，光照时间为2～60min；所述的CQ占微乳液的质量分数为0.12％～1.25％。
5.根据权利要求4所述的乳化-光聚合制备载药纳米凝胶的方法，其特征在于：在CQ中混合有DPI，DPI占微乳液的质量分数≤0.85％。
6.根据权利要求1所述的乳化-光聚合制备载药纳米凝胶的方法，其特征在于：所述光引发剂体系及匹配的光源为：在CQ中混合有EDAB，EDAB占微乳液的质量分数≤0.75％。
7.根据权利要求1所述的乳化-光聚合制备载药纳米凝胶的方法，其特征在于：所述光引发剂体系及匹配的光源为：采用EY和TEOA的混合物作为绿光引发体系，同时每10mL的混合水溶液中加入20～200uL的甲基丙烯酸，采用波长为532nm的绿色激光作为光源对微乳液光照，激光功率为10～300mW，光照时间为10～100min；EY占微乳液的质量分数为0.02％～0.1％，TEOA占微乳液的的质量分数为0.1％～1％，所述的MAA作为微乳液体系的酸度调节剂。
8.根据权利要求1所述的乳化-光聚合制备载药纳米凝胶的方法，其特征在于：所述光引发剂体系及匹配的光源为：采用ITX作为飞秒激光光引发体系，同时采用波长为780nm的飞秒激光作为光源对微乳液光照，光照功率为5-100mW，光照时间为2～60min；ITX占微乳液的质量分数为1％～5％。
9.根据权利要求1所述的乳化-光聚合制备载药纳米凝胶的方法，其特征在于：所述光引发剂体系及匹配的光源为：采用2，4，6-三甲基苯甲酰基苯基膦酸乙酯作为飞秒激光光引发体系，同时采用波长为800nm的飞秒激光作为光源对微乳液光照，光照功率为5-100mW，光照时间为2～60min，
Figure FDA0003800211190000021
TPO-L占微乳液的质量分数为1％～5％。
10.根据权利要求1所述的乳化-光聚合制备载药纳米凝胶的方法，其特征在于：聚乙二醇二丙烯酸酯分子量为PEGDA-400，PEGDA-600或者PEGDA-1000；甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯分子量为PEGMA-300，PEGMA-500或者PEGMA-950。
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