CN113121403B - 一种一步法制备三取代吲哚化合物的方法 - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
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Abstract
本发明公开了一种一步法制备三取代吲哚化合物的方法。属于药物中间体合成技术领域，本发明中，所述三取代吲哚化合物的结构如式I所示：
其中，R1为烷基、苯基、苄基、2‑异丙基苯基或萘基；R2为烷基；R3为烷基、苯基或其衍生物；R4为氢、4‑甲基或者7‑甲基/Cl/Br；制备方法包括以下步骤：依次将乙腈、1‑取代吲哚、溴代亚砜亚胺，搅拌混合反应充分后，在室温搅拌反应充分，过柱纯化最终得到所述的吲哚三取代化合物。本发明所述的制备方法利用无添加剂及催化剂的两组分反应制备了活性高的三取代吲哚，操作简便、反应效率高且易于提纯，使用的原料廉价易得；反应条件简单、温和、绿色、具有良好的底物适用性，且对多数化合物能获得很高的产率。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体合成技术领域，涉及一种一步法制备三取代吲哚化合物的方法，具体的是涉及一步法合成2,3,6-三取代吲哚化合物的方法。
背景技术
一般来说，杂环化合物是具有生物活性的化合物的重要来源。其中，吲哚是许多具有生物活性的天然产物中最重要的核心结构，可在多种靶标上发挥治疗作用。吲哚系统具有药理活性，并且还存在于重要的商业产品中，例如农用化学品、香精油、化妆品、调味香料、染料和光敏剂化合物。由于对它们已经进行了一百多年的研究，现在已有很多经典的方法来合成它，例如Fischer吲哚合成、Bischler吲哚合成、Reissert吲哚合成、Madelung吲哚合成、Nenitzescu吲哚合成、Sundberg吲哚合成和Hemetsberger吲哚合成。近些年，国内外的化学家们付出了巨大的努力，不仅仅致力于开发新的吲哚化合物的合成路线，还着力于已经开发的经典方法的发展。
直到最近，尽管亚砜亚砜的发现可追溯到1950年代初，但它仍是一类尚未被广泛应用的化合物。亚砜亚胺是一种非常有趣的硫(VI)化合物，可以被认为是砜的含氮类似物。然而，它们在结构和反应活性方面比砜表现出更多的多样性，这是因为氮取代氧所带来的多种潜在变化。由于亚砜亚胺类化合物的特殊结构例如具有旋光性的硫原子、具有酸性的α-H、氮原子的亲核性较差，已被证实可以在金属催化的不对称合成中充当配体，并且在生物活性小分子合成和天然产物合成中有广泛的应用。
众所周知，吲哚直接功能化的合成方法在吲哚化学中具有重要意义，在过去的十年中，过渡金属催化的C-H官能团化和吲哚核的位点选择性功能化反应受到了广泛的研究，为快速合成吲哚衍生物提供了很多有效的策略。但是，这些反应所需的条件通常比较苛刻，例如需要用到钯和铑等昂贵的催化剂，抑或是需要很高的反应温度、很长的反应时间和众多的添加剂。因此，在温和的条件下快速实现吲哚环上多位点C-H官能团化，使之能够应用在工业生产或者天然产物的合成上，仍是这个领域需要努力的方向之一。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种一步法制备三取代吲哚化合物的方法。
本发明的技术方案是：三取代吲哚化合物，所述三取代吲哚化合物的化学结构如式Ⅰ所示：
在式Ⅰ中，R1为烷基、苯基、苄基及2-异丙基苯基或萘基中的任意一种；
R2为烷基；
R3为烷基、苯基或其衍生物中的任意一种；
R4为氢、4-甲基或7-甲基/Cl/Br中的任意一种；
其中制备方法的具体操作步骤如下：
(2.1)、在干燥的耐压管中放入聚四氟乙烯磁力搅拌子，随后依次加入1-取代吲哚、N-溴代亚砜亚胺及乙腈，从而得到粗产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物；
(2.2)、将得到的粗产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物在室温下搅拌反应5min后，用TLC板跟踪监测反应，当反应中吲哚原料消失后停止反应；
(2.3)、使用旋转蒸发仪旋出反应溶剂乙腈，从而得到以粗产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物为主的反应混合物，即三取代吲哚化合物及反应副产物的混合物；
(2.4)、将得到的含有2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的反应混合物用中性氧化铝色谱柱进行提纯，再用V石油醚:V乙酸乙酯＝5:1为展开剂进行过柱，过柱完毕后，得到含有纯产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的溶液并进行收集；
将收集到含有纯产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的溶液转移至圆底烧瓶中，用旋转蒸发仪旋出展开剂，即乙酸乙酯和石油醚的混合物；从而得到纯的2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物；随后，对其进行干燥并称重，最终得到棕色或紫黑色油状化合物，即为所述的一步法合成三取代吲哚化合物；
所述1-取代吲哚化合物的结构为下列结构中的任意一种：
所述溴代亚砜亚胺的结构为下列结构中的任意一种：
所述聚四氟乙烯磁力搅拌子的形状为纺锤形，其计量单位大小为6*10mm；
所述耐压管内部的压力在500KPa-700 KPa；
所述1-取代吲哚、N-溴代亚砜亚胺的反应当量比为1:3；所述1-取代吲哚在乙腈中的中的浓度：C吲哚为0.1-0.5mol/L；
所述N-溴代亚砜亚胺在乙腈中的中的浓度：CN-溴代亚砜亚胺为0.3-1.5mol/L；
所述的室温是：15-25℃。
具体的，
1、吲哚：是吡咯与苯并联的化合物。又称苯并吡咯。有两种并合方式，分别称为吲哚和异吲哚。吲哚及其同系物和衍生物广泛存在于自然界，主要存在于天然花油，如茉莉花、苦橙花、水仙花、香罗兰等中。例如，吲哚最早是由靛蓝降解而得；吲哚及其同系物也存在于煤焦油内；精油(如茉莉精油等)中也含有吲哚；粪便中含有3-甲基吲哚；许多瓮染料是吲哚的衍生物；动物的一个必需氨基酸色氨酸是吲哚的衍生物；某些生理活性很强的天然物质，如生物碱、植物生长素等，都是吲哚的衍生物。吲哚是一种亚胺，具有弱碱性；杂环的双键一般不发生加成反应；在强酸的作用下可发生二聚合和三聚合作用；在特殊的条件下，能进行芳香亲电取代反应，3位上的氢优先被取代，如用磺酰氯反应，可以得到3-氯吲哚。3位上还可发生多种反应，如形成格氏试剂，与醛缩合，以及发生曼尼希反应等。
2、溴代亚砜亚胺：是通过N-溴代丁二酰亚胺和亚砜亚胺反应制备而得，并非市售试剂。具体合成方法是：在干燥的圆底烧瓶中加入聚四氟乙烯磁力搅拌子，随后加入N-溴代丁二酰亚胺、亚砜亚胺和二氯甲烷，在室温(26℃)下反应30min。反应完毕后，通过硅胶色谱柱提纯可得溴代亚砜亚胺化合物。溴代亚砜亚胺是一种黄色固体，可在冰箱中稳定存在。
3、乙腈：是一种有机化合物，分子式为C2H3N，是一种无色液体，极易挥发，有类似于醚的特殊气味，有优良的溶剂性能，能溶解多种有机、无机和气体物质；有一定毒性，与水和醇无限互溶。乙腈能发生典型的腈类反应，并被用于制备许多典型含氮化合物，是一个重要的有机中间体；用于合成维生素A，可的松，碳胺类药物及其中间体的溶剂，还用于制造维生素B1和氨基酸的活性介质溶剂；另外还可代替氯化溶剂，用于乙烯基涂料，也用作脂肪酸的萃取剂，酒精变性剂，丁二烯萃取剂和丙烯腈合成纤维的溶剂。
本发明的有益效果是：(1)、本发明的方法利用无金属催化的一锅法两组组分反应，快速实现了吲哚核上三个位点的取代，这是一种反应活性高的吲哚衍生物；(2)、本发明的方法利用无金属催化的一锅法两组分反应来制备三取代吲哚化合物，操作简便、组装效率高且易于自动化，使用的原料廉价易得；反应条件简单、温和、绿色，避免了易燃易爆高污染有机溶剂的使用，具有良好的底物适用性，能获得很高的产率，适合用于相关药物中间体的大规模工业生产中和天然产物的合成中。
附图说明
图1是本发明的结构流程图。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明的技术方案，下面结合附图对本发明的技术方案做进一步的详细说明：
三取代吲哚化合物，所述三取代吲哚化合物的化学结构如式Ⅰ所示：
在式Ⅰ中，R1为烷基、苯基、苄基及2-异丙基苯基或萘基中的任意一种；
R2为烷基；
R3为烷基、苯基或其衍生物中的任意一种；
R4为氢、4-甲基或7-甲基/Cl/Br中的任意一种；
其制备步骤具体如下：
(2.1)、在干燥的耐压管中放入聚四氟乙烯磁力搅拌子，随后依次加入1当量的1-取代吲哚、3当量的N-溴代亚砜亚胺及适合量的乙腈，从而得到粗产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物；
(2.2)、将得到的粗产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物在室温下搅拌反应5min后，用TLC板跟踪监测反应，当反应中吲哚原料消失后停止反应；
(2.3)、使用旋转蒸发仪旋出反应溶剂乙腈，从而得到以粗产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物为主的反应混合物，即三取代吲哚化合物及反应副产物的混合物；
(2.4)、将得到的含有2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的反应混合物用中性氧化铝色谱柱进行提纯，再用V石油醚:V乙酸乙酯＝5:1为展开剂进行过柱，过柱完毕后，得到含有纯产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的溶液并进行收集；
再将收集到含有纯产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的溶液转移至圆底烧瓶中，用旋转蒸发仪旋出展开剂，即乙酸乙酯和石油醚的混合物；从而得到纯的2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物；随后，对其进行干燥并称重，最终得到棕色或紫黑色油状化合物，即为所述的一步法合成三取代吲哚化合物；
所述1-取代吲哚化合物的结构为下列结构中的任意一种：
所述溴代亚砜亚胺的结构为下列结构中的任意一种：
所述聚四氟乙烯磁力搅拌子的形状为纺锤形，其计量单位大小为6*10mm；
所述耐压管内部的压力在500KPa-700 KPa；
所述1-取代吲哚、N-溴代亚砜亚胺的反应当量比为1:3；所述1-取代吲哚在乙腈中的中的浓度：C吲哚为0.1-0.5mol/L；
所述N-溴代亚砜亚胺在乙腈中的中的浓度：CN-溴代亚砜亚胺为0.3-1.5mol/L；
所述的室温是：15-25℃。
实施例1：
三取代吲哚化合物((3,6-dibromo-1-methyl-1H-indol-2-yl)imino)(methyl)(phenyl)-λ6-sulfanone的合成：
在干燥的15mL的耐压管中放入聚四氟乙烯磁子，随后依次加入1-甲基吲哚(50μL、0.4mmol)、N-溴代甲基苯基亚砜亚胺(279.54mg、1.2mmol)和MeCN(2mL)，从而得到粗产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物；
将得到的粗产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物在15℃的室温下搅拌反应5min后，用TLC板跟踪监测反应，当反应中吲哚原料消失后停止反应；
使用旋转蒸发仪旋出反应溶剂乙腈，从而得到以粗产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物为主的反应混合物，即三取代吲哚化合物及反应副产物的混合物；
将得到的含有2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的反应混合物用中性氧化铝色谱柱进行提纯，再用V石油醚:V乙酸乙酯＝5:1为展开剂进行过柱，过柱完毕后，得到含有纯产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的溶液并进行收集；
再将收集的含有纯产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的溶液转移至圆底烧瓶中，用旋转蒸发仪旋出展开剂，即乙酸乙酯和石油醚的混合物；从而得到纯的2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物；随后，对其进行干燥并称重得166.3mg纯品；最终得到紫黑色油状纯产物，即为所述的一步法合成三取代吲哚化合物；其产率94％。
本实施例产物的鉴定数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15–8.09(m,2H),7.77–7.71(m,1H),7.70–7.64(m,2H),7.60(dd,J＝1.6,0.5Hz,1H),7.14(qd,J＝8.3,1.1Hz,2H),5.77(s,3H),3.68(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ140.28,139.68,135.15,134.74,130.45,128.74,126.12,123.41,119.33,114.07,113.13,79.12,55.89,45.24,30.67.HR-MS(ESI),m/z(％):Calcdfor C16H14Br2N2OS([M+H]+):440.92,Found:440.9。
实施例2：
三取代吲哚化合物
((3,6-dibromo-1-butyl-1H-indol-2-yl)imino)(methyl)(phenyl)-λ6-sulfanone的合成：
在干燥的15mL的耐压管中放入聚四氟乙烯磁子，随后依次加入4-丁基吲哚(69.248mg、0.4mmol)、N-溴代苯基甲基亚砜亚胺(279.54mg、1.2mmol)和MeCN(2mL)；从而得到粗产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物；
将得到的粗产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物在20℃的室温下搅拌反应5min后，用TLC板跟踪监测反应，当反应中吲哚原料消失后停止反应；
使用旋转蒸发仪旋出反应溶剂乙腈，从而得到以粗产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物为主的反应混合物，即三取代吲哚化合物及反应副产物的混合物；
将得到的含有2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的反应混合物用中性氧化铝色谱柱进行提纯，再用V石油醚:V乙酸乙酯＝5:1为展开剂进行过柱，过柱完毕后，得到含有纯产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的溶液并进行收集；
再将收集的含有纯产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的溶液转移至圆底烧瓶中，用旋转蒸发仪旋出展开剂，即乙酸乙酯和石油醚的混合物；从而得到纯的2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物；随后，对其进行干燥并称重得164.6mg纯品；最终得到紫黑色油状纯产物，即为所述的一步法合成三取代吲哚化合物；其产率85％。
本实施例产物的鉴定数据：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.26–8.19(m,2H),7.72–7.66(m,1H),7.65–7.58(m,2H),7.37(d,J＝1.6Hz,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.20(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),4.18(dddd,J＝49.3,14.6,8.5,6.7Hz,2H),3.25(s,3H),1.82–1.65(m,2H),1.44–1.29(m,3H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ139.82,137.69,134.43,134.19,129.82,128.66,125.99,123.22,119.44,114.56,112.46,44.93,43.61,32.09,20.47,14.14.HR-MS(ESI),m/z(％):Calcd for C19H20Br2N2OS([M]+):481.97,Found:481.1。
实施例3：
三取代吲哚化合物
((3,6-dibromo-1-isopropyl-1H-indol-2-yl)imino)(methyl)(phenyl)-λ6-sulfanon e的合成：
在干燥的15mL的耐压管中放入聚四氟乙烯磁子，随后依次加入1-异丙基吲哚(63.64mg，0.4mmol)、N-溴代苯基甲基亚砜亚胺(279.54mg，1.2mmol)和MeCN(2mL)，从而得到粗产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物；
将得到的粗产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物在在25℃的室温下搅拌反应5min后，用TLC板跟踪监测反应，当反应中吲哚原料消失后停止反应；
使用旋转蒸发仪旋出反应溶剂乙腈，从而得到以粗产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物为主的反应混合物，即三取代吲哚化合物及反应副产物的混合物；
将得到的含有2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的反应混合物用中性氧化铝色谱柱进行提纯，再用V石油醚:V乙酸乙酯＝5:1为展开剂进行过柱，过柱完毕后，得到含有纯产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的溶液并进行收集；
再将收集的含有纯产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的溶液转移至圆底烧瓶中，用旋转蒸发仪旋出展开剂，即乙酸乙酯和石油醚的混合物；从而得到纯的2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物；随后，对其进行干燥并称重得167.4mg纯品；最终得到绿色油状纯产物，即为所述的一步法合成三取代吲哚化合物；其产率89％。
本实施例产物的鉴定数据：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.29–8.20(m,2H),7.75–7.67(m,1H),7.66–7.58(m,3H),7.32–7.17(m,3H),5.10(p,J＝7.1Hz,1H),3.23(s,3H),1.64(d,J＝7.0Hz,3H),1.53(d,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ139.47,137.08,134.29,132.84,129.84,128.72,126.51,122.98,119.67,114.43,114.25,47.38,44.34,21.94,21.43.HR-MS(ESI),m/z(％):Calcd for C18H18Br2N2OS([M+H]+):468.95,Found:468.8。
实施例4：
三取代吲哚化合物
((3,6-dibromo-1-phenyl-1H-indol-2-yl)imino)(methyl)(phenyl)-λ6-sulfanone的合成：
在干燥的15mL的耐压管中放入聚四氟乙烯磁子，随后依次加入1-苯基吲哚(77.236mg，0.4mmol)、N-溴代苯基甲基亚砜亚胺(279.54mg，1.2mmol)和MeCN(2mL)；从而得到粗产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物；
将得到的粗产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物在18℃的室温下搅拌反应5min后，用TLC板跟踪监测反应，当反应中吲哚原料消失后停止反应；
使用旋转蒸发仪旋出反应溶剂乙腈，从而得到以粗产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物为主的反应混合物，即三取代吲哚化合物及反应副产物的混合物；
将得到的含有2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的反应混合物用中性氧化铝色谱柱进行提纯，再用V石油醚:V乙酸乙酯＝5:1为展开剂进行过柱，过柱完毕后，得到含有纯产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的溶液并进行收集；
再将收集到含有纯产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的溶液转移至圆底烧瓶中，用旋转蒸发仪旋出展开剂，即乙酸乙酯和石油醚的混合物；从而得到纯的2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物；随后，对其进行干燥并称重得76.6mg纯品；最终得到黄色油状纯产物，即为所述的一步法合成三取代吲哚化合物；其产率38％。
本实施例产物的鉴定数据：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.78–7.73(m,2H),7.60–7.49(m,3H),7.49–7.38(m,5H),7.31(d,J＝8.3Hz,1H),7.26–7.24(m,1H),7.24–7.21(m,1H),3.07(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ139.84,138.12,137.03,135.24,133.88,129.58,129.54,128.67,128.33,128.29,126.32,124.13,119.60,115.24,112.98,82.50,45.15.HR-MS(ESI),m/z(％):Calcd for C21H16Br2N2OS([M+H]+):502.94,Found:502.9。
实施例5：
三取代吲哚化合物
((3,6-dibromo-1,4-dimethyl-1H-indol-2-yl)imino)(methyl)(phenyl)-λ6-sulfanon e的合成：
在干燥的15mL的耐压管中放入聚四氟乙烯磁子，随后依次加入1,4-二甲基吲哚(58.036mg，0.4mmol)、N-溴代苯基甲基亚砜亚胺(279.54mg，1.2mmol)和MeCN(2mL)；从而得到粗产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物；
将得到的粗产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物在23℃的室温下搅拌反应5min后，用TLC板跟踪监测反应，当反应中吲哚原料消失后停止反应；
使用旋转蒸发仪旋出反应溶剂乙腈，从而得到以粗产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物为主的反应混合物，即三取代吲哚化合物及反应副产物的混合物；
将得到的含有2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的反应混合物用中性氧化铝色谱柱进行提纯，再用V石油醚:V乙酸乙酯＝5:1为展开剂进行过柱，过柱完毕后，得到含有纯产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的溶液并进行收集；
再将收集的含有纯产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的溶液转移至圆底烧瓶中，用旋转蒸发仪旋出展开剂，即乙酸乙酯和石油醚的混合物；从而得到纯的2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物；随后，对其进行干燥并称重得147.8mg纯品；最终得到淡黄色油状纯产物，即为所述的一步法合成三取代吲哚化合物；其产率81％。
本实施例产物的鉴定数据：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.30–8.23(m,2H),7.74–7.67(m,1H),7.67–7.60(m,2H),7.23(d,J＝1.7Hz,1H),6.96(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),3.68(s,3H),3.23(s,3H),2.75(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ139.11,137.25,135.08,133.97,131.10,129.50,128.42,124.61,122.68,114.01,110.19,43.97,30.33,19.21.HR-MS(ESI),m/z(％):Calcd for C15H22BrSNO2([M+H]+):454.94,Found:456.9。
实施例6：
三取代吲哚化合物
((3,6-dibromo-1-methyl-1H-indol-2-yl)imino)(methyl)(p-tolyl)-λ6-sulfanone的合成：
在干燥的15mL的耐压管中放入聚四氟乙烯磁子，随后依次加入1-甲基吲哚(50μL，0.4mmol)、N-溴代对甲基苯基甲基亚砜亚胺(296.364mg，1.2mmol)和MeCN(2mL)；从而得到粗产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物；
将得到的粗产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物在16℃的室温下搅拌反应5min后，用TLC板跟踪监测反应，当反应中吲哚原料消失后停止反应；
使用旋转蒸发仪旋出反应溶剂乙腈，从而得到以粗产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物为主的反应混合物，即三取代吲哚化合物及反应副产物的混合物；
将得到的含有2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的反应混合物用中性氧化铝色谱柱进行提纯，再用V石油醚:V乙酸乙酯＝5:1为展开剂进行过柱，过柱完毕后，得到含有纯产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的溶液并进行收集；
再将收集的含有纯产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的溶液转移至圆底烧瓶中，用旋转蒸发仪旋出展开剂，即乙酸乙酯和石油醚的混合物；从而得到纯的2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物；随后，对其进行干燥并称重得153.3mg纯品；最终得到紫黑色油状纯产物，即为所述的一步法合成三取代吲哚化合物；其产率84％。
本实施例产物的鉴定数据：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.13–8.06(m,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(d,J＝1.7Hz,1H),7.28(s,1H),7.22(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),3.71(s,3H),3.24(s,3H),2.48(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ145.09,137.80,136.01,134.91,130.16,128.38,125.52,123.01,119.06,114.35,111.99,44.58,30.07,21.67.HR-MS(ESI),m/z(％):Calcd for C17H16Br2N2OS([M+H]+):454.94,Found:454.9。
本发明中所实施的例的吲哚底物不仅限于芳香环上没有取代的吲哚底物，当4-甲基、7-甲基/Cl/Br吲哚化合物用作反应底物时，反应完后得四取代吲哚化合物。
最后，应当理解的是，本发明中所述实施例仅用以说明本发明实施例的原则；其他的变形也可能属于本发明的范围；因此，作为示例而非限制，本发明实施例的替代配置可视为与本发明的教导一致；相应地，本发明的实施例不限于本发明明确介绍和描述的实施例。
Claims (7)
1.2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的制备方法，其特征在于，其化学结构如式Ⅰ所示：
在式Ⅰ中，R1为烷基、苯基、苄基及2-异丙基苯基或萘基中的任意一种；
R2为烷基；
R3为烷基或苯基中的任意一种；
R4为氢、7-甲基、7-氯和7-溴中的任意一种；
其制备方法的操作步骤如下：
(1.1)、在干燥的耐压管中放入聚四氟乙烯磁力搅拌子，随后依次加入1-取代吲哚、N-溴代亚砜亚胺及乙腈，从而得到粗产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物；
(1.2)、将得到的粗产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物在室温下搅拌反应5min后，用TLC板跟踪监测反应，当反应中吲哚原料消失后停止反应；
(1.3)、使用旋转蒸发仪旋出反应溶剂乙腈，从而得到以粗产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物为主的反应混合物；
(1.4)、将得到的含有2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的反应混合物用中性氧化铝色谱柱进行提纯，再用V石油醚:V乙酸乙酯＝5:1为展开剂进行过柱，过柱完毕后，得到含有纯产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的溶液并进行收集；
再将收集的含有纯产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的溶液转移至圆底烧瓶中，用旋转蒸发仪旋出展开剂，即乙酸乙酯和石油醚的混合物；从而得到纯的2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物；随后，对其进行干燥并称重，最终得到棕色或紫黑色油状化合物，即为产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物；
其中，所述1-取代吲哚的结构为下列结构中的任意一种：
所述N-溴代亚砜亚胺的结构为下列结构中的任意一种：
所述聚四氟乙烯磁力搅拌子的形状为纺锤形，其计量单位大小为6*10mm；
所述耐压管内部的压力在500KPa-700KPa；
所述1-取代吲哚、N-溴代亚砜亚胺的反应当量比为1:3；
所述1-取代吲哚在乙腈中的浓度为0.1-0.5mol/L；
所述N-溴代亚砜亚胺在乙腈中的浓度为0.3-1.5mol/L；
所述的室温是：15-25℃。
2.2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的制备方法，其特征在于，
所述2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的化学结构如式Ⅰ所示：
其具体制备步骤如下：
2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的合成：
在干燥的15mL的耐压管中放入聚四氟乙烯磁子，随后依次加入1-甲基吲哚、N-溴代甲基苯基亚砜亚胺和MeCN，从而得到粗产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物；
将得到的粗产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物在15℃中搅拌反应5min后，用TLC板跟踪监测反应，当反应中吲哚原料消失后停止反应；
使用旋转蒸发仪旋出反应溶剂乙腈，从而得到以粗产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物为主的反应混合物；
将得到的含有2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的反应混合物用中性氧化铝色谱柱进行提纯，再用V石油醚:V乙酸乙酯＝5:1为展开剂进行过柱，过柱完毕后，得到含有纯产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的溶液并进行收集；
再将收集的含有纯产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的溶液转移至圆底烧瓶中，用旋转蒸发仪旋出展开剂，即乙酸乙酯和石油醚的混合物；从而得到纯的2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物；随后，对其进行干燥并称重得纯品；最终得到紫黑色油状纯产物，即为产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物。
3.2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的制备方法，其特征在于，
所述2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的化学结构如式Ⅰ所示：
其具体制备步骤如下：
2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的合成：
在干燥的15mL的耐压管中放入聚四氟乙烯磁子，随后依次加入4-丁基吲哚、N-溴代苯基甲基亚砜亚胺和MeCN；从而得到粗产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物；
将得到的粗产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物在20℃中搅拌反应5min后，用TLC板跟踪监测反应，当反应中吲哚原料消失后停止反应；
使用旋转蒸发仪旋出反应溶剂乙腈，从而得到以粗产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物为主的反应混合物；
将得到的含有2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的反应混合物用中性氧化铝色谱柱进行提纯，再用V石油醚:V乙酸乙酯＝5:1为展开剂进行过柱，过柱完毕后，得到含有纯产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的溶液并进行收集；
再将收集的含有纯产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的溶液转移至圆底烧瓶中，用旋转蒸发仪旋出展开剂，即乙酸乙酯和石油醚的混合物；从而得到纯的2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物；随后，对其进行干燥并称重得纯品；最终得到紫黑色油状纯产物，即为产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物。
4.2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的制备方法，其特征在于，
所述2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的化学结构如式Ⅰ所示：
其具体制备步骤如下：
2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的合成：
在干燥的15mL的耐压管中放入聚四氟乙烯磁子，随后依次加入1-异丙基吲哚、N-溴代苯基甲基亚砜亚胺和MeCN，从而得到粗产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物；
将得到的粗产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物在25℃中搅拌反应5min后，用TLC板跟踪监测反应，当反应中吲哚原料消失后停止反应；
使用旋转蒸发仪旋出反应溶剂乙腈，从而得到以粗产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物为主的反应混合物；
将得到的含有2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的反应混合物用中性氧化铝色谱柱进行提纯，再用V石油醚:V乙酸乙酯＝5:1为展开剂进行过柱，过柱完毕后，得到含有纯产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的溶液并进行收集；
再将收集的含有纯产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的溶液转移至圆底烧瓶中，用旋转蒸发仪旋出展开剂，即乙酸乙酯和石油醚的混合物；从而得到纯的2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物；随后，对其进行干燥并称重得纯品；最终得到绿色油状纯产物，即为产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物。
5.2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的制备方法，其特征在于，
所述2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的化学结构如式Ⅰ所示：
其具体制备步骤如下：
2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的合成：
在干燥的15mL的耐压管中放入聚四氟乙烯磁子，随后依次加入1-苯基吲哚、N-溴代苯基甲基亚砜亚胺、和MeCN；从而得到粗产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物；
将得到的粗产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物在18℃中搅拌反应5min后，用TLC板跟踪监测反应，当反应中吲哚原料消失后停止反应；
使用旋转蒸发仪旋出反应溶剂乙腈，从而得到以粗产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物为主的反应混合物；
将得到的含有2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的反应混合物用中性氧化铝色谱柱进行提纯，再用V石油醚:V乙酸乙酯＝5:1为展开剂进行过柱，过柱完毕后，得到含有纯产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的溶液并进行收集；
再将收集到含有纯产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的溶液转移至圆底烧瓶中，用旋转蒸发仪旋出展开剂，即乙酸乙酯和石油醚的混合物；从而得到纯的2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物；随后，对其进行干燥并称重得纯品；最终得到黄色油状纯产物，即为产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物。
6.2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的制备方法，其特征在于，
所述2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的化学结构如式Ⅰ所示：
其具体制备步骤如下：
2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的合成：
在干燥的15mL的耐压管中放入聚四氟乙烯磁子，随后依次加入1,4-二甲基吲哚、N-溴代苯基甲基亚砜亚胺和MeCN；从而得到粗产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物；
将得到的粗产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物在23℃中搅拌反应5min后，用TLC板跟踪监测反应，当反应中吲哚原料消失后停止反应；
使用旋转蒸发仪旋出反应溶剂乙腈，从而得到以粗产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物为主的反应混合物；
将得到的含有2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的反应混合物用中性氧化铝色谱柱进行提纯，再用V石油醚:V乙酸乙酯＝5:1为展开剂进行过柱，过柱完毕后，得到含有纯产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的溶液并进行收集；
再将收集的含有纯产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的溶液转移至圆底烧瓶中，用旋转蒸发仪旋出展开剂，即乙酸乙酯和石油醚的混合物；从而得到纯的2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物；随后，对其进行干燥并称重得纯品；最终得到淡黄色油状纯产物，即为产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物。
7.2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的制备方法，其特征在于，
所述2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的化学结构如式Ⅰ所示：
其具体制备步骤如下：
2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的合成：
在干燥的15mL的耐压管中放入聚四氟乙烯磁子，随后依次加入1-甲基吲哚、N-溴代对甲基苯基甲基亚砜亚胺和MeCN；从而得到粗产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物；
将得到的粗产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物在16℃中搅拌反应5min后，用TLC板跟踪监测反应，当反应中吲哚原料消失后停止反应；
使用旋转蒸发仪旋出反应溶剂乙腈，从而得到以粗产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物为主的反应混合物；
将得到的含有2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的反应混合物用中性氧化铝色谱柱进行提纯，再用V石油醚:V乙酸乙酯＝5:1为展开剂进行过柱，过柱完毕后，得到含有纯产物2-亚砜亚胺-3,6-二溴吲哚类衍生物的溶液并进行收集；
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