CN113121393A - 芳香酰胺类化合物及其在药物中的应用 - Google Patents

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CN113121393A CN202011600556.6A CN202011600556A CN113121393A CN 113121393 A CN113121393 A CN 113121393A CN 202011600556 A CN202011600556 A CN 202011600556A CN 113121393 A CN113121393 A CN 113121393A
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张英俊
黄九忠
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Abstract

本发明属于药物技术领域，涉及芳香酰胺类化合物及其在药物中的应用。本发明涉及一类具有RORγt活性的芳香酰胺类化合物及其制备方法，以及包含这类化合物的药物组合物及其在药物中的应用。具体的，本发明提供了如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，盐或前药，以及包含这类化合物的药物组合物及其在药物中的应用。

Description

芳香酰胺类化合物及其在药物中的应用
技术领域
本发明属于药物领域，公开了一类具有RORγt活性的芳香酰胺类化合物及其制备方法，以及包含这类化合物的药物组合物及其在药物中的应用。
发明背景
视黄酸受体相关孤儿受体(retinoic acid receptor-related orphanreceptors，RORs)是属于甾体激素核受体超家族(steroid hormone nuclear receptorsuper family)的一员。其家族包括RORα、RORβ和RORγ，RORγt，RORs包括4个主要区域，这些区域被大多数核受体所共享，N-末端A/B结构域，DNA-binding结构域，铰链结构域和配体结合结构域。每个ROR基因产生各自的亚型，仅在其N-末端A/B结构域不同。RORγ具有两种亚型—RORγl和RORγt。RORγ1在多种组织中表达，例如胸腺、肌肉和肾脏，而RORγt仅在部分免疫细胞中表达(如Th17细胞)表达，并作为IL-17A和IL-17F的转录因子，以及Th17细胞分化的主要调控因子。Thl7细胞是T辅助细胞的子集，其优先产生促炎细胞因子IL-17A，IL-17F，IL-21和IL-22。Thl7细胞及其效应分子(如IL-17，IL-21，IL-22，GM-CSF和CCL20)与几种自身免疫的发病机制有关，研究也已证实Th17细胞与多发性硬化症，类风湿性关节炎，牛皮癣，哮喘、自身免疫性疾病及移植物抗宿主病等几种自身免疫病和炎性疾病的发病机理有关(Jetten et al.,Nucl.Recept.Signal,2009,7:e003；Manel et al.,Nat.Immunol,2008,9,641-649)，同时也与炎症相关性肿瘤的发生有一定关系，Th17细胞在疾病过程中被激活，并负责募集其他炎症细胞类型，例如嗜中性粒细胞，以介导靶组织的病理(Korn etal.,Annu.Rev.Immunol.,2009,27:485-517)。因此，具有RORγt调节作用的药物有望通过调节Th17细胞的分化和激活而显示出对各种免疫疾病的治疗效果。
RORγt激动剂能够促进Th17细胞的分化，增强促炎细胞因子的水平，从而提高淋巴细胞的细胞毒性。与此同时，RORγt激动剂能够抑制调节性T细胞的产生，而这些细胞会抑制免疫反应，因此激动剂能够将免疫反应的平衡推向激活的方向。RORγt激动剂还能够促进如CD226,CD27和4-1BB(CD137)等一系列共刺激分子(Co-Stimulatory Molecule)的表达，并且抑制PD-1,TIGIT,TIM3,CD73和LAG3等共抑制分子(Co-Inhibitory Molecule)的表达，从而促进T细胞激活。研究显示，在多种同源肿瘤模型(Syngeneic Tumor Models)中，RORγt激动剂能够通过免疫反应抑制肿瘤的生长并且延长动物的生存时间。
Lycera公司最早报道RORγt小分子激动剂的研发，2017年，Lycera公司宣布启动临床1/2a期试验来检验其研发的RORγt激动剂LYC-55716治疗携带晚期、复发性、或难治性实体瘤患者的功效。目前，RORγt激动剂在抗肿瘤方面已经得到关注，业内有大量研究，未来IL-17家族为肿瘤治疗提供良好的靶点也是非常有可能的；因此，RORγt被认为是抗肿瘤、抗炎以及自身免疫疾病药物研发的新靶点，将可作为癌症、及自身免疫炎症疾病治疗的新途径。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一类具有RORγt激动活性的芳香酰胺类化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，盐或前药，以及包含这类化合物的药物组合物及其在药物中的应用。
具体地，本发明提供了一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，盐或前药，
Figure BDA0002871236390000021
其中，m、n、A、B、C、L、R1、R2、R3和R4具有如本发明所述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述的环A为C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基。
在一些实施方案中，本发明所述的环A优选地为苯基、萘基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑基、吡嗪基、哒嗪基或1,3,5-三嗪基。
在一些实施方案中，本发明所述的环B为C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基。
在一些实施方案中，本发明所述的环B优选地为苯基、萘基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑基、吡嗪基、哒嗪基或1,3,5-三嗪基。
在一些实施方案中，本发明所述的环C为C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基；其中环C未被取代或被1、2、3或4个Ry所取代；其中Ry具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述的环C优选地为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氧六环基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、苯基、萘基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑基、吡嗪基、哒嗪基或1,3,5-三嗪基；其中环C未被取代或被1、2、3或4个Ry所取代；其中Ry具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述的各Ry独立地选自氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基。
在一些实施方案中，本发明所述的各Ry独立地优选地选自氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氧六环基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、苯基、萘基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑基、吡嗪基、哒嗪基或1,3,5-三嗪基。
在一些实施方案中，本发明所述的各R4独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NRaRb、-COORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、3-6个原子组成的杂环基、3-6个原子组成的杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、5-10个原子组成的杂芳基或5-10个原子组成的杂芳基-C1-6烷基；其中各R4独立地未被取代或被1、2、3或4个Rc所取代；其中Ra、Rb和Rc具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述的各R4独立地优选地选自H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、乙烯基、乙炔基、炔乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基-C1-3烷基、环丁基-C1-3烷基、环戊基-C1-3烷基、环己基-C1-3烷基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、咪唑烷基、异恶唑烷基、哌嗪基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑基、嘧啶基、吡嗪基、环氧乙烷基-C1-3烷基、氮杂环丁基-C1-3烷基、氧杂环丁基-C1-3烷基、四氢呋喃基-C1-3烷基、吡咯烷基-C1-3烷基、四氢噻吩基-C1-3烷基、噻唑烷基-C1-3烷基、吡唑烷基-C1-3烷基、恶唑烷基-C1-3烷基、咪唑烷基-C1-3烷基、异恶唑烷基-C1-3烷基、哌嗪基-C1-3烷基、吗啉基-C1-3烷基、哌啶基-C1-3烷基、四氢吡喃基-C1-3烷基、苯基-C1-3烷基、吡啶基-C1-3烷基、吡咯基-C1-3烷基、呋喃基-C1-3烷基、咪唑基-C1-3烷基、噻吩基-C1-3烷基、噻唑基-C1-3烷基、吡唑基-C1-3烷基、噁唑基-C1-3烷基、异噁唑基-C1-3烷基、1,2,3-噁二唑基-C1-3烷基、嘧啶基-C1-3烷基或吡嗪基-C1-3烷基；各R4独立地未被取代或被1、2、3或4个Rc所取代；其中Rc具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述的各R4独立地优选地选自H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH3、-C(＝O)NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、一氟甲氧基、甲氨基、乙氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基-甲基、环丁基-甲基、环戊基-甲基、环己基-甲基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、咪唑烷基、异恶唑烷基、哌嗪基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑基、嘧啶基、吡嗪基、环氧乙烷基-甲基、氮杂环丁基-甲基、氧杂环丁基-甲基、四氢呋喃基-甲基、吡咯烷基-甲基、四氢噻吩基-甲基、噻唑烷基-甲基、吡唑烷基-甲基、恶唑烷基-甲基、咪唑烷基-甲基、异恶唑烷基-甲基、哌嗪基-甲基、吗啉基-甲基、哌啶基-甲基、四氢吡喃基-甲基、苯基-甲基、吡啶基-甲基、吡咯基-甲基、呋喃基-甲基、咪唑基-甲基、噻吩基-甲基、噻唑基-甲基、吡唑基-甲基、噁唑基-甲基、异噁唑基-甲基、1,2,3-噁二唑基-甲基、嘧啶基-甲基或吡嗪基-甲基；各R4独立地未被取代或被1、2、3或4个Rc所取代；其中Rc具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述的各Rc独立地选自氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-SH、-NH2、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRb、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；其中Ra和Rb具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述的各Rc独立地优选地选自氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-SH、-NH2、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRb、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷硫基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-10环烷基、3-10个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；其中Ra和Rb具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述的各Rc独立地优选地选自氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-SH、-NH2、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRb、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、一氟甲氧基、甲氨基、乙氨基、甲硫基、乙硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、咪唑烷基、异恶唑烷基、哌嗪基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑基、嘧啶基或吡嗪基；其中Ra和Rb具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述的L为-NRx-、-O-、-S-或-(CH2)r-；其中Rx和r具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述的Rx选自H、氘、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、3-6个原子组成的杂环基、3-6个原子组成的杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、5-10个原子组成的杂芳基或5-10个原子组成的杂芳基-C1-6烷基，其中Rx未被取代或被1、2、3或4个Rd所取代；其中Rd具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述的Rx优选地选自H、氘、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基-C1-3烷基、环丁基-C1-3烷基、环戊基-C1-3烷基、环己基-C1-3烷基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、苯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、咪唑烷基、异恶唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、氮杂环丁基-C1-3烷基、氧杂环丁基-C1-3烷基、四氢呋喃基-C1-3烷基、苯基-C1-3烷基、吡咯烷基-C1-3烷基、四氢噻吩基-C1-3烷基、哌啶基-C1-3烷基、哌嗪基-C1-3烷基、吗啉基-C1-3烷基、吡咯基-C1-3烷基、呋喃基-C1-3烷基、噻吩基-C1-3烷基、噻唑基-C1-3烷基、吡唑基-C1-3烷基、咪唑基-C1-3烷基、三唑基-C1-3烷基、四唑基-C1-3烷基、吡啶基-C1-3烷基或嘧啶基-C1-3烷基；Rx未被取代或被1、2、3或4个Rd所取代；其中Rd具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述的Rx优选地选自H、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2,2-三氟乙基、1,1,2-三氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、乙烯基、乙炔基、炔乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基-甲基、环丙基-乙基、环丁基-甲基、环丁基-乙基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、苯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、咪唑烷基、异恶唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、氮杂环丁基-甲基、氧杂环丁基-甲基、四氢呋喃基-甲基、苯基-甲基、吡咯烷基-甲基、四氢噻吩基-甲基、哌啶基-甲基、哌嗪基-甲基、吗啉基-甲基、吡咯基-甲基、呋喃基-甲基、噻吩基-甲基、噻唑基-甲基、吡唑基-甲基、咪唑基-甲基、三唑基-甲基、四唑基-甲基、吡啶基-甲基、嘧啶基-甲基、氮杂环丁基-乙基、氧杂环丁基-乙基、四氢呋喃基-乙基、苯基-乙基、吡咯烷基-乙基、四氢噻吩基-乙基、哌啶基-乙基、哌嗪基-乙基、吗啉基-乙基、吡咯基-乙基、呋喃基-乙基、噻吩基-乙基、噻唑基-乙基、吡唑基-乙基、咪唑基-乙基、三唑基-乙基、四唑基-乙基、吡啶基-乙基或嘧啶基-乙基；Rx未被取代或被1、2、3或4个Rd所取代；其中Rd具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述的Rd独立地选自氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-SH、-NH2、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRb、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；其中Ra和Rb具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述的Rd独立地优选地选自氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-SH、-NH2、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRb、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷硫基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、苯基或5-6个原子组成的杂芳基；其中Ra和Rb具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述的Rd独立地优选地选自氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-SH、-NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基、甲氨基、乙氨基、N’N-二甲基氨基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、一氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环氧乙烷基、氧杂环丁基或四氢呋喃基。
在一些实施方案中，本发明所述的R1选自H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-SH、-NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-S(＝O)2NH2、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；其中R1未被取代或被1、2、3或4个Re所取代；其中Re具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述的R1优选地选自H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-SH、-NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-S(＝O)2NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基、甲氨基、乙氨基、N’N-二甲基氨基、C1-4卤代烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环氧乙烷基、氧杂环丁基或四氢呋喃基；其中R1未被取代或被1、2、3或4个Re所取代；其中Re具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述的R2选自H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-SH、-NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-S(＝O)2NH2、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；其中R2未被取代或被1、2、3或4个Re所取代；其中Re具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述的R2优选地选自H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-SH、-NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-S(＝O)2NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基、甲氨基、乙氨基、N’N-二甲基氨基、C1-4卤代烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环氧乙烷基、氧杂环丁基或四氢呋喃基；其中R2未被取代或被1、2、3或4个Re所取代；其中Re具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述的各R3选自H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-SH、-NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2-C1-3烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；其中各R3独立地未被取代或被1、2、3或4个Re所取代；其中Re具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述的R3优选地选自H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-SH、-NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2-CH3、-S(＝O)2-CH2CH3或-S(＝O)2-CH2CH2CH3。
在一些实施方案中，本发明所述的各Ra和Rb独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、-OH、-SH、-NH2、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-3烷基、3-10个原子组成的杂环基、3-10个原子组成的杂环基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、5-10个原子组成的杂芳基或5-10个原子组成的杂芳基-C1-3烷基。
在一些实施方案中，本发明所述的各Ra和Rb独立地优选地选自H、氘、F、Cl、Br、I、-OH、-SH、-NH2、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷硫基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-3烷基、3-10个原子组成的杂环基、3-10个原子组成的杂环基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、5-10个原子组成的杂芳基或5-10个原子组成的杂芳基-C1-3烷基。
在一些实施方案中，本发明所述的各Ra和Rb独立地优选地选自H、氘、F、Cl、Br、I、-OH、-SH、-NH2、C3-10环烷基-C1-3烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、一氟甲氧基、甲氨基、乙氨基、甲硫基、乙硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、咪唑烷基、异恶唑烷基、哌嗪基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑基、嘧啶基或吡嗪基。
在一些实施方案中，本发明所述的各Re独立地选自氘、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-SH、-NH2、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRb、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷硫基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-10环烷基、3-10个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；其中Ra和Rb具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述的各Re独立地优选地选自氘、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-SH、-NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-S(＝O)2H、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2CH2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、一氟甲氧基、甲氨基、乙氨基、甲硫基、乙硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、咪唑烷基、异恶唑烷基、哌嗪基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑基、嘧啶基或吡嗪基。
在一些实施方案中，本发明所述的r为1、2、3或4。
在一些实施方案中，本发明所述的n为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，本发明所述的m为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物为如式(II)所示的结构或如式(II)所示结构的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它的前药，
Figure BDA0002871236390000081
其中，X1、X2和X3各自独立地为CH或N；L、m、n、R1、R2、R3和R4具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物为如式(III)所示的结构或如式(III)所示结构的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它的前药，
Figure BDA0002871236390000082
其中，A、B、C、L、R3和R4具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物为如式(IV)所示的结构或如式(IV)所示结构的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它的前药，
Figure BDA0002871236390000083
其中，X1、X2和X3各自独立地为CH或N；L、R3和R4具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物为如式(V)所示的结构或如式(V)所示结构的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它的前药，
Figure BDA0002871236390000084
其中，X1、X2和X3各自独立地为CH或N；L、m、n、R3和R4具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，本发明包含以下其中之一的化合物或以下其中之一的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它的前药：
Figure BDA0002871236390000091
Figure BDA0002871236390000101
Figure BDA0002871236390000111
一方面，本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含本发明式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)所述的化合物，或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它的前药，任选地进一步包含药学上可接受的载体、辅剂、媒介物或它们的组合。
一方面，本发明涉及式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)所述的化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防、治疗或减轻患者由RORγt介导的疾病。
在一些实施方案中，本发明所述的由RORγt介导的疾病包括癌症、多发性硬化症，类风湿性关节炎，风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎，牛皮癣，哮喘、自身免疫性疾病、移植物抗宿主病，自身免疫性眼病、银屑病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病、炎性肠综合征、结肠炎、细菌感染，真菌感染、强直性脊柱炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、克罗恩病或川崎病。
另一方面，本发明涉及式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明详细说明书
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。
本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
“非对映异构体”对或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles ofAsymmetricSynthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A PracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“任选”、“任选地”或“可任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，即，该描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及不出现的情况。例如，“任选地被1、2、3或4个…所取代”包括该基团被1个、或2个、或3个、或4个所述的取代基所取代的情况，以及该基团不被所述取代基取代的情况。进一步地，当该基团被1个以上所述取代基取代时，所述取代基之间是相互独立，即，所述的1个以上的取代基可以是互不相同的，也可以是相同的；或“可任选地与合适的酸成盐”包括该化合物与合适的酸成盐或者不与任何酸成盐，可以任选以1:1、或1:1.5、或1:2、或1:3、或2:1、或3:1的比例成盐。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以独立任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”、“任选地被……所取代”或“任选地包含”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。术语“独立任选地”与术语“任选独立地”可以交换使用，一般而言，术语“独立任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，表示所给结构中的一个或多个氢原子可以被具体取代基1所取代或未取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以由一个取代基1在基团的各个可取代的合理的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基1所取代，那么取代基可以相同或不同地在结构式中各个合理的位置取代。其中所述的取代基1可以是，但并不限于：氢，氘，氧代，氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，羧基，烷基，烷基-S(＝O)t-，卤代烷基，羟基烷基，氨基烷基，醛基，氨基酰基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，烷酰基、卤代烷氧基，氰基，芳基，杂芳基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基烷氧基，烷基-(C＝O)-，苄基，环烷基，烷氨基-C(＝O)-，CN-烷基-C(＝O)-，烷基-O-C(＝O)-烷基，酯基，羟基烷基酰基，或烷氧基烷基等。在合理的情况下，取代基1能进一步独立任选地被取代基2单取代或被相同或不同的多个取代基2多取代。其中所述的取代基2可以是，但不限于：氢，氧代，氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，羧基，烷基，烷基-S(＝O)t-，卤代烷基，羟基烷基，氨基烷基，醛基，氨基酰基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，卤代烷氧基，氰基，芳基，杂芳基，烯基，炔基，环烷基、杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基烷氧基，烷基-(C＝O)-，苄基，烷氨基-C(＝O)-，CN-烷基-C(＝O)-，烷基-O-C(＝O)-烷基，酯基，羟基烷基酰基，或烷氧基烷基等。其中，t为0，1，或2。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
本发明使用的术语“烷基”包括1-20个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，烷基基团含有1-10个碳原子；另外一些实施例是，烷基基团含有1-8个碳原子；另外一些实施例是，烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-4个碳原子；另外一些实施例是，烷基基团含有1-3个碳原子。烷基基团更进一步的实例包括，但并不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)，2-甲基丙基或异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)，1-甲基丙基或仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，正庚基，正辛基，等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳链。
术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“tans”的定位，或者"E"和"Z"的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、丙烯基(-CH＝CH-CH3)等等。
术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一些实施方案中，炔基基团包含2-8个碳原子；在另一些实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子；在又一些实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)等等。
术语“卤代烷基”表示烷基可以被一个或多个相同或不同卤素原子所取代的情况。其中烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于三氟甲基，二氟甲基，一氟甲基，2,2-二氟乙基，3,3,3-三氟丙基等。卤代烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所述的取代基所取代。
术语“氨基”是指具有式-NH2的基团。
术语“羧基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，表示-C(＝O)OH；术语“羰基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，表示-(C＝O)-。
术语“烷氨基”或者“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团上的氢分别独立地被一个或两个烷基基团所取代；所述烷基具有本发明所描述的含义。其中一些实施例是，烷氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上形成的较低级的烷氨基基团。另外一些实施例是，烷氨基是一个或两个C1-4的较低级的烷基连接到氮原子上形成的烷氨基基团。合适的烷氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基、N-乙氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙基氨基、N-甲基N-乙基氨基等等。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中，烷基基团具有如本发明所述的含义。在一些实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一些实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一些实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，等等。
术语“环烷基”或“碳环基”在此处可交换使用，是指含有3-12个环碳原子的，单价或多价的非芳香性的饱和单环、双环或三环体系，其中，双环，三环或者四环体系以稠合或桥接或螺接的形式成环。在一些实施方案中，环烷基包含3-10个环碳原子；在另一些实施方案中，环烷基包含3-8个环碳原子；在又一些实施方案中，环烷基包含3-6个环碳原子。环烷基基团的实例包括，但并不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。所述环烷基基团可以任选的被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“芳基”可以是单环，双环，和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含6-10个碳原子。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用，如芳香环可以包括苯基，萘基和蒽基。芳基可以任选的被一个或多个本发明所述的取代基所取代。术语“C6-10芳基”指芳基中碳原子数为6-10个，芳基具有如上定义。
术语“杂芳基”，“杂芳环”在此处可交换使用，都是指单环，双环，三环或者多环体系，其中，双环杂芳环，三环杂芳环或者四环杂芳环体系以稠合的形式成环。其中，杂芳环体系整体是芳香性的，环上一个或多个原子独立地任选地被杂原子所取代(杂原子选自N、O、P和S；在此S或P独立任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO、SO2、PO、PO2的基团)。杂芳环体系可以在任何杂原子或者碳原子上连接到主结构上从而形成稳定的化合物。杂芳体系基团可以是5-6个原子组成的单环，或7-10个原子组成的双环，或10-15个原子组成的三环。具有7-10个原子的双环可以是二环[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]体系，具有10-15个原子的三环可以是三环[5,5,6]、[5,7,6]或[6,5,6]体系。术语“5-10个原子组成的杂芳基”指杂芳基中原子数为5-10个，其中至少有一个选自N、O、S或P的杂原子，杂芳基具有如上定义。
另外一些实施例是，杂芳体系(包含杂芳基，杂芳环)包括以下例子，但并不限于这些例子：呋喃基(如呋喃-2-基、呋喃-3-基等)，咪唑基(如N-咪唑基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基等)，异噁唑基(如异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基等)，噁唑基(如噁唑-2-基，噁唑-4-基，噁唑-5-基等)，4-甲基异噁唑-5-基，吡咯基(如N-吡咯基，吡咯-2-基，吡咯-3-基等)，吡啶基(如吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基等)，嘧啶基(嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，嘧啶-5-基等)，哒嗪基(如哒嗪-3-基)，噻唑基(如噻唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基等)，四唑基(如四唑-5-基等)，三唑基(如1,2,3-三唑-2-基等)，噻吩基(如噻吩-2-基，噻吩-3-基等)，吡唑基(如吡唑-2-基)，异噻唑基，噁二唑基(如1,2,3-噁二唑基等)，1,2,3-三唑基，1,2,3-硫代二唑基，1,3,4-硫代二唑基，1,2,5-硫代二唑基，1,3,4-噻二唑-2-基，吡嗪基(如吡嗪-2-基等)，1,3,5-三嗪基，苯并[d]噻唑-2-基，咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基，苯并咪唑基，苯并恶唑基，二苯并呋喃基，咪唑并吡啶基，吲唑基，吲哚嗪基，吲哚基，异喹啉基，异噻唑烷基，异噻唑基，萘啶基，噁唑烷二酮基，噁唑烷基，噁唑并吡啶基，噁唑基，茶嵌二氮苯基，菲啶基，菲绕啉基，吩砒嗪基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁嗪基，酞嗪基，蝶啶基，吡啶并吡啶基，喹唑啉基，喹噁啉基，硫代苯基，三嗪基，2H-吡咯并[3,4-c]吡啶基，咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪基，咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[5,4-b]吡啶基，咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[4,5-c]吡啶基，1H-苯并[f]咪唑并[4,5-b][1,4]硫氮杂
Figure BDA0002871236390000161
基等。杂芳基可以被一个或多个本发明所述的取代基所取代。
术语“杂环基”，“杂环”，“杂环的”或“杂环烷基”在此处可交换使用，都是指单环，双环，三环或者四环体系，其中双环，三环或者四环体系以稠合或桥接或螺接的形式成环，其中环上一个或多个碳原子独立任选地被杂原子所取代，所述杂原子选自氮原子(N)、氧原子(O)、硫原子(S)或磷原子(P)。其中-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。环的磷原子可以任选地被氧化成P-氧化合物。环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但绝不是芳香族类，即，所述杂环体系整体不具有芳香性。例如一些实施例中，双环的杂环基，其中一个环具有芳香性，另一个环则不具有芳香性，所述双环体系整体不具有芳香性。杂环体系可以在任何杂原子或者碳原子上连接到主结构上从而形成稳定的化合物。一个或多个环上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，“杂环基”，“杂环”，“杂环的”或“杂环烷基”基团是3-6元的单环(2-5个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，当所述的环为三元环时，其中只有一个杂原子)，或5-12个原子组成的双环(4-11个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子)。术语“3-6个原子组成的杂环基”指杂环基中的环体系中含原子数为3-6个，其中杂环基具有如上定义。
“杂环基”可以是碳原子基或杂原子基。“杂环基”同样也包括杂环基团与饱和或部分不饱和环或杂环稠合所形成的基团。杂环的实例包括，但并不限于，环氧乙烷基、吡咯烷基，四氢呋喃基(如四氢呋喃-3-基等)，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基(如N-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基等)，噻噁烷基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，高哌啶基，氮杂环庚基，氧杂环庚基，硫杂环庚基，吗啉基(如N-吗啉基，2-吗啉基，3-吗啉基等)，硫代吗啉基，哌嗪基(如N-哌嗪基，2-哌嗪基，3-哌嗪基等)，1,2,3,6-四氢吡啶-1-基，氧氮杂
Figure BDA0002871236390000171
基，二氮杂
Figure BDA0002871236390000172
基，硫氮杂
Figure BDA0002871236390000173
基，1,3-二氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氢噻吩基，咪唑烷基，1,2,3,4-四氢异喹啉基，1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧-2-基，六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯基，喹嗪基，1,1-二氧化硫代吗啉基，2,3,3a,7a-四氢-1H-异吲哚基，异吲哚啉基，1,2,3,4-四氢喹啉基，二苯并呋喃基，二氢苯并异噻嗪基，二氢苯并异噁嗪基，异苯并四氢呋喃基，异苯并四氢噻嗯基，异苯并噻嗯基，异苯并二氢吡喃基，异香豆素基，异二氢吲哚基，1,3,5-三噻烷基，2-氧代吡咯烷基，氧代-1,3-噻唑烷基，2-哌啶酮基，3,5-二氧代哌啶基，1,2,3,4-四氢异喹啉基，1,3-苯并二噁茂基，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基，4-氧代吗啉基和嘧啶二酮基。
杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-替代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基、嘧啶二酮基，等等。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、硫代吗啉基1,1-二氧化物，等等。
术语“环烷基-C1-6烷基”、“杂环基-C1-6烷基”、“芳基-C1-6烷基”、“杂芳基-C1-6烷基”表示环烷基、杂环基、芳基和杂芳基通过-C1-6烷基与分子其余部分相连，其中-C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基基团均具有如本发明所述的含义。所述“环烷基-C1-6烷基”、“杂环基-C1-6烷基”、“芳基-C1-6烷基”、“杂芳基-C1-6烷基”基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“t个原子组成的”或“t元”在此处可交换使用，其中t是整数，典型地描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是t。例如，5-12元杂芳基表示5、6、7、8、9、10、11或12个环原子组成的杂芳基。再例如，哌啶基是6个环原子组成的杂环基或6元杂环基，而吡啶基是6个环原子组成的杂芳基或6元杂芳基。
术语“杂原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
像本发明所描述的，取代基画一个键连接到环上形成的环体系代表取代基在该环上任何可取代的位置都可以取代。例如，式(a)代表u个取代基R可以在吡啶环上任何可能被取代的位置上取代，当u大于1时，各R可独立地选自相同或不同的取代基团。
Figure BDA0002871236390000181
像本发明所描述的，一个连接键连接到环上形成的环体系(如式b所示)代表连接键可以在环体系上任何可连接的位置与分子其余部分相连。式b代表八氢环戊并吡咯环上1-8位均可与分子其余部分相连。
Figure BDA0002871236390000182
像本发明所描述的，式c中环Ar上有两个连接点可与分子其余部分相连，例如，如式c所示，除非以其他方式明确指出，式c中既可以是E端也可以是E’端与分子的其余部分相连，即两端的连接方式可以互换。
Figure BDA0002871236390000183
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式“独立地为”、“各自独立地为”、“独立地选自”、“各自独立地选自”和“分别独立地为”可以互换，应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。例如，式d中r1个“R”表示相同或不同的基团，且相互之间不影响；“r1”和“r2”表示相同或不同的取值，且相互之间不影响。
Figure BDA0002871236390000184
术语“药学上可接受的”是指当给人施用时生理上可耐受的并且一般不产生过敏或相似不适当的反应，例如肠胃不适、眩晕等。优选地，本文所用的术语“药学上可接受的”是指联邦监管机构或国家政府批准的或美国药典或其他一般认可的药典上列举的在动物中、特别是在人体中使用的。
术语“载体”指与所述化合物一同施用的稀释剂、辅剂、赋形剂或基质。适宜的药物载体描述于E.W.Martin的“Remington′s Pharmaceutical Sciences”中。
本发明的“水合物”是指本发明所提供的化合物或其盐，其还包括化学量或非化学当量通过非共价分子间力结合的水，也可说是溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。
本发明的“酯”是指含有羟基的式(I)-式(IV)所示化合物可形成体内可水解的酯。这样的酯是例如在人或动物体内水解产生母体醇的药学上可接受的酯。含有羟基的式(I)-式(V)所示化合物体内可水解的酯的基团包括，但不限于，磷酸基，乙酰氧基甲氧基，2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基，烷酰基，苯甲酰基，苯甲乙酰基，烷氧基羰基，二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基等。
本发明的“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成氮氧化物。氮氧化物的特殊实例是叔胺的氮氧化物或含氮杂环氮原子的氮氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成氮氧化物(参见Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience,第4版,Jerry March,pages)。尤其是，氮氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶剂例如DCM中，将胺化合物与间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。
化合物可存在多种不同几何异构体和互变异构体，所述式式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)化合物包括所有此类形式。为避免疑惑，当化合物以几种几何异构体或互变异构体之一存在并且只具体描述或显示一种时，显然所有其它形式包括在式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)中。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchiand V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14of the A.C.S.SymposiumSeries,EdwardB.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press,1987,J.Rautio et al,Prodrugs:DesignandClinical Applications,Nature Review Drug Discovery,2008,7,255-270,andS.J.Hecker et al,Prodrugs of Phosphates and Phosphonates,Journal of MedicinalChemistry,2008,51，2328-2345。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。
另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。本发明包括同位素标记的化合物，它们等同于式(I)-式(V)所述的化合物，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物、例如引入放射性同位素(例如3H和14C)的那些可用于药物和/或底物组织分布测定。同位素标记的本发明式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)所示化合物及其前体药物一般可以这样制备，在进行下述流程和/或实施例所公开的工艺时，用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明化合物的各种药学上可接受的盐形式都是有用的。术语“药学上可接受的盐”是指那些盐形式对于制药化学家而言是显而易见的，即它们基本上无毒并能提供所需的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄。其他因素，在性质上更加实用，对于选择也很重要，这些是：原材料的成本、结晶的容易、产率、稳定性、吸湿性和结果原料药的流动性。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，硝酸盐等，和有机酸盐如乙酸盐，丙酸盐，乙醇酸盐，草酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，枸橼酸盐，苯甲酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，对甲苯磺酸盐，磺基水杨酸盐等，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。
其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、苹果酸盐、2-羟基丙酸、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、十一酸盐、戊酸盐、等等。
通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。胺盐，例如但不限于与以下胺形成的盐：N,N-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，胆碱，氨，二乙醇胺和其它羟烷基胺，乙二胺，N-甲基还原葡糖胺，普鲁卡因，N-苄基苯乙胺，1-对-氯苄基-2-吡咯烷-1’-基甲基-苯并咪唑，二乙胺和其它烷基胺，哌嗪和三(羟甲基)氨基甲烷；过渡金属盐，例如但不限于锌盐。
术语“保护基团”或“PG”是指一个取代基与别的官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基(CBZ)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005.
本发明中“室温”指的是温度由10℃到40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由20℃到30℃；在另一些实施例中，“室温”指的是25℃。
在本说明书中，如果在化学名称和化学结构间存在任何差异，结构是占优的。
本发明所使用的任何保护基团、氨基酸和其它化合物的缩写，除非另有说明，都以它们通常使用的、公认的缩写为准，或参照IUPAC-IUB Commission on BiochemicalNomenclature(参见Biochem.1972，11：942-944)。
本发明化合物的描述
本发明提供一种化合物或其药物组合物，其具有RORγt活性。本发明进一步涉及所述化合物或其药物组合物用于制备药剂的用途，该药剂通过用所述化合物的RORγt活性来治疗疾病和/或病症。本发明又进一步描述了合成所述化合物的方法。本发明的化合物显示出良好的生物活性。
本发明的化合物的药物组合物、制剂和给药
如本发明所描述的，本发明药物组合物包含任何一种本发明的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)所示化合物，进一步包含药学上可接受的辅料，这些辅料，例如像本发明所应用的，包括任何溶剂、固体赋形剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、或其他液体赋形剂、分散剂、矫味剂或悬浮剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science andPractice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的辅料可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的辅料与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受辅料的物质包括，但并不限于，离子交换剂；铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人血清蛋白；缓冲物质如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐；胶体硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体；羊毛脂；糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素、乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸缓冲溶液；和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁；着色剂；释放剂；包衣衣料；甜味剂；调味剂；香料；防腐剂和抗氧化剂。当本发明的化合物以药物的形式施用于哺乳动物例如人时，其可以以化合物本身的形式被给予或者可以以含有例如0.1至99.5％(更优选0.5至90％)活性成分以及药学可接受的载体的药物组合物的形式被给予。
“治疗有效量”或“有效量”是指本发明的一种或多种化合物治疗、预防、减轻、改善或消除特定疾病、病症或综合征的一个或多个症状，或阻止或延迟本文所述的特定疾病、病症或综合征的一个或多个症状的开始的足够量。在治疗癌症的情况下，治疗有效量的药物可以减少癌细胞的数量；抑制(即，减慢到一定程度或终止)癌细胞浸润入周围器官；抑制肿瘤转移；一定程度上抑制肿瘤生长；和/或一定程度上缓解与癌症相关的一个或多个症状。在感染性疾病状态的情况下，治疗有效量是足以降低或缓解感染性疾病(由细菌、病毒和真菌引起的感染症状)的量。本领域普通技术人员将能研究本文所包含的因素和在不进行过度实验的情况下确定本发明的化合物的有效量。
施用方案可影响有效量的构成。本发明的化合物可在由RORγt介导的疾病发作之前或之后被施用于个体。此外，可以每天或相继施用多个分剂量以及错开的剂量，或者可以连续输注给药，或者可以推注给药。此外，本发明的化合物的剂量可以根据治疗或预防的情形的紧迫性按比例酌情增加或减少。
本发明的化合物可用于治疗本文所述的状态、病症或疾病，或用于制备治疗这些疾病的药物组合物。本发明涉及本发明所述的这一类化合物在这些疾病治疗中的使用方法或用于治疗这些疾病的含有本发明的化合物的药物制剂。
“药学上可接受的载体”在本领域中是公认的，包括适于将本发明的化合物施用于哺乳动物的药学可接受的材料、组合物或载体。所述载体包括参与携带药物有效成分或将其从一个器官或机体的一部分转移到另一个器官或机体的另一部分的液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。各载体在与制剂中的其它成分相容和对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可用作药学可接受的载体的材料的一些实例包括：糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡类；油类，如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇类，如丙二醇；多元醇类，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲液；和药物制剂中所用的其它无毒的可相容的物质。
在组合物中也可以存在润湿剂、乳化剂和润滑剂如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
药学可接受的抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、棓酸丙酯、α-生育酚等；和金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本发明的制剂包括适于口服、鼻、局部、口含、舌下、直肠、阴道和/或胃肠外施用的那些。制剂可以方便地以单位剂型形式存在并且可以通过药学领域公知的任何方法来制备。可以与载体物质组合来制备单剂量形式的活性成分的量一般是产生治疗作用的化合物的量。一般而言，以百分之一为单位，该量为约1％至约99％活性成分，优选约5％至约70％，最优选约10至约30％。
制备这些制剂或组合物的方法包括使本发明的化合物与载体、独立任选地和一种或多种辅助成分结合的步骤。一般而言，制剂是通过将本发明的化合物与液体载体或很细的固体载体或这二者均匀且紧密地结合在一起、然后如果需要的话，将该产物成型来制备的。
适于口服施用的本发明的制剂可以是胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用矫味的基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)、散剂、颗粒剂、或者在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂、或者水包油或油包水型液体乳剂、或者酏剂或糖浆剂、或者软锭剂(使用惰性基质，如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口剂等的形式，其各自含有既定量的本发明的化合物作为活性成分。本发明的化合物还可以以大丸剂、药糖剂或糊剂的形式施用。
在用于口服施用的本发明的固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、糖衣丸、散剂、颗粒剂等)中，将活性成分与一种或多种药学可接受的载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或任何下列物质混合：填充剂或增量剂，如淀粉类、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合剂，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐类、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；保湿剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸和碳酸钠；溶液阻滞剂(solution retarding agent)，如石蜡；吸收促进剂，如季铵化合物；润湿剂，例如，鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；吸附剂，如高岭土和皂土；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，以及其混合物；和着色剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可包含缓冲剂。类似类型的固体组合物还可在使用赋形剂如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的软和硬填充明胶胶囊中用作填充物。
片剂可以通过压制或模制来制备，可任选地使用一种或多种辅助成分。压制片可以用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模制片可以通过将用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物在合适的机器中进行模制来制备。
片剂和本发明的药物组合物的其它固体剂型如糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可任选地被刻痕或用包衣和壳如肠溶衣和制药领域公知的其它包衣来制备。也可以将它们用例如提供所需释放性质的各种比例的羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、脂质体和/或微球进行配制以便提供其中的活性成分的缓慢释放或控制释放。可将它们例如通过用截留细菌的滤器过滤或通过在使用前即刻掺入可溶解于无菌水或一些其它可注射无菌溶媒中的无菌固体组合物形式的灭菌剂来进行灭菌。这些组合物还可任选地含有遮光剂并且可以是仅在或优先在胃肠道的某个部分中释放活性成分、任选以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡类。活性成分也可以是微囊化的形式，如果适宜的话，使用一种或多种上述赋形剂。
用于口服施用的本发明的化合物的液体剂型包括药学可接受的乳剂、微乳、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除活性成分以外，液体剂型还可含有本领域中常用的惰性稀释剂例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油类(特别是棉子油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和失水山梨醇的脂肪酸酯以及其混合物。
除惰性稀释剂以外，口服组合物还可包含辅剂(adjuvant)如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除活性化合物以外，混悬剂还可包含助混剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和失水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、皂土、琼脂和西黄蓍胶以及其混合物。
用于直肠或阴道施用的本发明的药物组合物的制剂可以以栓剂的形式存在，其可以通过将一种或多种本发明的化合物与一种或多种合适的无刺激的赋形剂或载体(包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯)混合来制备，并且其在室温下是固体，但是在体温下是液体，因此将在直肠或阴道腔中熔化并释放出活性化合物。
适于阴道施用的本发明的制剂还包括含有本领域中已知适宜的载体的阴道栓、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。
本发明的化合物的用于局部或透皮施用的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。可以将活性成分在无菌条件下与药学可接受的载体和可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
除本发明的活性化合物以外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还可包含赋形剂，如动物和植物脂肪、油类、蜡类、石蜡类、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇类、硅氧烷类、皂土类、硅酸、滑石粉和氧化锌、或其混合物。
除本发明的化合物以外，散剂和喷雾剂还可包含赋形剂如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂还可包含常规抛射剂如氯氟烃类和挥发性的未被取代的烃类，如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有为机体提供本发明的化合物的控制传递的另外的优点。该类剂型可以通过将化合物溶解或分散于合适的溶媒中来制备。还可以使用吸收促进剂来增加通过皮肤的化合物通量。可以通过提供控速膜或将活性化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制该类化合物流动的速度。
在本发明的范围内还包括眼用制剂、眼用软膏剂、散剂、溶液剂等。
适于胃肠外施用的本发明的药物组合物包含一种或多种本发明的化合物以及一种或多种药学可接受的无菌的等渗的水性或非水性溶液、分散物、混悬剂或乳剂、或者可在使用前即刻被重组到无菌的可注射溶液或分散物中的无菌粉末，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使得制剂与接受者的血液等渗的溶质或助悬剂或增稠剂。
可用于本发明的药物组合物中的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)以及其合适的混合物、植物油类如橄榄油和可注射的有机酯类如油酸乙酯。可以例如通过使用包衣材料如卵磷脂、在分散物的情况下通过维持所需的粒度、和通过使用表面活性剂来维持合适的流动性。
这些组合物还可包含辅剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂例如尼泊金酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等来确保预防微生物的作用。还可能需要在组合物中包含等渗剂如糖类、氯化钠等。此外，可以通过包含延迟吸收的物质如单硬脂酸铝和明胶来造成可注射药物形式的延长吸收。
在一些情况中，为了延长药物的作用，需要减慢得自皮下或肌内注射的药物吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体混悬液来实现。这样，药物的吸收速率将取决于其溶出速率，溶出速率又可能取决于晶体大小和晶形。或者，通过将药物溶解或混悬于油性基质中来实现胃肠外施用的药物形式的延长吸收。
可注射的储库形式是通过在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成药物的微囊基质来制备的。根据药物与聚合物的比例以及所用的具体化合物的性质，可以控制药物释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。可注射的储库制剂也可以通过将药物包在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
本发明的制剂可以被口服、胃肠外、局部或直肠施用。它们当然是以适合于各施用途径的形式被给予。例如，它们以片剂或胶囊剂的形式被施用，通过注射剂、吸入剂、眼用洗剂、软膏剂、栓剂等被施用，通过注射、输注或吸入被施用；通过洗剂或软膏剂被局部施用；通过栓剂被直肠施用。优选的是口服和/或静脉内施用。
本文所用的措辞“胃肠外施用”意指除肠内和局部施用以外的施用方式，通常是通过注射施用，非限制性地包括静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
本文所用的措辞“全身施用”和“外周施用”意指化合物、药物或其它材料的除直接施用于中枢神经系统以外的施用，从而使得其进入患者的系统中并因此进行代谢和其它相似过程，例如皮下施用。
这些化合物可通过任何合适的施用途径被施用于人和其它动物来进行治疗，包括口服、鼻(例如以喷雾剂形式)、直肠、阴道内、胃肠外、脑池内和局部(以散剂、软膏剂或滴剂形式)施用，所述局部施用包括口含和舌下施用。
不管所选择的施用途径如何，用本领域技术人员已知的常规方法将可以以合适的水合形式使用的本发明的化合物和/或本发明的药物组合物配制成药学可接受的剂型。
可以改变本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平以获得对特定患者、组合物和施用方式而言可有效实现所需治疗响应、对患者无毒的活性成分的量。
所选择的剂量水平将取决于多种因素，包括所用的具体的本发明的化合物或其酯、盐或酰胺的活性、施用途径、施用时间、所用的具体化合物的排泄速率、治疗的持续时间、与所用的具体化合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料、所治疗的患者的年龄、性别、体重、情况、一般健康状况和既往医学史以及医学领域中公知的类似因素。
具有本领域普通技能的医师或兽医可容易地确定和开具出所需的药物组合物的有效量。例如，医师或兽医可以以低于获得所需治疗作用所需要的剂量的水平开始药物组合物中所用的本发明的化合物的剂量并逐渐增加其剂量直至实现所需的作用。
一般而言，本发明的化合物的合适的日剂量将是有效产生治疗作用的最低剂量的化合物量。该类有效剂量一般将取决于上述因素。一般而言，本发明的化合物用于患者的剂量为约0.001至约500mg/kg体重/天。
如果需要的话，活性化合物的有效日剂量可以在一天中以分开施用的二、三、四、五、六或更多个亚剂量以适宜的时间间隔施用，任选地，所述亚剂量是单位剂型。
对于约50-70kg的个体，本发明的药物组合物或组合可以为约1-1000mg活性成分的单位剂量。化合物、其药物组合物或组合的治疗有效剂量取决于个体的种类、体重、年龄和个体条件、治疗的障碍或疾病或其严重程度。具有普通技术的医师、临床医师或兽医能够容易地确定预防、治疗或抑制障碍或疾病的进程所需的每种活性成分的有效量。
上述剂量性质在体外和体内试验中应用有利的哺乳动物，例如小鼠、大鼠、狗、猴或其相关器官、组织或制备物可进行说明。本发明化合物可以在体外以溶液剂例如水溶液剂的形式应用，并且可以在体内以肠内、非肠道、有利地以静脉内例如作为混悬剂或水溶液剂应用。体外剂量范围可以是约10-3摩尔至10-9摩尔浓度之间。体内治疗有效量范围可以取决于施用途径，为约0.1-500mg/kg。
本文所用的术语“个体”意指动物。通常，动物是哺乳动物。个体还意指例如灵长类(例如人，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施例中，个体是灵长类。在其它实施例中，个体是人。
虽然本发明的化合物可以单独施用，但是优选以药物组合物的形式施用所述化合物。
药物联合
使用本发明所提供的一种或多种化合物或组合物，或其药学上可接受的衍生物与其它的药物活化剂联合来组合治疗，用于治疗本文所述的疾病和病症。
将配制用于口服、全身性传递包括肠道外或静脉内传递或用于局部或表面施用的有效量的化合物或包含治疗有效浓度的化合物的组合物给予表现出疾病或病症症状而需要治疗的个体。所述量有效地治疗、控制或缓解了该疾病或病症的一种或多种症状。
本领域普通技术人员能够理解本发明所提供的化合物、异构体、前体药物和药学上可接受的衍生物，包括药物组合物和包含这些化合物的制剂，可广泛应用于联合治疗以治疗本发明所述的不适和疾病。因此，本发明预期将本发明所提供的化合物、异构体、前体药物和药学上可接受的衍生物与其它活性药物联合使用，以用于治疗本发明所述的疾病/不适。
本发明化合物和药物组合物的用途
本发明所公开的化合物或药物组合物可以用于制备用于预防、治疗或减轻患者由RORγt介导的疾病，哺乳动物，包括人类与RORγt介导有关的疾病的药物。
这类疾病包括，但绝不限于，包括癌症、多发性硬化症，类风湿性关节炎，风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎，牛皮癣，哮喘、自身免疫性疾病、移植物抗宿主病，自身免疫性眼病、银屑病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病、炎性肠综合征、结肠炎、细菌感染，真菌感染、强直性脊柱炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、克罗恩病或川崎病。
本发明的化合物或组合物可以应用于，但绝不限于，使用本发明的化合物或组合物的有效量对患者给药来治疗、预防、改善、控制或减轻哺乳动物，包括人类的癌症、感染性疾病和自身免疫性疾病。
本发明的化合物及药物组合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物中的哺乳动物。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。
一般合成方法
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)-(V)所示化合物。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明，所有的温度定为℃。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，除非其他方面表明，使用时都没有经过进一步纯化。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，无水二氧六环，无水甲苯，无水乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和无水氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。无水乙酸乙酯，无水石油醚，无水正己烷，无水N,N-二甲基乙酰胺和无水N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。
核磁共振光谱以CDC13、d6-DMSO、CD3OD或d6-丙酮为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet of doublets，四重峰)，dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311B四元泵和G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329B自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
以上光谱仪配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相B)。梯度洗脱条件如表1所示：
表1
时间(min) A(CH<sub>3</sub>CN，0.1％HCOOH) B(H<sub>2</sub>O，0.1％HCOOH)
0-3 5-100 95-0
3-6 100 0
6-6.1 100-5 0-95
6.1-8 5 95
化合物纯化是通过Agilent 1100系列高效液相色谱(HPLC)来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。
下面简写词的使用贯穿本发明：
CDC1<sub>3</sub> 氘代氯仿 MeOH,CH<sub>3</sub>OH 甲醇
MeI 碘甲烷 THF 四氢呋喃
Me 甲基 DCM 二氯甲烷
CHCl<sub>3</sub> 氯仿 mL,ml 毫升
mM 毫摩尔每升 μL,μl 微升
M 摩尔每升 Pd/C 钯/碳
AcOK,KOAc 乙酸钾 EtOAc,EA 乙酸乙酯
DMF N,N-二甲基甲酰胺 PE 石油醚
DMSO 二甲基亚砜 h 小时
DMSO-d<sub>6</sub> 氘代二甲基亚砜 g 克
Mg,mg 毫克 μg 微克
TLC 薄层色谱法
下列合成方案和合成中间体方案描述了制备本发明公开化合物的步骤，除非另外说明，其中各m、n、环A、环B、环C、R1、R2、R3和R4具有如本发明所述的含义，Rx1为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、3-6个原子组成的杂环基、3-6个原子组成的杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、5-10个原子组成的杂芳基或5-10个原子组成的杂芳基-C1-6烷基。
合成方案一
Figure BDA0002871236390000291
化合物(e)可以通过合成方案一的合成方法得到：化合物(x)与环丙基硼酸反应得到化合物(y)，化合物(y)与化合物(a)通过布赫瓦尔德-哈特维希偶联反应得到化合物(b)，化合物(b)经过与合适的试剂反应得到化合物(c)，然后水解得到化合物(d)，再与化合物(z)反应，得到最终产物。
合成方案二
Figure BDA0002871236390000301
化合物(g)可以通过合成方案二的合成方法得到：化合物(b)水解后得到化合物(f)，再与化合物(z)发生缩合反应得到化合物(g)。
下面的实施例可以对本发明做进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。
实施例1
(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)苯甲酰胺
Figure BDA0002871236390000302
步骤一：1-氯-3,5-二环丙基苯的合成
将1,3-二溴-5-氯苯(10.0g,37.0mmol)、磷酸钾(39.3g,185mmol)、三环己基膦(2.07g,7.38mmol)、环丙基硼酸(7.0g,81mmol)、醋酸钯(850mg,3.71mmol)依次加入到带有搅拌子的单口瓶中，再加入甲苯(110mL)与水(8.0mL)溶液。在氮气保护下于100℃下反应24h。停止反应后冷却至室温，向反应液中加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，经饱和氯化钠溶液洗涤(25mL)，无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/0)，得到淡黄色液体产物6.342g，产率：89％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:193.2[M+1]+.
步骤二：4-((3,5-二环丙基苯基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
向4-氨基苯甲酸甲酯(2.5g,17mmol)，1-氯-3,5-二环丙基苯(3.8g,20mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(760mg,0.82mmol)，2-双环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(480mg,0.99mmol)和叔丁醇钠(1.9g,20mmol)的混合物中加入二氧六环(35mL)，氮气保护，90℃反应20小时，冷却至室温后硅藻土过滤，加入饱和氯化铵淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(35mL×3)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)得到淡黄色油状产物5.05g，产率：99％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:308.2[M+1]+.
步骤三：4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
室温下，向4-((3,5-二环丙基苯基)氨基)苯甲酸(230mg,0.78mmol)，60％氢化钠(125mg,3.12mmol)的混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺(8mL)，室温搅拌1小时后，加入碘甲烷(200μL,3.21mmol)，反应9小时后，停止反应，加入饱和氯化铵溶液淬灭(20mL)，二氯甲烷萃取(25mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样，柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝8/1)得到淡黄色固体产物230mg，产率：91.29％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:322.2[M+1]+.
步骤四：4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)苯甲酸的合成
室温下，向4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)苯甲酸甲酯(230mg,0.71mmol)的四氢呋喃(3mL)和甲醇(3mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(1mL,4M)，继续室温搅拌16小时后，停止反应，加入稀盐酸调至pH＝6-7，二氯甲烷萃取(25mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样，柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)得到淡黄色固体产物180mg，产率：81.83％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:308.2[M+1]+.
步骤五：(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)苯甲酰胺的合成
室温下，向4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)苯甲酸(180mg,0.58mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(200mg,0.73mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(230mg,1.19mmol)，1-羟基苯并三唑(160mg,1.17mmol)的混合物中加入二氯甲烷(8mL)和三乙胺(250μL,1.79mmol)，室温搅拌24小时后，停止反应，二氯甲烷稀释(50mL)，饱和氯化铵溶液洗(15mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样，柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/2)后制备分离得到淡黄色固体产物49mg，产率：15.5％，纯度：97.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:528.2[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝7.2Hz,2H),7.67(t,J＝9.0Hz,4H),6.88–6.78(m,1H),6.75(d,J＝8.8Hz,2H),6.68(s,2H),6.67(s,1H),5.61(dd,J＝13.1,6.2Hz,1H),3.33(s,3H),3.18–3.02(m,4H),1.91–1.80(m,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H),1.00–0.92(m,4H),0.73–0.62(m,4H).
实施例2
(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)氨基)苯甲酰胺
Figure BDA0002871236390000321
步骤一：4-((3,5-二环丙基苯基)氨基)苯甲酸的合成
向4-氨基苯甲酸甲酯(580mg,3.83mmol)，1-氯-3,5-二环丙基苯(780mg,4.04mmol)，叔丁醇钠(1.1g,11mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(355mg,0.38mmol)和三(叔丁基)膦(78mg,0.38mmol)的混合物中加入二甲苯(30mL)，氮气保护，130℃反应24小时，停止反应，冷却至室温后加入饱和氯化铵溶液淬灭(20mL)，二氯甲烷萃取(25mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样，柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)得到淡黄色固体产物300mg，产率：26.65％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:294.2[M+1]+.
步骤二：(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)氨基)苯甲酰胺的合成
室温下，向4-((3,5-二环丙基苯基)氨基)苯甲酸(80mg,0.27mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(83mg,0.30mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(20mg,0.10mmol)，1-羟基苯并三唑(75mg,0.55mmol)的混合物中加入二氯甲烷(6mL)和三乙胺(115μL,0.82mmol)，室温搅拌24小时，停止反应，二氯甲烷稀释(30mL)，饱和氯化铵溶液洗(15mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样，柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/2)得到淡黄色固体产物19mg，产率：12.94％，纯度：95.34％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:514.1[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝8.3Hz,2H),7.71(d,J＝8.7Hz,2H),7.66(d,J＝8.3Hz,2H),6.95(d,J＝8.7Hz,2H),6.92(s,1H),6.65(d,J＝1.1Hz,2H),6.54(s,1H),6.10(s,1H),5.60(dd,J＝13.2,6.3Hz,1H),3.22–3.02(m,4H),1.84(ddd,J＝13.4,8.5,5.1Hz,2H),1.29(s,3H),0.95(td,J＝6.4,4.6Hz,4H),0.72–0.62(m,4H).
实施例3
(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002871236390000322
步骤一：4-((3,5-二环丙基苯基)氨基)-3-甲氧基苯甲酸的合成
向4-氨基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(270mg,1.49mmol)，叔丁醇钠(430mg,4.47mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(138mg,0.15mmol)的混合物中加入二甲苯(20mL)，1-氯-3,5-二环丙基苯(301mg,1.56mmol)，三(叔丁基)膦(30mg,0.15mmol)，氮气氛围下，130℃反12小时后，停止反应，冷却至室温后加入饱和氯化铵溶液淬灭(20mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，有机相合并，饱和氯化钠溶液洗(15mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样，柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)得到产物250mg，产率：51.88％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:324.2[M+1]+.
步骤二：4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
室温下，向4-((3,5-二环丙基苯基)氨基)-3-甲氧基苯甲酸(100mg,0.31mmol)，氢化钠(50mg,1.25mmol)的混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺(6mL)，室温搅拌40分钟后，加入碘甲烷(80μL,1.29mmol)，继续室温搅拌8小时，停止反应，加入饱和氯化铵溶液淬灭(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样，柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)得到棕色油状产物104mg，产率：95.71％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:352.2[M+1]+.
步骤三：4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)-3-甲氧基苯甲酸的合成
室温下，向4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(113mg,0.32mmol)的四氢呋喃(2mL)和甲醇(2mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(1mL,4M)，室温搅拌12小时后，停止反应，稀盐酸(1M)调节pH＝6-7，二氯甲烷萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样，柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)得到淡黄色固体产物80mg，产率：73.73％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:338.1[M+1]+
步骤四：(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺的合成
室温下，向4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)-3-甲氧基苯甲酸(40mg,0.12mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(40mg,0.14mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(46mg,0.24mmol)，1-羟基苯并三唑(33mg,0.24mmol)的混合物中加入二氯甲烷(5mL)和三乙胺(50μL,0.36mmol)，室温搅拌24小时，停止反应，二氯甲烷稀释(25mL)，饱和氯化铵溶液洗(10mL)，无水硫酸钠溶液干燥，浓缩拌样，柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)白色固体产物44mg，产率：59.05％，纯度：88.74％.
MS(ESI,pos.ion)m/z:558.30[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝8.3Hz,2H),7.68(d,J＝8.2Hz,2H),7.53(d,J＝1.3Hz,1H),7.39–7.30(m,1H),7.20(d,J＝8.1Hz,1H),6.96(d,J＝7.6Hz,1H),6.30(s,2H),6.27(s,1H),5.64(dd,J＝13.1,6.3Hz,1H),3.85(s,3H),3.24(s,3H),3.22–3.08(m,4H),1.77(ddd,J＝13.4,8.5,5.1Hz,2H),1.29(d,J＝7.5Hz,3H),0.87(td,J＝6.3,4.6Hz,4H),0.69–0.54(m,4H).
实施例4
(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-(环丁基(3,5-二环丙基苯基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002871236390000341
步骤一：4-(环丁基氨基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
向4-氨基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(181mg,1.00mmol)，环丁酮(91mg,1.30mmol)的1,2-二氯乙烷(5mL)溶液中加入醋酸(175μL,3.04mmol)，室温搅拌20分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(318mg,1.50mmol)，继续室温搅拌。停止反应，加入饱和氯化铵溶液淬灭(20mL)，乙酸乙酯萃取(25mL×3)，干燥浓缩柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)得到白色固体产物173mg，产率：73.60％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:236.1[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.41(d,J＝1.4Hz,1H),6.46(d,J＝8.3Hz,1H),4.85(d,J＝4.9Hz,1H),3.99(dd,J＝14.4,7.5Hz,1H),3.93(d,J＝13.7Hz,3H),3.88(s,3H),2.48(ddd,J＝15.2,9.8,5.3Hz,2H),1.98–1.78(m,4H).
步骤二：4-(环丁基(3,5-二环丙基苯基)氨基)-3-甲氧基苯甲酸的合成
向4-(环丁基氨基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(80mg,0.34mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(32mg,0.03mmol)，叔丁醇钠(100mg,1.04mmol)的混合物中加入二甲苯(3mL)，三(叔丁基)膦(7mg,0.03mmol)，1-氯-3,5-二环丙基苯(72mg,0.37mmol)，氮气保护下，155℃反应24小时后，停止反应，冷却至室温后加入饱和氯化铵溶液淬灭(15mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样，柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)得到黄色固体产物110mg，产率：85.71％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:378.1[M+1]+.
步骤三：(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-(环丁基(3,5-二环丙基苯基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺的合成
向4-(环丁基(3,5-二环丙基苯基)氨基)-3-甲氧基苯甲酸(120mg,0.32mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(100mg,0.36mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(125mg,0.64mmol)，1-羟基苯并三唑(90mg,0.66mmol)的混合物中加入二氯甲烷(8mL)，三乙胺(150μL,1.08mmol)，室温反应24小时后，停止反应，二氯甲烷稀释(25mL)，饱和氯化铵洗(10mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样，柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/2)得到产物14mg，产率：7.21％，纯度：97.89％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:598.2[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝8.2Hz,2H),7.71(d,J＝8.3Hz,2H),7.52(d,J＝1.6Hz,1H),7.37(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(d,J＝7.4Hz,1H),6.17(s,1H),6.10(d,J＝1.1Hz,2H),5.65(dd,J＝13.0,6.2Hz,1H),4.39–4.24(m,1H),3.78(s,3H),3.29–3.06(m,4H),2.23(dd,J＝16.2,7.3Hz,2H),1.88–1.79(m,2H),1.74–1.63(m,4H),1.29(d,J＝7.0Hz,3H),0.88–0.79(m,4H),0.68–0.53(m,4H).
实施例5
(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)-3-(二氟甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0002871236390000351
步骤一：3-(二氟甲氧基)-4-硝基苯甲酸的合成
将碳酸钾(1.8g,13mmol)投入3-羟基-4-硝基苯甲酸甲酯(1.0g,5.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL,190mmol)溶液中，在25℃下搅拌10分钟。向其加入水(2mL)后接着加入2-氯-2,2-二氟乙酸钠(1.2g,7.9mmol)，在100℃下反应过夜。停止反应后冷却至室温，向反应液中加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，用二氯甲烷(100mL)稀释，于布氏漏斗上硅藻土过滤。抽滤液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝4/1)得到棕色油状产物690mg，产率：58％。
步骤二：3-(二氟甲氧基)-4-硝基苯甲酸甲酯的合成
室温下向3-(二氟甲氧基)-4-硝基苯甲酸(630mg,2.70mmol)的甲醇(15mL)溶液中滴加浓硫酸(1mL,2.28mmol)，在70℃下搅拌过夜。停止反应后冷却至室温，反应液用饱和碳酸氢钠溶液中和。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)得到黄色油状物453mg，产率：68％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝6.7Hz,2H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),6.66(t,J＝72.3Hz,1H),3.98(s,3H).
步骤三：4-氨基-3-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
室温下，将10％Pd/C(66mg,0.62mmol)加入到3-(二氟甲氧基)-4-硝基苯甲酸甲酯(425mg,1.72mmol)的甲醇(15mL)溶液中，氢气保护下室温搅拌24h。停止反应后，反应液经硅藻土过滤，收集过滤液减压浓缩。粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝9/1)得到淡黄色固体278mg，产率：74％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:218.2[M+H]+.
步骤四：4-((3,5-二环丙基苯基)氨基)-3-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
将三叔丁基磷(14mg,0.06mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(57mg,0.06mmol)与叔丁醇钠(180mg,1.87mmol)加入1-氯-3,5-二环丙基苯(150mg,0.77mmol)和4-氨基-3-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯(130mg,0.60mmol)的二甲苯(25mL)溶液中，在氮气保护下于150℃下搅拌过夜。停止反应后，冷却至室温。将反应液减压浓缩除去溶剂后，用饱和氯化铵溶液(20mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相经饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)得到产物41mg，产率：18％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:374.1[M+H]+.
步骤五：4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)-3-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
室温下，向4-((3,5-二环丙基苯基)氨基)-3-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯(45mg,0.12mmol)，60％氢化钠(25mg,0.62mmol)的混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，室温搅拌30min后，加入碘甲烷(130μL,2.07mmol)，65℃反应12小时，停止反应，冷却至室温后加入乙酸乙酯(30mL)稀释，饱和氯化铵溶液洗涤(15mL×2)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状产物46mg，产率：99％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:388.0[M+1]+.
步骤六：4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)-3-(二氟甲氧基)苯甲酸的合成
室温下，向4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)-3-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯(45mg,0.11mmol)的四氢呋喃(2mL)，甲醇(2mL)溶液中加入水(1mL)和氢氧化钠(30mg,0.75mmol)，室温搅拌反应14小时后，停止反应，加水稀释(25mL)，稀盐酸(2M)调节pH至6-7，二氯甲烷萃取(15mL×3)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样，柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)得到黄色固体产物42mg，产率：96.83％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:374.4[M+1]+
步骤七：(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)-3-(二氟甲氧基)苯甲酰胺的合成
室温下，向4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)-3-(二氟甲氧基)苯甲酸(70mg,0.18mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(73mg,0.37mmol)，1-羟基苯并三唑(52mg,0.38mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(62mg,0.22mmol)的混合物中加入二氯甲烷(6mL)和三乙胺(80μL,0.57mmol)，室温搅拌反应24小时后，停止反应，加入二氯甲烷稀释(35mL)，饱和氯化铵溶液洗(15mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样，柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/2)得到白色固体产物25mg，产率：22.46％，纯度：91.82％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:594.0[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝8.2Hz,2H),7.75(s,1H),7.70(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,2H),7.36(d,J＝5.8Hz,1H),7.28(d,J＝3.4Hz,1H),6.40(t,J＝74.4Hz,1H),6.37(s,2H),6.34(s,1H),5.64(dd,J＝13.6,6.5Hz,1H),3.26(s,3H),3.18–3.07(m,4H),1.78(ddd,J＝13.4,8.5,5.1Hz,2H),1.28(t,J＝7.4Hz,3H),0.93–0.86(m,4H),0.66–0.59(m,4H).
实施例6
(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)-3-氟苯甲酰胺
Figure BDA0002871236390000371
步骤一：4-(3,5-二环丙基苯基)氨基)-3-氟苯甲酸的合成
向3-氟-4-氨基-苯甲酸甲酯(300mg,1.77mmol)，1-氯-3,5-二环丙基苯(360mg,1.86mmol)，叔丁醇钠(511mg,5.32mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(165mg,0.18mmol)和三(叔丁基)膦(35mg,0.17mmol)的混合物中加入二甲苯(12mL)，氮气保护，130℃反应16小时后，停止反应，冷却至室温后加入饱和氯化铵溶液淬灭(25mL)，二氯甲烷萃取(25mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样，柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)得到淡黄色固体产物200mg，产率：36.21％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:312.0[M+1]+.
步骤二：4-(3,5-二环丙基苯基(甲基)氨基)-3-氟苯甲酸甲酯的合成
0℃下，向4-(3,5-二环丙基苯基)氨基)-3-氟苯甲酸(200mg,0.64mmol)，60％氢化钠(103mg,2.57mmol)的混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺(8mL)，氮气保护，继续0℃反应30min后，加入MeI(120μL,1.93mmol)，60℃加热反应12小时后，停止反应，冷却至室温后加入饱和氯化铵溶液(25mL)淬灭，二氯甲烷萃取(25mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样，柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)得到淡黄色固体产物180mg，产率：82.58％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:340.0[M+1]+.
步骤三：4-(3,5-二环丙基苯基(甲基)氨基)-3-氟苯甲酸的合成
向4-(3,5-二环丙基苯基(甲基)氨基)-3-氟苯甲酸甲酯(200mg,0.59mmol)的四氢呋喃(2mL)，甲醇(2mL)溶液中加入水(1mL)和氢氧化钠(94mg,2.35mmol)，室温反应5小时后，停止反应，用稀盐酸(1M)将pH调至7左右，二氯甲烷萃取(25mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)得到黄色固体产物78mg，产率：40.68％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:326.0[M+1]+.
步骤四：(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)-3-氟苯甲酰胺的合成
0℃下，向4-(3,5-二环丙基苯基(甲基)氨基)-3-氟苯甲酸(78mg,0.24mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(80mg,0.29mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(93mg,0.48mmol)，1-羟基苯并三唑(66mg,0.48mmol)的混合物中加入二氯甲烷(6mL)和三乙胺(140μL,1.00mmol)，室温反应24小时后，停止反应，加入饱和氯化铵溶液淬灭(25mL)，二氯甲烷萃取(25mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样，柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/2)得到淡黄色固体产物23mg，产率：17.40％，纯度：98.94％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:546.3[M+1]+.
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝8.1Hz,2H),7.66(d,J＝8.1Hz,2H),7.62(t,J＝10.8Hz,2H),7.28(d,J＝7.9Hz,1H),7.18(t,J＝8.1Hz,1H),6.45(s,2H),6.40(s,1H),5.63(dd,J＝13.3,6.4Hz,1H),3.33(s,3H),3.21–3.07(m,4H),1.85–1.76(m,2H),1.27(d,J＝7.4Hz,3H),0.94–0.87(m,4H),0.65(t,J＝4.8Hz,4H).
实施例7
(S)-3-氯-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)苯甲酰胺
Figure BDA0002871236390000381
步骤一：3-氯-4-((3,5-二环丙基苯基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
向3-氯-4-氨基-苯甲酸甲酯(270mg,1.45mmol)，1-氯-3,5-二环丙基苯(50mg,1.8165mmol)，(二环己基((1's,3's)-2,2”,4,4”,6,6”-六异丙基-(1,1':3',1”-三联苯基)-2'-基)膦)(烯丙基)氯化钯(13mg,0.01mmol)，二环己基((1's,3's)-2,2”,4,4”,6,6”-六异丙基-(1,1':3',1”-三联苯基)-2'-基)膦(10mg,0.01mmol)和碳酸铯(588mg,1.80mmol)的混合物中加入叔丁醇(7mL)，氮气保护，100℃反应16小时后，停止反应，硅藻土过滤，浓缩拌样柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)得到淡黄色油状产物75mg，产率：15.08％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:342.2[M+1]+.
步骤二：3-氯-4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
向3-氯-4-((3,5-二环丙基苯基)氨基)苯甲酸甲酯(75mg,0.22mmol)，60％氢化钠(18mg,0.45mmol)的混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，室温反应30分钟后，加入碘甲烷(30μL,0.48mmol)，50℃加热反应12小时，停止反应，冷却至室温后加入乙酸乙酯稀释(50mL)，饱和氯化铵溶液洗(15mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝8/1)得到淡黄色油状产物50mg，产率：64.03％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:356.1[M+1]+.
步骤三：3-氯-4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)苯甲酸的合成
向3-氯-4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)苯甲酸甲酯(50mg,0.14mmol)的四氢呋喃(2mL)，甲醇(2mL)溶液中加入水(1mL)，氢氧化钠(25mg,0.63mmol)，室温反应12小时，停止反应，加水稀释(10mL)，用稀盐酸(1M)调节pH至6-7，二氯甲烷萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色固体产物45mg，产率：99％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:342.1[M+1]+.
步骤四：(S)-3-氯-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)苯甲酰胺的合成
室温下，向3-氯-4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)苯甲酸(52mg,0.15mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(59mg,0.30mmol)，1-羟基苯并三唑(42mg,0.31mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(50mg,0.18mmol)的混合物中加入二氯甲烷(6mL)和三乙胺(65μL,0.46mmol)，室温搅拌反应24小时后，停止反应，加入二氯甲烷稀释(40mL)，饱和氯化铵溶液洗涤(15mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样，柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)得到白色固体产物32mg，产率：35.50％，纯度：94.86％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:562.2[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝1.9Hz,1H),7.83(d,J＝8.3Hz,2H),7.78(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,2H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.3Hz,1H),6.28(s,1H),6.26(s,2H),5.64(dd,J＝13.7,6.5Hz,1H),3.27(s,3H),3.13(dt,J＝14.8,6.4Hz,4H),1.77(td,J＝8.4,4.2Hz,2H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H),0.94–0.84(m,4H),0.68–0.57(m,4H).
实施例8
(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)-3-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002871236390000391
步骤一：4-((3,5-二环丙基苯基)氨基)-3-甲基苯甲酸的合成
向3-甲基-4-氨基-苯甲酸甲酯(300mg,1.82mmol)，1-氯-3,5-二环丙基苯(360mg,1.87mmol)，叔丁醇钠(511mg,5.32mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(165mg,0.18mmol)和三(叔丁基)膦(37mg,0.18mmol)的混合物中加入二甲苯(24mL)，氮气保护，130℃反应18小时后，停止反应，冷却至室温后加入饱和氯化铵溶液(15mL)淬灭，用稀盐酸(1M)将pH调至6-7，二氯甲烷萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样，柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)得到淡黄色固体产物220mg，产率：39.41％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:308.1[M+1]+.
步骤二：4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)-3-甲基苯甲酸甲酯的合成
0℃下，向4-((3,5-二环丙基苯基)氨基)-3-甲基苯甲酸(220mg,0.71mmol)，60％氢化钠(113mg,2.82mmol)的混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺(6mL)，氮气保护，继续0℃反应30min，加入碘甲烷(140μL,2.25mmol)，60℃加热反应12小时，停止反应，冷却至室温后加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，用稀盐酸(1M)将pH调至7左右，二氯甲烷萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样，柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)得到淡黄色固体产物89mg，产率：37.08％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:336.1[M+1]+.
步骤三：4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)-3-甲基苯甲酸的合成
向4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)-3-甲基苯甲酸甲酯(89mg,0.26mmol)的甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)溶液加入水(1mL)和氢氧化钠(42mg,1.05mmol)，室温反应8小时后，停止反应，用稀盐酸(1M)调节pH至6-7左右，DCM萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色固体产物79mg，产率：92.63％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:322.1[M+1]+.
步骤四：(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)-3-甲基苯甲酰胺的合成
室温下，向4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)-3-甲基苯甲酸(78mg,0.24mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(80mg,0.29mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(93mg,0.48mmol)，1-羟基苯并三唑(66mg,0.48mmol)的混合物中加入二氯甲烷(6mL)，三乙胺(140μL,1.00mmol)，室温反应24小时，停止反应，加入饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭，DCM萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样，柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/2)得到淡黄色固体产物42mg，产率：31.95％，纯度：94.73％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:542.1[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝8.2Hz,2H),7.77(s,1H),7.69(t,J＝6.1Hz,3H),7.21(d,J＝8.2Hz,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.21(s,1H),6.17(s,2H),5.65(dd,J＝13.2,6.2Hz,1H),3.24(s,3H),3.22–3.05(m,4H),2.16(s,3H),1.78–1.73(m,2H),1.29(t,J＝7.4Hz,3H),0.87(td,J＝6.3,4.5Hz,4H),0.68–0.57(m,4H).
实施例9
(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0002871236390000411
步骤一：3-三氟甲基-4-((3,5-二环丙基苯基)氨基)-苯甲酸甲酯的合成
向3-三氟甲基-4-氨基-苯甲酸甲酯(330mg,1.50mmol)，1-氯-3,5-二环丙基苯(350mg,1.82mmol)，(二环己基((1's,3's)-2,2”,4,4”,6,6”-六异丙基-(1,1':3',1”-三联苯基)-2'-基)膦)(烯丙基)氯化钯(7mg,0.008mmol)，二环己基((1's,3's)-2,2”,4,4”,6,6”-六异丙基-(1,1':3',1”-三联苯基)-2'-基)膦(6mg,0.009mmol)和碳酸铯(588mg,1.80mmol)的混合物中加入叔丁醇(7mL)，氮气保护，100℃反应15小时，冷却至室温后硅藻土过滤，浓缩拌样，柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)得到淡黄色油状产物140mg，产率：24.77％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:376.1[M+1]+.
步骤二：3-三氟甲基-4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)-苯甲酸甲酯的合成
向3-三氟甲基-4-((3,5-二环丙基苯基)氨基)-苯甲酸甲酯(175mg,0.46mmol)，60％氢化钠(41mg,1.02mmol)的混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺(6mL)，氮气保护，室温反应30分钟后，加入碘甲烷(72μL,1.16mmol)，50℃加热反应12小时，停止反应，冷却至室温后加入饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样，柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝20/1)得到淡黄色油状产物192mg，产率：105.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:390.2[M+1]+.
步骤三：3-三氟甲基-4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)-苯甲酸的合成
向3-三氟甲基-4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)-苯甲酸甲酯(192mg,0.49mmol)的四氢呋喃(3mL)和甲醇(3mL)溶液中加入水(2mL)，氢氧化钠(120mg,3.00mmol)，室温反应5小时后TLC监测，原料消失，停止反应，加入饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭，用稀盐酸(1M)调节pH至6-7，二氯甲烷萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)得到黄色油状产物160mg，产率：86.44％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:376.2[M+1]+.
步骤四：(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
室温下，向3-三氟甲基-4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)-苯甲酸(70mg,0.18mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(73mg,0.37mmol)，1-羟基苯并三唑(52mg,0.38mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(62mg,0.22mmol)的混合物中加入二氯甲烷(6mL)和三乙胺(80μL,0.57mmol)，室温搅拌反应24小时，停止反应，加入二氯甲烷稀释(50mL)，饱和氯化铵溶液洗(15mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/2)得到白色固体产物65mg，产率：55.02％，纯度：94.02％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:596.3[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝1.7Hz,1H),8.11(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(d,J＝7.9Hz,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.35(d,J＝8.3Hz,1H),6.23(s,1H),6.15(d,J＝1.0Hz,2H),5.68(q,J＝6.7Hz,1H),3.18(d,J＝5.2Hz,5H),3.10(q,J＝7.4Hz,2H),1.81–1.70(m,2H),1.26(dd,J＝7.3,3.1Hz,3H),0.92–0.82(m,4H),0.66–0.56(m,4H).
实施例10
(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)-2-氟苯甲酰胺
Figure BDA0002871236390000421
步骤一：2-氟-4-((3,5-二环丙基苯基)氨基)-苯甲酸甲酯的合成
向2-氟-4-氨基-苯甲酸甲酯(100mg,0.59mmol)，1-氯-3,5-二环丙基苯(137mg,0.71mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(55mg,0.06mmol)，2-双环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(57mg,0.12mmol)和叔丁醇钠(68mg,0.71mmol)的混合物中加入二氧六环(6mL)，氮气保护，90℃反应14小时，加入饱和氯化铵溶液(25mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样，柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)得到黄色固体产物132mg，产率：68.62％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:326.2[M+1]+.
步骤二：2-氟-4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)-苯甲酸甲酯的合成
向2-氟-4-((3,5-二环丙基苯基)氨基)-苯甲酸甲酯(132mg,0.40mmol)，60％氢化钠(33mg,0.82mmol)的混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺(6mL)，室温反应30分钟后，加入碘甲烷(57μL,0.91mmol)，继续室温反应8小时，TLC监测，原料消失，停止反应，加入乙酸乙酯稀释(40mL)，饱和氯化铵溶液(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样，柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)得到淡黄色油状产物138mg，产率：99.2％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:340.2[M+1]+.
步骤三：2-氟-4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)-苯甲酸的合成
向2-氟-4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)-苯甲酸甲酯(138mg,0.40mmol)的甲醇(3mL)和四氢呋喃(3mL)溶液中加入氢氧化钠(82mg,2.05mmol)，水(1mL)，65℃反应6小时，停止反应，冷却至室温后加水稀释(15mL)，稀盐酸调节pH值至6-7，二氯甲烷萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样，柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)得到淡黄色固体产物134mg，产率：99.3％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:326.0[M+1]+.
步骤四：(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)-2-氟苯甲酰胺的合成
室温下，向2-氟-4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)-苯甲酸(73mg,0.22mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(87mg,0.45mmol)，1-羟基苯并三唑(61mg,0.45mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(74mg,0.27mmol)的混合物中加入二氯甲烷(6mL)和三乙胺(94μL,0.67mmol)，室温搅拌反应24小时后，停止反应，加入二氯甲烷稀释(40mL)，饱和氯化铵溶液洗(15mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/2)得到白色固体产物，产率：60.64％，纯度：95.17％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:546.1[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.2Hz,2H),7.85(t,J＝9.1Hz,1H),7.66(d,J＝8.2Hz,2H),7.31–7.19(m,1H),6.71(s,1H),6.67(s,2H),6.54(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),6.36(dd,J＝16.3,1.7Hz,1H),5.62(d,J＝5.8Hz,1H),3.30(s,3H),3.20–3.01(m,4H),1.90-1.81(m,2H),1.30(d,J＝7.4Hz,3H),0.97(dd,J＝12.6,5.9Hz,4H),0.67(dd,J＝5.6,4.3Hz,4H).
实施例11
(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002871236390000431
步骤一：2-甲基-4-((3,5-二环丙基苯基)氨基)-苯甲酸甲酯的合成
向2-甲基-4-氨基-苯甲酸甲酯(100mg,0.60mmol)，1-氯-3,5-二环丙基苯(140mg,0.73mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(56mg,0.06mmol)，2-双环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(58mg,0.12mmol)和叔丁醇钠(70mg,0.73mmol)的混合物中加入二氧六环(6mL)，氮气保护下，90℃反应20小时，冷却至室温后加入饱和氯化铵溶液(30mL)稀释，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)得到淡黄色油状产物230mg，产率：118.2％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:322.2[M+1]+.
步骤二：2-甲基-4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)-苯甲酸甲酯的合成
向2-甲基-4-((3,5-二环丙基苯基)氨基)-苯甲酸甲酯(230mg,0.71mmol)，60％氢化钠(58mg,1.45mmol)的混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺(6mL)，室温反应30分钟后，加入碘甲烷(100μL,1.59mmol)，65℃加热反应10小时，冷却至室温后加入乙酸乙酯稀释(40mL)，饱和氯化铵溶液洗(10mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样，柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)得到淡黄色油状产物203mg，产率：84.58％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:336.2[M+1]+.
步骤三：2-甲基-4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)-苯甲酸的合成
向2-甲基-4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)-苯甲酸甲酯(203mg,0.60mmol)的甲醇(3mL)和四氢呋喃(3mL)溶液中加入氢氧化钠(121mg,3.02mmol)，水(1mL)，65℃反应12小时后，加水淬灭(20mL)，稀盐酸调至pH＝6-7，二氯甲烷萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)得到淡黄色油状产物198mg，产率：101.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:322.1[M+1]+.
步骤四：(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺的合成
室温下，向2-甲基-4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)-苯甲酸(73mg,0.22mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(88mg,0.45mmol)，1-羟基苯并三唑(62mg,0.45mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(75mg,0.27mmol)的混合物中加入二氯甲烷(6mL)和三乙胺(95μL,0.68mmol)，室温搅拌反应24小时后，停止反应，加入二氯甲烷稀释(50mL)，饱和氯化铵溶液洗涤(15mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样，柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/2)得到白色固体产物56mg，产率：41.91％，纯度：92.08％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:542.3[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝8.3Hz,2H),7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.34(d,J＝8.5Hz,1H),6.66(d,J＝1.1Hz,2H),6.65–6.61(m,2H),6.59(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.54(d,J＝7.7Hz,1H),5.56(dd,J＝12.9,6.1Hz,1H),3.30(s,3H),3.20–2.98(m,4H),2.44(s,3H),1.90–1.79(m,2H),1.30(d,J＝7.4Hz,3H),1.00–0.92(m,4H),0.70–0.63(m,4H).
实施例12
(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)(2-羟乙基)氨基)苯甲酰胺
Figure BDA0002871236390000451
步骤一：4-((2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)(3,5-二环丙基苯基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
室温下，将4-((3,5-二环丙基苯基)氨基)苯甲酸甲酯(250mg,0.81mmol)、氢化钠(65mg,1.62mmol)依次加入到带有搅拌子的双口瓶中，在氮气保护下用注射器加入无水的N,N-二甲基甲酰胺(8mL)室温下反应1小时。再用注射器加入(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(735μL,3.25mmol)，在氮气保护下于50℃反应过夜。反应停止后，冷却至室温。向反应液中加入乙酸乙酯稀释(40mL)，再加入饱和氯化铵溶液洗涤(15mL)，无水硫酸钠干燥过滤后。柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝6/1)得到白色油状物325mg，产率：86％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:466.2[M+1]+.
步骤二：4-((3,5-二环丙基苯基)(2-羟乙基)氨基)苯甲酸的合成
室温下，向4-((2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)(3,5-二环丙基苯基)氨基)苯甲酸甲酯(160mg,0.34mmol)的四氢呋喃(2.5mL)与甲醇(2.5mL)溶液中缓慢加入氢氧化钠水溶液(515μL,2.06mmol,4mol/L)，室温下搅拌过夜。停止反应后，向反应液中加入稀盐酸(1M)调节pH值至6左右，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机相后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/2)得到产物78mg，产率：67％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:338.3[M+1]+.
步骤三：(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)(2-羟乙基)氨基)苯甲酰胺的合成
将4-((3,5-二环丙基苯基)(2-羟乙基)氨基)苯甲酸(78mg,0.23mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(64mg,0.35617mmol)、1-羟基苯并三唑(46mg,0.34044mmol)与(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈(60mg,0.2518mmol)依次加入到带有搅拌子的单口瓶中，再加入二氯甲烷(5mL)和三乙胺(75μL,0.53mmol)，室温下搅拌24小时后停止反应，反应液用二氯甲烷稀释(25mL)，用饱和氯化钠溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩，通过柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)得到淡黄色固体42mg，产率：33％，纯度：95.73％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:558.2[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝7.9Hz,2H),7.67–7.55(m,4H),6.77(t,J＝9.5Hz,3H),6.69(s,2H),6.64(s,1H),5.61–5.53(m,1H),3.87(d,J＝4.9Hz,2H),3.82(d,J＝4.2Hz,2H),3.15–2.98(m,4H),1.94(s,1H),1.87–1.73(m,2H),1.28(d,J＝7.2Hz,3H),0.94(d,J＝7.1Hz,4H),0.65(d,J＝4.2Hz,4H)。
实施例13
(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)(2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酰胺
Figure BDA0002871236390000461
步骤一：4-((3,5-二环丙基苯基)(2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
向4-((3,5-二环丙基苯基)氨基)苯甲酸甲酯(200mg,0.65mmol)，60％氢化钠(52mg,1.30mmol)的混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺(6mL)，氮气保护，室温反应30分钟，加入1-溴-2-甲氧基乙烷(100μL,1.06mmol)，50℃加热反应13小时，停止反应，冷却至室温后加入饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)得到淡黄色油状物190mg，产率：79.90％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:366.2[M+1]+.
步骤二：4-((3,5-二环丙基苯基)(2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸的合成
向4-((3,5-二环丙基苯基)(2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸甲酯(190mg,0.52mmol)的甲醇(3mL)，四氢呋喃(3mL)溶液中加入氢氧化钠(84mg,2.10mmol)，水(1.5mL)，50℃加热反应12小时，停止反应，冷却至室温后加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，用稀盐酸(1M)调节pH至6-7，二氯甲烷萃取(20mL×3)，浓缩直接得到得到棕色固体180mg，产率：98.54％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:352.2[M+1]+.
步骤三：(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)(2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酰胺的合成
室温下，向4-((3,5-二环丙基苯基)(2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸(90mg,0.25mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(85mg,0.31mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(100mg,0.52mmol)，1-羟基苯并三唑(70mg,0.51mmol)的混合物中加入二氯甲烷(6mL)和三乙胺(107μL,0.77mmol)，室温搅拌反应24小时，停止反应，加入二氯甲烷稀释(40mL)，饱和氯化铵溶液洗涤(15mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样，柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/2)得到白色固体产物100mg，产率：66.49％，纯度：97.36％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:572.2[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝8.3Hz,2H),7.65(t,J＝8.5Hz,4H),6.95(d,J＝7.8Hz,1H),6.75(d,J＝8.9Hz,2H),6.70(d,J＝1.3Hz,2H),6.67(s,1H),5.59(dd,J＝13.3,6.2Hz,1H),3.89(t,J＝6.1Hz,2H),3.58(t,J＝6.1Hz,2H),3.35(s,3H),3.16–3.01(m,4H),1.85–1.76(m,2H),1.28(t,J＝7.4Hz,3H),1.01–0.89(m,4H),0.73–0.61(m,4H).
实施例14
N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苯甲酰胺
Figure BDA0002871236390000471
步骤一：四氢呋喃-2-基-甲基甲磺酸酯的合成
0℃，向四氢糠醇(500mg,4.89mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中依次加入三乙胺(1.02mL,7.32mmol)，甲基磺酰氯(465μL,5.87mmol)，自然升至室温反应7小时后，TLC监测，原料消失，加入二氯甲烷(50mL)稀释，饱和氯化铵溶液洗涤(15mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)得到无色油状物690mg，产率：78.20％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.27(dd,J＝13.2,6.2Hz,1H),4.22–4.14(m,2H),3.90(dd,J＝14.9,6.8Hz,1H),3.82(dd,J＝14.3,7.4Hz,1H),3.08(s,3H),2.05(ddd,J＝12.0,11.0,6.5Hz,1H),2.00–1.87(m,2H),1.74–1.67(m,1H).
步骤二：4-((3,5-二环丙基苯基)(四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苯甲酸的合成
向4-((3,5-二环丙基苯基)氨基)苯甲酸甲酯(230mg,0.75mmol)，60％氢化钠(43mg,1.07mmol)的混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺(6mL)，室温反应30分钟后，加入四氢呋喃-2-基-甲基甲磺酸酯(194mg,1.07mmol)，65℃加热反应16小时，冷却至室温后加入乙酸乙酯稀释(40mL)，饱和氯化铵溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样，柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)得到淡黄色油状产物220mg，产率：77.89％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:378.3[M+1]+.
步骤三：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)(四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苯甲酰胺的合成
室温下，向4-((3,5-二环丙基苯基)(四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苯甲酸(220mg,0.58mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(226mg,1.16mmol)，1-羟基苯并三唑(160mg,1.17mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(195mg,0.71mmol)的混合物中加入二氯甲烷(6mL)和三乙胺(250μL,1.79mmol)，室温搅拌反应24小时，停止反应，加入二氯甲烷稀释(40mL)，饱和氯化铵溶液洗(15mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/5)得到白色固体产物45mg，产率：12.81％，纯度：99.15％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:598.2[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.3Hz,2H),7.64(dd,J＝14.1,8.6Hz,4H),6.78(d,J＝8.9Hz,2H),6.73(d,J＝1.3Hz,2H),6.68(s,1H),6.58(d,J＝7.6Hz,1H),5.60(dd,J＝12.4,6.4Hz,1H),4.22–4.10(m,1H),3.90(dd,J＝14.9,6.8Hz,1H),3.87–3.72(m,3H),3.21–3.03(m,4H),2.11–1.80(m,6H),1.31(s,3H),1.01–0.93(m,4H),0.71–0.64(m,4H).
实施例15
N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)(2-(二甲氨基)乙基)氨基)苯甲酰胺
Figure BDA0002871236390000481
步骤一：4-((3,5-二环丙基苯基)(2-(二甲氨基)乙基)氨基)苯甲酸的合成
冰浴下，向4-((3,5-二环丙基苯基)氨基)苯甲酸甲酯(230mg,0.75mmol)，60％氢化钠(120mg,3.00mmol)的混合物中加入二甲基亚砜(6mL)，室温反应30分钟后，加入二甲氨基氯乙烷盐酸(206mg,1.43mmol)，65℃加热反应11小时后，冷却至室温后加入乙酸乙酯(40mL)稀释，饱和氯化铵溶液(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样，柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝10/1)得到淡黄色油状产物200mg，产率：73.33％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:365.2[M+1]+.
步骤二：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)(2-(二甲氨基)乙基)氨基)苯甲酰胺的合成
室温下，向4-((3,5-二环丙基苯基)(2-(二甲氨基)乙基)氨基)苯甲酸(75mg,0.20mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(80mg,0.41mmol)，1-羟基苯并三唑(56mg,0.41mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(68mg,0.24mmol)的混合物中加入二氯甲烷(6mL)和三乙胺(86μL,0.62mmol)，室温搅拌反应24小时，停止反应，加入二氯甲烷(40mL)稀释，饱和氯化铵溶液(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样柱层析(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)得到白色固体产物45mg，产率：36.44％，纯度：97.43％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:585.3[M+1]+.
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝8.3Hz,2H),7.68(dd,J＝16.1,8.6Hz,4H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),6.74(d,J＝8.9Hz,2H),6.66(s,3H),5.60(dd,J＝13.6,6.4Hz,1H),3.95–3.78(m,2H),3.15–3.07(m,4H),2.69(t,J＝7.6Hz,2H),2.37(s,6H),1.84(dq,J＝8.4,5.1Hz,2H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H),1.00–0.92(m,4H),0.69–0.62(m,4H).
实施例16
(S)-3-氰基-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)苯甲酰胺
Figure BDA0002871236390000491
步骤一：3-氰基-4-((3,5-二环丙基苯基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
向1-氯-3,5-二环丙基苯(400mg,2.07mmol)、4-氨基-3-氰基苯甲酸甲酯(300mg,1.70mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(165mg,0.17mmol)、2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(170mg,0.34mmol)、叔丁醇钠(200mg,2.08mmol)的混合物中加入1,4-二氧六环(8mL)在氮气保护下于90℃反应12h。停止反应后冷却至室温，向反应液中加入饱和氯化铵溶液(30mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相。经无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝10/1)得到黄色油状产物227mg，产率：40％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:333.1[M+1]+.
步骤二：3-氰基-4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
室温下，将3-氰基-4-((3,5-二环丙基苯基)氨基)苯甲酸甲酯(227mg,0.68mmol)、氢化钠(85mg,2.12mmol)依次加入到带有搅拌子的单口瓶中，用注射器加入无水的二甲基甲酰胺(6mL)，在氮气保护，室温下反应1小时，用注射器加入碘甲烷(180μL,2.75mmol)，在室温下反应24h。反应结束后，向反应液中加入乙酸乙酯稀释(50mL)，再加入饱和氯化铵溶液(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥过滤后。柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝9/1)得到淡黄色油状物209mg，产率：88％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:347.1[M+1]+.
步骤三：3-氰基-4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)苯甲酸的合成
室温下，向3-氰基-4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)苯甲酸甲酯(207mg,0.59mmol)的四氢呋喃(2.5mL)和甲醇(2.5mL)溶液中缓慢加入氢氧化钠水溶液(750μL,3mmol,4mol/L)，在室温下搅拌过夜。停止反应后，向反应液中加入稀盐酸(1M)调节pH值至6左右，加入饱和氯化铵溶液稀释(30mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相后，经饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/2)得到淡黄色固体158mg，产率：80％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:333.2[M+1]+.
步骤四：(S)-3-氰基-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)苯甲酰胺的合成
将3-氰基-4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)苯甲酸(70mg,0.21mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(75mg,0.41mmol)、1-羟基苯并三唑(56mg,0.41mmol)与(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈(60mg,0.25mmol)依次加入到带有搅拌子的单口瓶中，再加入二氯甲烷(5mL)和三乙胺(120μL,0.85mmol)，室温下搅拌24h。停止反应后，向反应液中加入二氯甲烷稀释(50mL)，用饱和氯化钠溶液洗涤(15mL)，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)得到淡黄色固体75mg，产率：64％，纯度：95.15％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:553.2[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.97(d,J＝8.9Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,2H),7.60(d,J＝7.9Hz,2H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.03(d,J＝8.9Hz,1H),6.58(s,3H),5.55(dd,J＝13.2,6.3Hz,1H),3.45(s,3H),3.11(dd,J＝14.6,7.2Hz,2H),2.99(d,J＝6.4Hz,2H),1.79(s,2H),1.25(s,3H),0.90(d,J＝7.3Hz,4H),0.61(s,4H).
实施例17
(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2,6-二环丙基吡啶-4-基)(甲基)氨基)苯甲酰胺
Figure BDA0002871236390000501
步骤一：2,6-二环丙基吡啶-4-醇的合成
向2,6-二溴-4-溴吡啶(1.0g,4.0mmol)，环丙基硼酸(710mg,8.27mmol)，磷酸钾(5.9g,28mmol)，Pd(OAc)2(92mg,0.40mmol)和三(环己基)膦(220mg,0.78mmol)的混合物中加入甲苯(20mL)和水(2.5mL)，110℃回流反应12小时后，加入饱和氯化铵溶液(30mL)稀释，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，有机相合并用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝10/1)得到淡黄色油状物产物320mg，产率：46％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:176.3[M+H]+
步骤二：2,6-二环丙基吡啶-4-基-三氟甲磺酸酯的合成
0℃下，向2,6-二环丙基吡啶-4-醇(320mg,1.82mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入三乙胺(390μL,2.80mmol)，然后滴加三氟甲磺酸酐(470μL,2.74mmol)，室温反应过夜后，停止反应，加入饱和氯化铵溶液(25mL)稀释，乙酸乙酯萃取(25mL×3)，有机相合并用饱和食盐水洗涤(15mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)得到淡黄色油状物产物318mg，产率：56.67％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:308.2[M+H]+
步骤三：4-((2,6-二环丙基吡啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
向4-氨基苯甲酸甲酯(120mg,0.79mmol)，2,6-二环丙基吡啶-4-三氟甲磺酸酯(260mg,0.84mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(74mg,0.08mmol)，2-双环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(46mg,0.09mmol)和叔丁醇钠(92mg,0.96mmol)的混合物中加入二氧六环(5mL)，氮气保护，90℃反应20小时，停止反应，冷却至室温后加入饱和氯化铵溶液(25mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/2)得到棕色固体产物230mg，产率：93.94％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:309.2[M+1]+.
步骤四：4-((2,6-二环丙基吡啶-4-基)(甲基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
向4-((2,6-二环丙基吡啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(150mg,0.48mmol)，60％氢化钠(30mg,0.75mmol)的混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，氮气保护，室温反应30分钟后，加入碘甲烷(62μL,0.98mmol)，40℃反应12小时，停止反应，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，饱和氯化铵溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)得到黄色油状产物130mg，产率：82.90％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:323.3[M+1]+.
步骤五：4-((2,6-二环丙基吡啶-4-基)(甲基)氨基)苯甲酸的合成
向4-((2,6-二环丙基吡啶-4-基)(甲基)氨基)苯甲酸甲酯(130mg,0.40mmol)的甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)混合溶液中加入氢氧化钠(65mg,1.62mmol)和水(1mL)，40℃反应10小时后，停止反应，用稀盐酸(1M)调节pH＝7左右，加入硅胶，浓缩拌样柱层析(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝0/1)得到淡黄色固体产物80mg，产率：64.33％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:309.1[M+1]+.
步骤六：(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2,6-二环丙基吡啶-4-基)(甲基)氨基)苯甲酰胺的合成
向4-((2,6-二环丙基吡啶-4-基)(甲基)氨基)苯甲酸(80mg,0.26mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(86mg,0.31mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(100mg,0.52mmol)，1-羟基苯并三唑(70mg,0.51mmol)的混合物中加入DCM(6mL)和三乙胺(110μL,0.79mmol)，室温反应24小时，停止反应，加入DCM(50mL)稀释，饱和氯化铵溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样，柱层析(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝1/2)得到淡棕色固体产物24mg，产率：17.50％，纯度：92.96％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:529.1[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.37(s,1H),8.34(d,J＝7.5Hz,2H),7.96–7.88(m,2H),7.84(d,J＝8.2Hz,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),5.90(s,2H),5.74–5.63(m,1H),3.56(dd,J＝16.6,7.7Hz,1H),3.41–3.33(m,3H),3.27(dd,J＝16.8,6.6Hz,1H),3.14–3.04(m,2H),2.56(s,2H),1.29(d,J＝8.0Hz,3H),1.12(d,J＝8.1Hz,4H),0.90–0.81(m,4H).
实施例18
(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)(乙基)氨基)苯甲酰胺
Figure BDA0002871236390000521
步骤一：4-((3,5-二环丙基苯基)(乙基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
室温下，将4-((3,5-二环丙基苯基)氨基)苯甲酸甲酯(150mg,0.48mmol)、氢化钠(40mg,1.00mmol)依次加入到带有搅拌子的双口瓶中，在氮气保护下，用注射器加入无水的二甲基甲酰胺(5mL)室温下搅拌1小时，用注射器加入碘乙烷(160μL,1.96mmol)，在氮气保护下50℃反应过夜。反应停止后，加入乙酸乙酯稀释(50mL)，再加入饱和氯化铵溶液洗涤(15mL)，有机相用无水硫酸钠干燥过滤后减压浓缩，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝6/1)得到淡黄色固体146mg，产率：89％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:336.2[M+1]+.
步骤二：4-((3,5-二环丙基苯基)(乙基)氨基)苯甲酸的合成
室温下，向4-((3,5-二环丙基苯基)(乙基)氨基)苯甲酸甲酯(146mg,0.43mmol)的四氢呋喃(2.5mL)和甲醇(2.5mL)溶液中缓慢加入氢氧化钠水溶液(550μL,2.2mmol,4mol/L)，于室温下搅拌24h。停止反应后，向反应液中加入稀盐酸(1M)调节pH值至6左右，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥过滤后。减压浓缩，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1),得到白色固体114mg，产率：81％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:322.1[M+1]+.
步骤三：(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)(乙基)氨基)苯甲酰胺的合成
将4-((3,5-二环丙基苯基)(乙基)氨基)苯甲酸(57mg,0.17mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(64mg,0.35617mmol)、1-羟基苯并三唑(48mg,0.35524mmol)与(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈(51mg,0.2140mmol)依次加入到带有搅拌子的单口瓶中，再加入二氯甲烷(6mL)和三乙胺(175μL,1.248mmol)。室温下搅拌过夜。停止反应后，反应液用二氯甲烷稀释。用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到淡黄色固体69mg，产率：72％，纯度：97.02％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:542.3[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝7.7Hz,2H),7.69–7.59(m,4H),6.66(d,J＝5.0Hz,6H),5.59(s,1H),3.74(d,J＝6.8Hz,2H),3.17–3.01(m,4H),1.83(s,2H),1.30–1.26(m,3H),1.22(t,J＝6.6Hz,3H),0.95(d,J＝7.0Hz,4H),0.66(s,4H).
实施例19
(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)(丙基)氨基)苯甲酰胺
Figure BDA0002871236390000531
步骤一：4-((3,5-二环丙基苯基)(丙基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
室温下，将4-((3,5-二环丙基苯基)氨基)苯甲酸甲酯(220mg,0.7157mmol)、60％氢化钠(58mg,1.45mmol)依次加入到带有搅拌子的双口瓶中，在氮气保护下用注射器加入无水的二甲基甲酰胺(5mL)室温下反应1h。再用注射器加入碘丙烷(285μL,2.86mmol)，在氮气保护下于50℃反应24h。反应停止后，冷却至室温，向反应液中加入乙酸乙酯稀释(50mL)，用饱和氯化铵溶液洗涤(15mL)，无水硫酸钠干燥过滤后，浓缩拌样柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝6/1)得到淡黄色油状物210mg，产率：84％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:350.3[M+1]+.
步骤二：4-((3,5-二环丙基苯基)(丙基)氨基)苯甲酸的合成
室温下，向4-(3,5-二环丙基-N-丙基-氨基)苯甲酸甲酯(210mg,0.60mmol)的四氢呋喃的四氢呋喃(3mL)和甲醇(3mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(0.75mL,4M)，室温搅拌20小时后，停止反应，稀盐酸(1M)调节pH＝6-7，二氯甲烷萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样，柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)得到白色固体产物180mg，产率：89.32％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:336.3[M+1]+.
步骤三：(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)(丙基)氨基)苯甲酰胺的合成
室温下，向4-((3,5-二环丙基苯基)(丙基)氨基)苯甲酸(60mg,0.18mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(58mg,0.21mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(69mg,0.36mmol)，1-羟基苯并三唑(49mg,0.36mmol)的混合物中加入二氯甲烷(5mL)和三乙胺(100μL,0.72mmol)，室温搅拌24小时，停止反应，二氯甲烷稀释(25mL)，饱和氯化铵溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠溶液干燥，浓缩拌样柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)白色固体产物38mg，产率：38.23％，纯度：96.96％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:556.2[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.62(dd,J＝8.6,1.9Hz,4H),6.73(d,J＝7.7Hz,1H),6.65(d,J＝8.1Hz,5H),5.58(dd,J＝13.1,6.2Hz,1H),3.66–3.56(m,2H),3.17–3.00(m,4H),1.89–1.78(m,2H),1.69(d,J＝6.4Hz,2H),1.34–1.20(m,4H),0.99–0.88(m,6H),0.72–0.62(m,4H).
实施例20
(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)(异丙基)氨基)苯甲酰胺
Figure BDA0002871236390000541
步骤一：4-((3,5-二环丙基苯基)(异丙基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
室温下，将4-((3,5-二环丙基苯基)氨基)苯甲酸甲酯(300mg,0.98mmol)、氢化钠(99mg,1.95mmol)依次加到带有搅拌子的双口瓶中，在氮气保护下用注射器加入无水N,N-二甲基甲酰胺(12mL)，室温下搅拌反应1小时。加入碘代异丙烷(585μL,5.86mmol)，于50℃下搅拌反应16小时，停止反应，冷却至室温后加入饱和氯化铵溶液淬灭(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，拌样柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)得到棕色油状产物92mg，产率：26.97％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:350.2[M+1]+.
步骤二：4-((3,5-二环丙基苯基)(异丙基)氨基)苯甲酸的合成
室温下，向4-((3,5-二环丙基苯基)(异丙基)氨基)苯甲酸甲酯(92mg,0.26mmol)的四氢呋喃(2mL)和甲醇(2mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(0.53mL,4M)，室温搅拌24小时后，停止反应，稀盐酸(1M)调节pH＝6-7，二氯甲烷萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)得到白色固体产物80mg，产率：90.61％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:336.25[M+1]+.
步骤三：(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)(异丙基)氨基)苯甲酰胺的合成
室温下，向4-((3,5-二环丙基苯基)(异丙基)氨基)苯甲酸(80mg,0.24mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(79mg,0.29mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(81mg,0.48mmol)，1-羟基苯并三唑(66mg,0.48mmol)的混合物中加入二氯甲烷(5mL)和三乙胺(133μL,0.95mmol)，室温搅拌24小时，停止反应，二氯甲烷稀释(25mL)，饱和氯化铵溶液洗(10mL)，无水硫酸钠溶液干燥，浓缩拌样柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)得到白色固体产物87mg，产率：65.64％，纯度：94.87％
MS(ESI,pos.ion)m/z:556.2[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝8.3Hz,2H),7.68–7.51(m,4H),6.76(d,J＝12.2Hz,1H),6.67(d,J＝7.7Hz,1H),6.52(dd,J＝8.0,5.2Hz,4H),5.57(dd,J＝13.0,6.2Hz,1H),4.31(dt,J＝13.1,6.5Hz,1H),3.18–2.97(m,4H),1.90–1.78(m,2H),1.26–1.20(m,3H),1.14(d,J＝6.5Hz,6H),1.00–0.90(m,4H),0.70–0.58(m,4H).
实施例21
(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)(异丁基)氨基)苯甲酰胺
Figure BDA0002871236390000551
步骤一：4-((3,5-二环丙基苯基)(异丁基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
室温下，将4-((3,5-二环丙基苯基)氨基)苯甲酸甲酯(230mg,0.75mmol)、氢化钠(59mg,1.50mmol)依次加到带有搅拌子的双口瓶中，在氮气保护下用注射器加入无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，室温下搅拌反应1小时。加入1-溴-2-甲基丙烷(325μL,3.0mmol)，于50℃下搅拌反应16小时，停止反应，冷却至室温后加入饱和氯化铵溶液淬灭(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)得到无色液体168mg，产率：61.77％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:364.30[M+1]+.
步骤二：4-((3,5-二环丙基苯基)(异丁基)氨基)苯甲酸的合成
室温下，向4-((3,5-二环丙基苯基)(异丁基)氨基)苯甲酸甲酯(168mg,0.46mmol)的四氢呋喃(3mL)和甲醇(3mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(0.92mL,4M)，室温搅拌23小时后，停止反应，稀盐酸(1M)调节pH＝6-7，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样，柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)得到白色固体产物130mg，产率：80.48％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:351.2[M+1]+.
步骤三：(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)(异丁基)氨基)苯甲酰胺的合成
室温下，向4-((3,5-二环丙基苯基)(异丁基)氨基)苯甲酸(45mg,0.13mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(42mg,0.15mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(50mg,0.26mmol)，1-羟基苯并三唑(36mg,0.26mmol)的混合物中加入二氯甲烷(5mL)和三乙胺(71μL,0.52mmol)，室温搅拌24小时，停止反应，二氯甲烷稀释(25mL)，饱和氯化铵溶液洗(10mL)，无水硫酸钠溶液干燥，浓缩拌样柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)得到白色固体产物44mg，产率：59.97％，纯度：96.17％
MS(ESI,pos.ion)m/z:571.2[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝8.3Hz,2H),7.62(t,J＝8.4Hz,4H),6.69(d,J＝8.9Hz,2H),6.64(dd,J＝7.8,3.1Hz,4H),5.58(dd,J＝12.8,6.1Hz,1H),3.49(d,J＝7.3Hz,2H),3.17–2.98(m,3H),2.09–1.97(m,1H),1.90–1.76(m,2H),1.26(q,J＝7.4Hz,4H),0.94(t,J＝7.4Hz,10H),0.69–0.61(m,4H).
实施例22
(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0002871236390000561
步骤一：4-((3,5-二环丙基苯基)氨基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
向3-(三氟甲氧基)-4-氨基苯甲酸甲酯(235mg,1.00mmol)，碳酸铯(390mg,1.20mmol)，二环己基((1's,3's)-2,2”,4,4”,6,6”-六异丙基-(1,1':3',1”-三联苯基)-2'-基)膦(7mg,0.01mmol)，(二环己基((1's,3's)-2,2”,4,4”,6,6”-六异丙基-(1,1':3',1”-三联苯基)-2'-基)膦)(烯丙基)氯化钯(9mg,0.01mmol)的混合物中加入叔丁醇(5mL)，1-氯-3,5-二环丙基苯(231mg,1.20mmol)，氮气氛围下，110℃反应16小时后，停止反应，冷却至室温后加入饱和氯化铵溶液淬灭(20mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相合并，饱和氯化钠溶液洗(15mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样，柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)得到黄色固体产物304mg，产率：77.7％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:392.15[M+1]+.
步骤二：4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
室温下，向4-((3,5-二环丙基苯基)氨基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(130mg,0.33mmol)，氢化钠(27mg,0.66mmol)的混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，室温搅拌1小时后，加入碘甲烷(83μl,1.33mmol)，继续室温搅拌24h，停止反应，加入饱和氯化铵溶液淬灭(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)得到无色液体产物100mg，产率：74.27％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:406.20[M+1]+.
步骤三：4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸的合成
室温下，向4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(100mg,0.25mmol)的四氢呋喃(2mL)和甲醇(2mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(493μL,4M)，室温搅拌14小时后，停止反应，稀盐酸(1M)调节pH＝6-7，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到白色固体产物85mg，产率：88.04％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:392.2[M+1]+.
步骤四：(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺的合成
室温下，向4-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸(85mg,0.22mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(71mg,0.26mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(84mg,0.43mmol)，1-羟基苯并三唑(60mg,0.43mmol)的混合物中加入二氯甲烷(5mL)和三乙胺(121μL,0.87mmol)，室温搅拌20h，停止反应，二氯甲烷稀释(30mL)，饱和氯化铵溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠溶液干燥，浓缩拌样，柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)得到浅黄色固体产物69mg，产率：51.94％，纯度：96.49％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:612.20[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝8.3Hz,2H),7.79(s,1H),7.75–7.60(m,3H),7.24(d,J＝8.5Hz,1H),7.09(d,J＝7.7Hz,1H),6.38(s,3H),5.62(dd,J＝13.4,6.4Hz,1H),3.28(s,3H),3.22–3.02(m,4H),1.84–1.71(m,2H),1.26(dd,J＝7.2,3.3Hz,3H),0.93–0.83(m,4H),0.70–0.53(m,4H).
实施例23
(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((环丙基甲基)(3,5-二环丙基苯基)氨基)苯甲酰胺
Figure BDA0002871236390000571
步骤一：4-((环丙基甲基)(3,5-二环丙基苯基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
室温下，向4-((3,5-二环丙基苯基)氨基)苯甲酸甲酯(200mg,0.65mmol)，氢化钠(52mg,1.30mmol)的混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，氮气氛围室温下搅拌40分钟后，加入溴甲基环丙烷(378μl,3.90mmol)，50℃搅拌下13小时，停止反应，冷却至室温后加入饱和氯化铵溶液淬灭(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)得到黄色油状产物197mg，产率：83.76％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:362.30[M+1]+.
步骤二：4-((环丙基甲基)(3,5-二环丙基苯基)氨基)苯甲酸的合成
室温下，向4-((环丙基甲基)(3,5-二环丙基苯基)氨基)苯甲酸甲酯(197mg,0.55mmol)的四氢呋喃(4mL)和甲醇(4mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(1.6mL,4M)，室温搅拌18小时后，停止反应，稀盐酸(1M)调节pH＝6-7，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体产物191mg，产率：99％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:348.10[M+1]+.
步骤三：(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((环丙基甲基)(3,5-二环丙基苯基)氨基)苯甲酰胺的合成
室温下，向4-((环丙基甲基)3,5-二环丙基苯基)氨基)苯甲酸(151mg,0.43mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(143mg,0.52mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(168mg,0.87mmol)，1-羟基苯并三唑(120mg,0.87mmol)的混合物中加入二氯甲烷(5mL)和三乙胺(363μL,2.61mmol)，室温搅拌18小时，停止反应，二氯甲烷稀释(25mL)，饱和氯化铵溶液洗(10mL)，无水硫酸钠溶液干燥，浓缩拌样柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)白色固体产物140mg，产率：56.76％，纯度：95.57％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:568.20[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝8.3Hz,2H),7.63(t,J＝8.7Hz,4H),6.73–6.65(m,5H),6.56(d,J＝7.6Hz,1H),5.59(dd,J＝12.4,6.3Hz,1H),3.54(d,J＝6.4Hz,2H),3.20–3.01(m,4H),1.89–1.78(m,2H),1.28(dd,J＝9.6,5.3Hz,4H),1.17–1.09(m,1H),0.99–0.90(m,4H),0.70–0.61(m,3H),0.49(q,J＝5.7Hz,2H),0.13(q,J＝4.9Hz,2H).
实施例24
(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)(氧杂环丁-3-基甲基)氨基)苯甲酰胺
Figure BDA0002871236390000581
步骤一：4-((3,5-二环丙基苯基)(氧杂环丁-3-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
室温下，向4-((3,5-二环丙基苯基)氨基)苯甲酸甲酯(200mg,0.65mmol)，氢化钠(52mg,1.30mmol)的混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺(8mL)，氮气氛围室温下搅拌40分钟后，加入3-(溴甲基)氧杂环丁烷(400mg,2.60mmol)，继续室温搅拌23小时，停止反应，加入饱和氯化铵溶液淬灭(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)得到棕色油状产物190mg，产率：77.36％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:378.20[M+1]+.
步骤二：4-((3,5-二环丙基苯基)(氧杂环丁-3-基甲基)氨基)苯甲酸的合成
室温下，向4-((3,5-二环丙基苯基)(氧杂环丁-3-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯(190mg,0.50mmol)的四氢呋喃(4mL)和甲醇(4mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(1.5mL,4M)，室温搅拌18小时后，停止反应，稀盐酸调节pH＝6-7，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体产物166mg，产率：90.76％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:364.20[M+1]+.
步骤三：(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)(氧杂环丁-3-基甲基)氨基)苯甲酰胺的合成
室温下，向4-((3,5-二环丙基苯基)(氧杂环丁-3-基甲基)氨基)苯甲酸(121mg,0.33mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(110mg,0.40mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(129mg,0.67mmol)，1-羟基苯并三唑(92mg,0.67mmol)的混合物中加入二氯甲烷(5mL)和三乙胺(278μL,2.00mmol)，室温搅拌18小时，停止反应，二氯甲烷稀释(25mL)，饱和氯化铵溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠溶液干燥，浓缩拌样，柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)白色固体产物60mg，产率：30.87％，纯度：96.95％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:584.20[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝8.3Hz,2H),7.63(dd,J＝8.7,2.8Hz,4H),6.69(d,J＝4.1Hz,2H),6.63(d,J＝8.9Hz,2H),6.57(d,J＝1.3Hz,2H),4.70–4.64(m,2H),4.32(t,J＝6.2Hz,2H),4.12(q,J＝7.1Hz,1H),4.00(d,J＝7.3Hz,2H),3.41–3.28(m,1H),3.19–3.01(m,4H),1.33–1.19(m,5H),0.99–0.92(m,4H),0.69–0.61(m,4H).
实施例25
(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)(2-(甲磺酰基)乙基)氨基)苯甲酰胺
Figure BDA0002871236390000591
步骤一：4-((3,5-二环丙基苯基)(2-(甲磺酰基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
室温下，向4-((3,5-二环丙基苯基)氨基)苯甲酸甲酯(200mg,0.65mmol)，氢化钠(52mg,1.30mmol)，碘化钠(100mg,0.67mmol)的混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，室温搅拌40分钟后，加入1-溴-2-甲磺酰基-乙烷(480mg,2.60mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，继续室温搅拌23小时，停止反应，加入饱和氯化铵水溶液淬灭(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样，柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)得到棕色油状产物62mg，产率：23.05％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:414.20[M+1]+.
步骤二：4-((3,5-二环丙基苯基)(2-(甲磺酰基)乙基)氨基)苯甲酸的合成
室温下，向4-((3,5-二环丙基苯基)(2-(甲磺酰基)乙基)氨基)苯甲酸(60mg,0.15mmol)的四氢呋喃(2mL)和甲醇(2mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(0.29mL,4M)，室温搅拌18小时后，停止反应，稀盐酸(1M)调节pH＝6-7，二氯甲烷萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到白色固体产物60mg，产率：99.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:400.10[M+1]+.
步骤三：(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)(2-(甲磺酰基)乙基)氨基)苯甲酰胺的合成
室温下，向4-((3,5-二环丙基苯基)(2-(甲磺酰基)乙基)氨基)苯甲酸(60mg,0.15mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(49mg,0.18mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(58mg,0.30mmol)，1-羟基苯并三唑(41mg,0.30mmol)的混合物中加入二氯甲烷(5mL)和三乙胺(84μL,0.60mmol)，室温搅拌18小时，停止反应，二氯甲烷稀释(25mL)，饱和氯化铵溶液洗(10mL)，无水硫酸钠溶液干燥，浓缩拌样，柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)得到白色固体产物30mg，产率：32.23％，纯度：93.04％.
MS(ESI,pos.ion)m/z:620.20[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.66(t,J＝8.1Hz,4H),6.80(d,J＝8.9Hz,2H),6.63(d,J＝11.0Hz,4H),5.59(dd,J＝12.8,6.2Hz,1H),4.30–4.22(m,2H),3.36–3.29(m,2H),3.21–3.01(m,5H),2.94(d,J＝11.6Hz,3H),1.83(ddd,J＝13.5,8.4,5.1Hz,2H),1.34–1.28(m,3H),1.00–0.93(m,3H),0.69–0.62(m,4H).
实施例26
(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)(2-羟乙基)氨基)-3-(二氟甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0002871236390000601
步骤一：4-((2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)(3,5-二环丙基苯基)氨基)-3-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
室温下，将4-((3,5-二环丙基苯基)氨基)-3-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯(140mg,0.37mmol)、氢化钠(29mg,0.73mmol)依次加到带有搅拌子的双口瓶中，在氮气保护下用注射器加入无水N,N-二甲基甲酰胺(8mL)，室温下搅拌反应1小时。加入(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(321μL,1.50mmol)，于50℃下搅拌反应15小时，停止反应，冷却至室温后加入饱和氯化铵溶液淬灭(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)得到无色油状产物107mg，产率：53.67％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89–7.79(m,2H),7.30(d,J＝8.3Hz,1H),6.39(s,2H),6.35(t,J＝72Hz,1H),6.34(s,1H),3.97–3.90(m,3H),3.86(t,J＝6.0Hz,2H),3.76(t,J＝5.9Hz,2H),1.80–1.71(m,2H),0.89–0.86(m,4H),0.85(s,9H),0.63–0.55(m,4H),0.02(s,6H).
步骤二：4-((3,5-二环丙基苯基)(2-羟乙基)氨基)-3-(二氟甲氧基)苯甲酸的合成
室温下，向4-((2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)(3,5-二环丙基苯基)氨基)-3-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯(107mg,0.20mmol)的四氢呋喃(4mL)和甲醇(4mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(0.30mL,4M)，室温搅拌24小时后，停止反应，稀盐酸(1M)调节pH＝6-7，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，得到白色固体产物100mg，产率：96.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:404.2[M+H]+.
步骤三：(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3,5-二环丙基苯基)(2-羟乙基)氨基)-3-(二氟甲氧基)苯甲酰胺的合成
室温下，向4-((3,5-二环丙基苯基)(2-羟乙基)氨基)-3-(二氟甲氧基)苯甲酸(100mg,0.25mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(81mg,0.30mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(96mg,0.50mmol)，1-羟基苯并三唑(68mg,0.50mmol)的混合物中加入二氯甲烷(8mL)和三乙胺(138μL,0.99mmol)，室温搅拌24小时，停止反应，二氯甲烷稀释(25mL)，饱和氯化铵溶液洗(10mL)，无水硫酸钠溶液干燥，浓缩拌样，柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)得到浅黄色固体产物60mg，产率：38.8％，纯度：96.39％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:624.20[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝8.3Hz,2H),7.69(s,1H),7.67-7.63(m,3H),7.29(d,J＝8.3Hz,1H),6.37(t,J＝76Hz,1H),6.36(d,J＝1.1Hz,1H),6.31(s,1H),5.60(dd,J＝13.6,6.4Hz,1H),3.90–3.82(m,2H),3.78(s,2H),3.19–3.05(m,4H),1.79–1.72(m,2H),1.26(s,3H),0.93–0.82(m,4H),0.63–0.55(m,4H).
实施例27
(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙磺酰基)苯基)乙基)-6-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)烟酰胺
Figure BDA0002871236390000611
步骤一：6-氨基烟酸甲酯的合成
室温下依次向单口瓶中加入6-氨基烟酸(1000mg,7.24mmol)与甲醇(20mL)，滴加浓硫酸(0.1mL)，于65℃下加热回流反应12h。停止反应，冷却至室温后加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)猝灭反应，过滤，用水洗涤滤饼，用丙酮洗涤，真空干燥滤饼后得到浅黄色固体376mg，产率：26.97％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:153.15[M+1]+.
步骤二：6-((3,5-二环丙基苯基)氨基)烟酸甲酯的合成
往单口瓶里依次加入6-氨基烟酸甲酯(350mg,2.30mmol)，1-氯-3,5-二环丙基苯(531mg,2.76mmol)、二环己基((1's,3's)-2,2”，4,4”,6,6”-六异丙基-(1,1':3',1”-三联苯基)-2'-基)膦(156mg,0.23mmol)、(二环己基((1's,3's)-2,2”,4,4”,6,6”-六异丙基-(1,1':3',1”-三联苯基)-2'-基)膦)(烯丙基)氯化钯(198mg，0.23mmol)、碳酸铯(899mg,2.76mmol)、叔丁醇(25mL)，在氮气保护下，100℃下搅拌反应19小时。停止反应，冷却至室温后加入饱和氯化铵溶液淬灭(20mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，有机相合并，饱和氯化钠溶液洗(15mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样，柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)得到棕色油状产物181mg，产率：25.51％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:309.2[M+1]+.
步骤三：6-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)烟酸甲酯的合成
向6-((3,5-二环丙基苯基)氨基)烟酸甲酯(150mg,0.49mmol)，氢化钠(38mg,0.97mmol)的混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺(6mL)，室温搅拌40min后，加入碘甲烷(121μL,1.29mmol)，继续室温搅拌11小时，停止反应，加入饱和氯化铵溶液淬灭(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，拌样柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)得到棕色油状产物121mg，产率：77.07％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:323.1[M+1]+.
步骤四：6-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)烟酸的合成
室温下，向6-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)烟酸甲酯(121mg，0.38mmol)的四氢呋喃(2mL)和甲醇(2mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(0.12mL,4M)，室温搅拌24小时后，停止反应，稀盐酸(1M)调节pH＝6-7，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到白色固体产物115mg，产率：99.36％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:309.15[M+1]+.
步骤五：(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙磺酰基)苯基)乙基)-6-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)烟酰胺的合成
室温下，向6-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)烟酸(115mg,0.37mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(123mg,0.45mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(144mg,0.75mmol)，1-羟基苯并三唑(102mg,0.75mmol)的混合物中加入二氯甲烷(8mL)和三乙胺(208μL,1.49mmol)，室温搅拌24小时，停止反应，二氯甲烷稀释(25mL)，饱和氯化铵溶液洗(10mL)，无水硫酸钠溶液干燥，浓缩拌样柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)得到白色固体产物100mg，产率：50.76％，纯度：95.22％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:529.10[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,2H),7.70(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,2H),6.97(t,J＝10.5Hz,1H),6.70(d,J＝6.7Hz,3H),6.40(d,J＝9.0Hz,1H),5.58(dd,J＝13.3,6.3Hz,1H),3.46(d,J＝9.7Hz,3H),3.18–3.01(m,4H),1.88–1.84(m,2H),1.27(d,J＝7.4Hz,3H),1.00–0.91(m,4H),0.71–0.62(m,4H).
实施例28
(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-5-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0002871236390000631
步骤一：5-((3,5-二环丙基苯基)氨基)吡啶甲酸甲酯的合成
向5-氨基吡啶-2-羧酸甲酯(400mg,2.63mmol)，1-氯-3,5-二环丙基苯(600mg,3.11mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(240mg,0.26mmol)，2-双环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(150mg,0.31mmol)和叔丁醇钠(303mg,3.15mmol)的混合物中加入二氧六环(12mL)，氮气保护，100℃反应17小时，冷却至室温后硅藻土过滤，浓缩拌样柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)得到淡黄色油状产物130mg，产率：16.03％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:309.3[M+1]+.
步骤二：5-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)吡啶甲酸甲酯的合成
向5-((3,5-二环丙基苯基)氨基)吡啶甲酸甲酯(130mg,0.42mmol)，60％氢化钠(38mg,0.95mmol)的混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺(6mL)，室温反应30分钟后，加入碘甲烷(103μL,1.64mmol)，室温反应10小时，加入乙酸乙酯稀释(40mL)，饱和氯化铵溶液洗(15mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)得到淡黄色油状产物110mg，产率：80.94％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:323.1[M+1]+.
步骤三：5-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)吡啶甲酸的合成
向5-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)吡啶甲酸甲酯(130mg,0.40mmol)的甲醇(2mL)，四氢呋喃(2mL)溶液中加入水(1mL)，氢氧化钠(80mg,2.00mmol)，50℃加热反应12小时，停止反应，冷却至室温后加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，pH调至6-7，二氯甲烷萃取(20mL×3)，浓缩得到淡黄色油状产物110mg，产率：88.46％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:309.2[M+1]+.
步骤四：(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-5-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)吡啶甲酰胺的合成
室温下，向5-((3,5-二环丙基苯基)(甲基)氨基)吡啶甲酸(100mg,0.32mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(130mg,0.67mmol)，1-羟基苯并三唑(90mg,0.66mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(110mg,0.40mmol)的混合物中加入二氯甲烷(6mL)和三乙胺(140μL,1.00mmol)，室温搅拌反应24小时，停止反应，加入二氯甲烷(40mL)稀释，饱和氯化铵溶液洗(15mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样柱层析(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/2)得到白色固体产物60mg，产率：31.42％，纯度：89.76％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:529.3[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.99(t,J＝3.7Hz,1H),7.95(d,J＝8.3Hz,3H),7.68(d,J＝8.3Hz,2H),7.07(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.69(s,3H),5.58(dd,J＝14.0,6.1Hz,1H),3.34(s,3H),3.12(dt,J＝12.3,6.3Hz,4H),1.86(td,J＝8.4,4.2Hz,2H),1.29(dd,J＝9.1,5.9Hz,3H),1.03–0.92(m,4H),0.76–0.63(m,4H).
实施例29
(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-(3,5-二环丙基苯氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0002871236390000641
步骤一：3,5-二环丙基苯酚的合成
室温下，将氢氧化钾(205mg,3.65mmol)的水(4mL)溶液加入到1-氯-3,5-二环丙基苯(250mg,1.29mmol)、2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(28mg,0.06mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(62mg,0.06mmol)与1,4-二氧六环(4mL)的混合溶液中，用氮气吹扫后密封于微波反应仪中100℃下反应90分钟，停止反应后，冷却至室温。向反应液中加入稀盐酸(1M)调节pH至6左右，用乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并有机相，经饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥过滤后。减压浓缩，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝10/1)得到黄色油状物180mg，产率：80％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:175.4[M+1]+.
步骤二：4-(3,5-二环丙基苯氧基)苯甲酸甲酯的合成
将4-碘苯甲酸甲酯(475mg,1.81mmol)、3,5-二环丙基苯酚(210mg,1.20mmol)、碳酸铯(785mg,2.41mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(130mg,1.22mmol)与碘化亚铜(140mg,0.735mmol)依次加入带有搅拌子的单口瓶中，再加入1,4-二氧六环(8mL)作为溶剂，在氮气保护下于90℃下反应过夜。停止反应冷却至室温，向反应液中加入饱和氯化铵溶液中和，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，经饱和氯化钠洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥过滤后，减压浓缩，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/0)得到淡黄色油状产物160mg，产率：43％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:309.2[M+1]+.
步骤三：4-(3,5-二环丙基苯氧基)苯甲酸的合成
室温下，向4-(3,5-二环丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(160mg,0.52mmol)的四氢呋喃(1.5mL)和甲醇(1.5mL)溶液中缓慢加入氢氧化钠水溶液(650μL,2.6mmol,4mol/L)，于室温下搅拌过夜。停止反应后，向反应液中加入盐酸(1M)调节pH值至6左右，加入饱和氯化铵溶液稀释(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相后。经饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥过滤后，减压浓缩得到淡棕色固体148mg，产率：97％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:295.1[M+1]+.
步骤四：(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-(3,5-二环丙基苯氧基)苯甲酰胺的合成
将4-(3,5-二环丙基苯氧基)苯甲酸(148mg,0.50mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(180mg,1.00mmol)、1-羟基苯并三唑(135mg,1.00mmol)与(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈(180mg,0.75mmol)依次加入到带有搅拌子的单口瓶中，再加入二氯甲烷(5mL)和三乙胺(285μL,2.03mmol)，室温下搅拌过夜。停止反应后，向反应液中加入二氯甲烷稀释(50mL)，用饱和氯化铵溶液洗涤(20mL)，经无水硫酸钠干燥过滤后，减压浓缩，柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)得到白色固体200mg，产率：77％，纯度：93.45％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:515.1[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝8.2Hz,2H),7.78(d,J＝8.7Hz,2H),7.65(d,J＝8.2Hz,2H),6.98(d,J＝8.7Hz,2H),6.81(d,J＝7.6Hz,1H),6.66(s,1H),6.50(s,2H),5.60(dd,J＝12.7,6.1Hz,1H),3.23–3.01(m,4H),1.83(ddd,J＝13.3,8.4,5.0Hz,2H),1.29(d,J＝7.4Hz,3H),0.94(td,J＝6.3,4.7Hz,4H),0.76–0.56(m,4H).
本发明化合物的生物活性测试
RORγt蛋白受体结合试验
1.实验原理：
RORγt激动剂活性筛选采用ROR-γt蛋白受体结合试验方法。实验体系中ROR-γt-LBD蛋白带GST标签(RORgt-LBD-GST)，SRC共激活蛋白带biotin标签(SRC-biotin)，同时分别用Eu标记的anti-GST抗体(Europium anti-GST)结合RORgt-LBD-GST，D2标记的Streptavidin(Streptavidin-D2)结合SRC-biotin。当化合物能有效与ROR-γt-LBD结合并引起构型的改变，从而增强对SRC的招募时，由于ROR-γt-LBD与SRC距离的拉近，在激发光的激发条件下，能量能够从供体Eu转移到受体D2上，从而产生较强的TR-FRET信号。相反，当化合物无法有效地促进ROR-γt-LBD招募SRC时，能量则无法从供体Eu转移到受体D2上，检测到的TR-FRET信号就会很弱。根据这个实验原理，可以通过TR-FRET信号的强弱来间接判断化合物对ROR-γt的激活作用，从而达到筛选有效化合物的目的。
2.实验方法
将化合物用DMSO溶解，并配成10mM的储备液备用，同时配置1×buffer(PBS含5mMDTT，50mM KF，100mM NaCl，0.01％BSA和0.01％Tween-20)备用。用1×buffer配置4×化合物终浓度稀释液(10uM)，3倍梯度稀释，每孔5ul加于384孔板中；用1×buffer配置4×ROR-γt-LBD(20nM)，4×ursolic acid(0.4uM)混合液，每孔5ul加于384孔板中；再用1×buffer准备2×SRC(100n M)，2×Europium anti-GST(1:200)和2×Streptavidin-D2(25nM)混合液，每孔10ul加于384孔板中，1000g离心1min。室温避光孵育4h，在Envision 2104酶标仪读板机上检测665nm和615nm双波长下信号强度，并计算结合率，计算出Emax和EC50值。
3.实验数据
根据在Envision 2104酶标仪读板机上检测665nm和615nm双波长下信号强度数值，并计算结合率，计算出Emax和EC50值。Emax即为测试化合物的最大结合率，以下是结合率的计算公式：
结合率(％)＝(X-min)/(max-min)*100％
X：指测试化合物在665/615条件下所测数值减去背景值后的数值；Min：指DMSO空白对照在665/615条件下所测数值减去背景值后的平均数值；Max：指10uM的阳性药在665/615条件下所测数值减去背景值后的平均数值。
根据结合率运用Graphpad 5.0拟合以下非线性拟合公式来得到化合物的EC50：
Z＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogEC50-Y)*HillSlope))
Z：结合率(％)；Y：化合物浓度log值。
实验结果如下：
表2本发明化合物的RORγt蛋白受体结合试验结果
实施例编号 EC<sub>50</sub>(nM) E<sub>max</sub>％ 实施例编号 EC<sub>50</sub>(nM) E<sub>max</sub>％
1 4 124.7 19 12 110.8
5 25 126.9 20 12 107.4
6 11 109.8 21 22 116.5
10 5 127.2 22 22 121.7
12 3 117.9 23 16 125.3
13 6 102.2 24 5 107.5
14 13 95.17 27 12 102.9
16 7 52.85 28 14 115.9
18 2 117.5
实验结论：本发明的化合物对RORγt蛋白受体有较好的结合活性。
细胞功能活性实验评估ROR-γt激动剂体外药效
1、实验原理：
构建表达RORγt-LBD与GAL4-DBD的融合蛋白载体pBIND-RORγt-LBD，再将其与pGL4.31载体共转染HEK293T细胞后，RORγt-LBD与GAL4-DBD的共表达融合蛋白会与荧光素酶表达的上游调控序列GAL4 UAS结合，从而启动荧光素酶的表达。当化合物能有效激活RORγt时，荧光素酶的表达会增加，检测到的荧光信号也会相应增强。因此，通过检测荧光素酶的表达量，可以确定化合物对RORγt的激活作用。本实验主要是利用Lipo3000脂质体转染方法和单荧光素酶检测系统，检测化合物对RORγt转录活性的影响，从而达到筛选靶向RORγt激动剂的目的。
2、实验方法：
培养HEK293T细胞至80％-90％，将2μg pBIND-RORγt-LBD和5μg pGL4.31质粒按照Lipo3000脂质体转染说明书转染到10cm2培养盘HEK293T细胞，12-24小时后分盘计数。将转染后的HEK293T细胞用含10％FCS的无酚红DMEM重悬，按20,000细胞/孔的比例接种于96孔板中，每孔90μl，同时加入熊果酸使其终浓度为1μM。加入10μl稀释好的化合物工作液(化合物起始终浓度为5μM，3倍浓度梯度稀释，设置9个浓度点)，另外预留六个孔作阴性对照孔，加入10μl含DMSO不含药液的稀释液；六个孔作阳性对照孔，加入10μl最高给药浓度的阳性对照化合物。96孔板四周外围的孔不作为试验孔，培养箱孵育24小时后，吸走上清液50μl体积，加入裂解液和荧光素酶底物buffer 50μl/孔，避光反应15min，检测荧光值，计算各浓度下化合物对转染细胞表达荧光的激活百分率并计算EC50和Emax。
实验结果如下：
表3本发明化合物的体外药效实验结果
实施例编号 EC<sub>50</sub>(nM) E<sub>max</sub>％ 实施例编号 EC<sub>50</sub>(nM) E<sub>max</sub>％
1 67 57.56 18 78 54.08
6 20 83.1 19 109 68.89
10 43 50.03 20 115 52.89
11 82 35.67 23 8 93.1
12 51 69.44 27 50 91.2
14 7 78.8 28 8 93.1
16 50 69.2
实验结论：本发明的化合物对RORγt蛋白受体有较好的激动活性。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (12)

1.一种化合物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure FDA0002871236380000011
其中：
环A选自C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基；
环B选自C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基；
各R4独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NRaRb、-COORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、3-6个原子组成的杂环基、3-6个原子组成的杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、5-10个原子组成的杂芳基或5-10个原子组成的杂芳基-C1-6烷基；其中各R4独立地未被取代或被1、2、3或4个Rc所取代；
L选自-NRx-、-O-、-S-或-(CH2)r-；
Rx选自H、氘、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、3-6个原子组成的杂环基、3-6个原子组成的杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、5-10个原子组成的杂芳基或5-10个原子组成的杂芳基-C1-6烷基，其中Rx未被取代或被1、2、3或4个Rd所取代；
环C选自C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基；其中环C未被取代或被1、2、3或4个Ry所取代；
R1选自H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-SH、-NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-S(＝O)2NH2、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中R1未被取代或被1、2、3或4个Re所取代；
R2选自氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-SH、-NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-S(＝O)2NH2、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中R2未被取代或被1、2、3或4个Re所取代；
各R3独立地选自氘、-CN、-NO2、-OH、-SH、-NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2-C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中各R3独立地未被取代或被1、2、3或4个Re所取代；
各Ry独立地选自氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；
各Rc独立地选自氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-SH、-NH2、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRb、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；
各Rd独立地选自氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-SH、-NH2、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRb、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；
各Ra和Rb独立地选自H、F、Cl、Br、I、氘、-OH、-SH、-NH2、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-3烷基、3-10个原子组成的杂环基、3-10个原子组成的杂环基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、5-10个原子组成的杂芳基或5-10个原子组成的杂芳基-C1-3烷基；
各Re独立地选自氘、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-SH、-NH2、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRb、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷硫基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-10环烷基、3-10个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；
r为1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
m为0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
所述环A为苯基、萘基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑基、吡嗪基、哒嗪基或1,3,5-三嗪基；
所述环B为苯基、萘基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑基、吡嗪基、哒嗪基或1,3,5-三嗪基；
所述环C为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氧六环基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、苯基、萘基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑基、吡嗪基、哒嗪基或1,3,5-三嗪基；其中环C未被取代或被1、2、3或4个Ry所取代；
所述各Ry独立地选自氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氧六环基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、苯基、萘基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑基、吡嗪基、哒嗪基或1,3,5-三嗪基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中：
各R4独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、乙烯基、乙炔基、炔乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基-C1-3烷基、环丁基-C1-3烷基、环戊基-C1-3烷基、环己基-C1-3烷基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、咪唑烷基、异恶唑烷基、哌嗪基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑基、嘧啶基、吡嗪基、环氧乙烷基-C1-3烷基、氮杂环丁基-C1-3烷基、氧杂环丁基-C1-3烷基、四氢呋喃基-C1-3烷基、吡咯烷基-C1-3烷基、四氢噻吩基-C1-3烷基、噻唑烷基-C1-3烷基、吡唑烷基-C1-3烷基、恶唑烷基-C1-3烷基、咪唑烷基-C1-3烷基、异恶唑烷基-C1-3烷基、哌嗪基-C1-3烷基、吗啉基-C1-3烷基、哌啶基-C1-3烷基、四氢吡喃基-C1-3烷基、苯基-C1-3烷基、吡啶基-C1-3烷基、吡咯基-C1-3烷基、呋喃基-C1-3烷基、咪唑基-C1-3烷基、噻吩基-C1-3烷基、噻唑基-C1-3烷基、吡唑基-C1-3烷基、噁唑基-C1-3烷基、异噁唑基-C1-3烷基、1,2,3-噁二唑基-C1-3烷基、嘧啶基-C1-3烷基或吡嗪基-C1-3烷基；
各R4独立地未被取代或被1、2、3或4个Rc所取代。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的化合物，其中：
各R4独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH3、-C(＝O)NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、一氟甲氧基、甲氨基、乙氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基-甲基、环丁基-甲基、环戊基-甲基、环己基-甲基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、咪唑烷基、异恶唑烷基、哌嗪基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑基、嘧啶基、吡嗪基、环氧乙烷基-甲基、氮杂环丁基-甲基、氧杂环丁基-甲基、四氢呋喃基-甲基、吡咯烷基-甲基、四氢噻吩基-甲基、噻唑烷基-甲基、吡唑烷基-甲基、恶唑烷基-甲基、咪唑烷基-甲基、异恶唑烷基-甲基、哌嗪基-甲基、吗啉基-甲基、哌啶基-甲基、四氢吡喃基-甲基、苯基-甲基、吡啶基-甲基、吡咯基-甲基、呋喃基-甲基、咪唑基-甲基、噻吩基-甲基、噻唑基-甲基、吡唑基-甲基、噁唑基-甲基、异噁唑基-甲基、1,2,3-噁二唑基-甲基、嘧啶基-甲基或吡嗪基-甲基；
各R4独立地未被取代或被1、2、3或4个Rc所取代。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其中：
Rx为H、氘、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基-C1-3烷基、环丁基-C1-3烷基、环戊基-C1-3烷基、环己基-C1-3烷基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、苯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、咪唑烷基、异恶唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、氮杂环丁基-C1-3烷基、氧杂环丁基-C1-3烷基、四氢呋喃基-C1-3烷基、苯基-C1-3烷基、吡咯烷基-C1-3烷基、四氢噻吩基-C1-3烷基、哌啶基-C1-3烷基、哌嗪基-C1-3烷基、吗啉基-C1-3烷基、吡咯基-C1-3烷基、呋喃基-C1-3烷基、噻吩基-C1-3烷基、噻唑基-C1-3烷基、吡唑基-C1-3烷基、咪唑基-C1-3烷基、三唑基-C1-3烷基、四唑基-C1-3烷基、吡啶基-C1-3烷基或嘧啶基-C1-3烷基；Rx未被取代或被1、2、3或4个Rd所取代；
各Rd独立地选自氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-SH、-NH2、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRb、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷硫基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、苯基或5-6个原子组成的杂芳基。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的化合物，其中：
Rx为H、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2,2-三氟乙基、1,1,2-三氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、乙烯基、乙炔基、炔乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基-甲基、环丙基-乙基、环丁基-甲基、环丁基-乙基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、苯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、咪唑烷基、异恶唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、氮杂环丁基-甲基、氧杂环丁基-甲基、四氢呋喃基-甲基、苯基-甲基、吡咯烷基-甲基、四氢噻吩基-甲基、哌啶基-甲基、哌嗪基-甲基、吗啉基-甲基、吡咯基-甲基、呋喃基-甲基、噻吩基-甲基、噻唑基-甲基、吡唑基-甲基、咪唑基-甲基、三唑基-甲基、四唑基-甲基、吡啶基-甲基、嘧啶基-甲基、氮杂环丁基-乙基、氧杂环丁基-乙基、四氢呋喃基-乙基、苯基-乙基、吡咯烷基-乙基、四氢噻吩基-乙基、哌啶基-乙基、哌嗪基-乙基、吗啉基-乙基、吡咯基-乙基、呋喃基-乙基、噻吩基-乙基、噻唑基-乙基、吡唑基-乙基、咪唑基-乙基、三唑基-乙基、四唑基-乙基、吡啶基-乙基或嘧啶基-乙基；Rx未被取代或被1、2、3或4个Rd所取代；
各Rd独立地选自氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-SH、-NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基、甲氨基、乙氨基、N’N-二甲基氨基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、一氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环氧乙烷基、氧杂环丁基或四氢呋喃基。
7.根据权利要求1-6中任意一项所述的化合物，其中：
R1选自H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-SH、-NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-S(＝O)2NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基、甲氨基、乙氨基、N’N-二甲基氨基、C1-4卤代烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环氧乙烷基、氧杂环丁基或四氢呋喃基，其中R1未被取代或被1、2、3或4个Re所取代；
R2选自氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-SH、-NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-S(＝O)2NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基、甲氨基、乙氨基、N’N-二甲基氨基、C1-4卤代烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环氧乙烷基、氧杂环丁基或四氢呋喃基，其中R2未被取代或被1、2、3或4个Re所取代；
各R3独立地选自氘、-CN、-NO2、-OH、-SH、-NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2-CH3、-S(＝O)2-CH2CH3或-S(＝O)2-CH2CH2CH3。
8.根据权利要求1-7任意一项所述的化合物，其中所述化合物具有如式(II)或式(V)所示结构：
Figure FDA0002871236380000051
其中，X1、X2和X3各自独立地为CH或N。
9.根据权利要求1-8任意一项所述的化合物，其中所述化合物具有如式(V)所示结构：
Figure FDA0002871236380000052
其中，X1、X2和X3各自独立地为CH或N。
10.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下其中之一的结构：
Figure FDA0002871236380000053
Figure FDA0002871236380000061
Figure FDA0002871236380000071
Figure FDA0002871236380000072
或它的立体异构体、互变异构体、氮化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药。
11.一种药物组合物，其包含权利要求1-10任意一项所述的化合物，任选地进一步包含药学上可接受的载体、辅剂、媒介物或它们的组合。
12.权利要求1-10任意一项所述的化合物或权利要求11所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防、治疗或减轻患者由RORγt介导的疾病，其中所述由RORγt介导的疾病包括癌症、多发性硬化症、类风湿性关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣、哮喘、自身免疫性疾病、移植物抗宿主病、自身免疫性眼病、银屑病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病、炎性肠综合征、结肠炎、细菌感染、真菌感染、强直性脊柱炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、克罗恩病或川崎病。
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