CN113106040A - 两歧双歧杆菌tmc3115及其复合菌在缓解和改善过敏中的应用 - Google Patents

两歧双歧杆菌tmc3115及其复合菌在缓解和改善过敏中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及乳酸菌技术领域，提出了一种复合乳酸菌，包括两歧双歧杆菌TMC3115、植物乳杆菌LP45、嗜酸乳杆菌La28，该复合乳酸菌用于制备缓解和改善过敏的食品，本发明还提出一种复合乳酸菌制剂，包括复合乳酸菌和添加剂，所述添加剂按照质量比包括：低聚果糖20～50份、低聚半乳糖20～50份、葡萄糖酸锌0.1～3份、乳酸钙1～10份、乳酸亚铁0.1～3份、维生素A 0.001～0.5份、维生素C 0.1～3份、胶原蛋白肽5～25份、裸藻0.1～1份、蓝莓粉5～10份、雨生红球藻0.01～0.1份。通过上述技术方案，解决了现有技术中过敏治疗的药物会产生不良的副作用的问题。

Description

两歧双歧杆菌TMC3115及其复合菌在缓解和改善过敏中的 应用
技术领域
本发明涉及乳酸菌技术领域，具体的，涉及两歧双歧杆菌TMC3115及其复合菌在缓解和改善过敏中的应用。
背景技术
健康人体中，免疫细胞Th1和Th2的数量是平衡的，而对于过敏人群身体中的Th2数量高于Th1数量，造成了两种免疫细胞的失衡。Th2细胞分泌的细胞因子如白介素IL-4和IL-13在过敏性炎症中具有重要作用。IL-4被认为是Th2细胞最具有代表性的炎症因子，IL-4可促使IgE分泌，因此IL-4浓度增高是过敏性患者的一个重要特征。
对于某些过敏性疾病，比如过敏性鼻炎、过敏性皮炎，医疗实践往往侧重于治疗疾病和减轻症状，但生活质量也是一个重要方面。这些疾病不会对患者的生命造成威胁，但是会对其生活产生一些不利的影响。一项对美国、拉丁美洲和亚太地区过敏性鼻炎(AllergicRhinitis，AR)患者的临床调查报告显示，患有AR的成年人中，35％～50％认为鼻过敏症状对日常生活有一定影响，包括生理及社会功能受损、睡眠紊乱、白天嗜睡、疲劳、易怒、抑郁以及注意力、学习能力和记忆力缺陷等。随之而来的治疗可能会对个人幸福感和日常生活产生负面影响，从而降低生活质量。过敏治疗的药物可能会产生不良的副作用，例如，口干、嗜睡、失眠，可能会影响生活质量。
发明内容
本发明提出两歧双歧杆菌TMC3115及其复合菌在缓解和改善过敏中的应用，解决了现有技术中过敏治疗的药物会产生不良的副作用的问题。
本发明的技术方案如下：
一种具有缓解和改善过敏的两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)TMC3115，其保藏编号为CGMCC No.8462。
一种复合乳酸菌，包括所述两歧双歧杆菌TMC3115、植物乳杆菌(Lactobacillusplantarum)LP45、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)La28，所述植物乳杆菌LP45的保藏编号为GMCC NO.8072，所述嗜酸乳杆菌La28的保藏编号为GMCC No.1150。
作为进一步的技术方案，所述两歧双歧杆菌TMC3115、植物乳杆菌LP45和嗜酸乳杆菌La28的质量比为(2～3):(2～3):(1～5)。
本发明还提出一种复合乳酸菌的应用，用于制备缓解和改善过敏的食品。
本发明还提出一种复合乳酸菌组合物制剂，包括所述的复合乳酸菌和添加剂，所述的复合乳酸菌和所述的添加剂的质量比为1:(5～50)。
作为进一步的技术方案，所述添加剂按照质量份包括：低聚果糖20～50份、低聚半乳糖20～50份、葡萄糖酸锌0.1～3份、乳酸钙1～10份、乳酸亚铁0.1～3份、维生素A0.001～0.5份、维生素C 0.1～3份、胶原蛋白肽5～25份、裸藻0.1～1份、蓝莓粉5～10份、雨生红球藻0.01～0.1份。
作为进一步的技术方案，复合乳酸菌中，两歧双歧杆菌TMC3115、植物乳杆菌LP45和嗜酸乳杆菌La28均为冻干菌粉。
本发明还提出一种复合乳酸菌组合物制剂的应用，用于制备缓解和改善过敏的食品。
本发明的有益效果为：
1、本发明的复合乳酸菌在肠腔、上表皮细胞和免疫细胞抗过敏方面加强了抗原的降解，通过调节宿主的免疫细胞，促进T细胞向Th1细胞分化，下调了与Th2过度活化相关的免疫因子，从而平衡Th1与Th2细胞数量，缓解过敏症状的发生。本发明的复合乳酸菌通过参与调节机体免疫应答机制，在一定程度上起到防治过敏性疾病的效果，可以给宿主带来健康益处，并且益生菌在控制过敏患者症状和改善生活质量方面也具有时效性，同时也避免了过敏性药物产生的副作用。
2、本发明中，两歧双歧杆菌TMC3115能显著降低血清中IgE水平，抑制Th2细胞活性，调节Th1/Th2平衡。嗜酸乳杆菌La28诱导淋巴细胞分泌IL-12和IFN-γ，降低IL-4水平，使得IFN-γ/IL-4显著升高，促进了Th1型免疫应答，逆转Th2细胞过度亢进，阻断IgE的分泌。植物乳杆菌LP45可降低IL-4的分泌水平，增加IFN-γ的分泌水平，下调血清中IgE分泌水平，通过调节Th1/Th2平衡来缓解过敏反应。
3、本发明中的低聚果糖、低聚半乳糖作为益生元增殖益生菌；过敏性疾病患者血清中锌含量显著降低，葡萄糖酸锌可以提高过敏患者血清中锌含量；乳酸钙和乳酸亚铁可以降低血管通透性，增加毛细血管的致密度，减少渗出缓解过敏症状；维生素A起到抗氧化作用，在过敏性疾病患者血清中含量较低，维生素A越低，过敏程度越严重；维生素C和胶原蛋白肽起到抗氧化作用，保护细胞，减轻过敏反应；裸藻帮助保持碱性体液环境，缓解过敏性皮炎症状；蓝莓粉具有抗氧化作用；雨生红球藻含有虾青素，而虾青素是一种红色天然类胡萝卜素，具有抗氧化、抗炎、抗衰老等作用。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
图1为实施例1试验菌株和对照菌株的乳酸菌活菌与巨噬细胞共培养并刺激IL-12的分泌量；
图2为实施例1试验菌株和对照菌株的灭活乳酸菌与巨噬细胞共培养并刺激IL-12的分泌量；
图3为实施例2各组的皮肤症状评分情况；
图4为实施例3各组的哮喘症状评分情况；
图5为实施例4各组细胞因子IL-4的影响；
图6为实施例4各组细胞因子IL-13的影响；
图7为实施例4各组细胞因子IgE的影响；
图8为实施例5研究期间(52人)皮肤过敏总评分与各个皮肤症状的变化图；其中：益生菌干预对(c)皮肤过敏总评分、(c-1)皮肤红肿评分、(c-2)皮肤瘙痒评分、(c-3)皮肤疼痛评分的影响，分数显示为研究期间各症状评分每4周的平均变化；
图9为实施例5益生菌干预24周过敏性皮炎症状评分人数的变化情况；
图10为实施例6研究期间(30人)过敏性哮喘总评分与各个哮喘症状的变化图；其中(d)过敏性哮喘总评分、(d-1)咳嗽评分、(d-2)胸闷评分、(d-3)呼吸困难评分，分数显示为研究期间各症状评分每4周的平均变化；
图11为实施例6益生菌干预24周过敏性哮喘症状评分人数的变化情况；
图12为实施例7研究期间(60人)过敏性鼻炎总评分与各个鼻部症状的变化图；其中：益生菌干预对(a)过敏性鼻炎总评分、(a-1)打喷嚏评分、(a-2)流鼻涕评分、(a-3)鼻痒评分、(a-4)鼻塞评分，分数显示为研究期间各症状评分每4周的平均变化；
图13为实施例7益生菌干预24周过敏性鼻炎症状评分人数的变化情况；
图14为实施例8研究期间(52人)过敏性结膜炎总评分与各个眼部症状的变化图；其中：(b)过敏性结膜炎总评分、(b-1)眼痒评分、(b-2)眼白发红评分、(b-3)流泪评分、(b-4)眼睛酸痛评分，分数显示为研究期间各症状评分每4周的平均变化；
图15为实施例8益生菌干预24周过敏性结膜炎症状评分人数的变化情况。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都涉及本发明保护的范围。
下述实施例中，各益生菌均由河北一然生物科技有限公司提供，均保藏在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心。两歧双歧杆菌TMC3115的保藏编号为CGMCCNo.8462，公开的专利申请文件申请号为201410781788.4，申请日为2014.12.16；植物乳杆菌LP45的保藏编号为GMCC NO.8072，公开的专利申请文件申请号为201910558717.0，申请日为2019.06.26；嗜酸乳杆菌La28的保藏编号为GMCC No.1150，公开的专利申请文件申请号为201910612967.8，申请日为2019.07.09，以上均已经经过国家知识产权局承认的用于专利程序的保藏机构保藏，均可以认定为公众可以获得、而不需要进行保藏的情形。
实施例1：细胞实验
1、细胞培养：
将J774A.1(小鼠单核巨噬细胞)细胞复苏后，置于含有DMEM完全培养液的培养瓶中，于37℃、5％CO2培养箱中孵育，待细胞生长良好密度达80％进行传代(48h)，传代3次进行试验。
2、试验菌株：
植物乳杆菌LP45，嗜酸乳杆菌La28，两歧双歧杆菌TMC3115，复合乳酸菌：植物乳杆菌LP45、嗜酸乳杆菌La28、两歧双歧杆菌TMC3115三者质量比为2:5:3，以证明有抗过敏功效的鼠李糖乳杆菌LGG作为对照。
3、菌悬液的制备
将上述五组乳酸菌分别传代3次在37℃培养18h后，4℃5000r/min离心5min，分别收集上清液和菌体；
(1)活菌组：菌体用PBS洗涤2次4℃5000r/min离心5min后，去除上清，用PBS重悬，采用麦氏浊度法调整菌液浓度为1.5×108CFU/mL；
(2)灭活菌组：菌体用PBS洗涤2次，4℃5000r/min离心5min后，去除上清，菌体用PBS重悬于水浴锅70℃20min灭活，采用麦氏浊度法调整菌液浓度为1.5×108CFU/mL；
4、乳酸菌对小鼠巨噬细胞细胞因子的影响
分别设乳酸菌活菌组和灭活菌组，以2×105个/mL浓度的J774A.1细胞接种于24孔板中，在37℃的CO2培养箱中继续培养24h待细胞贴壁后，活菌组每孔中加入100μL活菌悬液，在37℃的CO2培养箱中培养4h，收集细胞培养液。灭活菌组每孔中加入100μL灭活菌悬液，在37℃的CO2培养箱中培养24h，收集细胞培养液。采用ELISA试剂盒测定两组细胞培养液中IL-12p70细胞因子的含量。
5、试验结果
图1和图2分别为试验菌株和对照菌株的乳酸菌活菌和灭活乳酸菌与巨噬细胞共培养并刺激IL-12的分泌量。白介素IL-12能够促进T细胞向Th1细胞分化，抑制IgE产生，从而起到缓解过敏的作用。结果显示，试验菌株可显著刺激巨噬细胞分泌白细胞介素IL-12，且试验菌株植物乳杆菌LP45、嗜酸乳杆菌La28和两歧双歧杆菌TMC3115的活菌和灭活菌对IL-12分泌量的影响显著高于鼠李糖乳杆菌LGG。同时，复合乳酸菌的活菌和灭活菌对IL-12分泌量明显优于单独作用。
实施例2：动物实验1
6周龄雄性SPF级BABL/c小鼠，购自北京维通利华公司。动物实验方案经江南大学伦理委员会批准(JN.No20200710b0701020)，并按照欧盟指导方针(2010/63/EU)执行。饲养环境保持在(23±2)℃，相对湿度(50±10)％，12h光照12h黑夜交替。120只小鼠随机分成空白组、模型组、La28组、LP45组、TMC3115组和复合乳酸菌组(植物乳杆菌LP45、嗜酸乳杆菌La28、两歧双歧杆菌TMC3115三者质量比为2:5:2)，以下简称复合组。小鼠适应7d后开始灌胃，从第8天到第28天空白组和模型组灌胃0.2mL生理盐水溶液，La28组、LP45组、TMC3115组和复合组灌胃相应的用0.2mL生理盐水溶液重悬的菌粉悬液(5×108CFU/mL)。第14天，模型组和实验组用脱毛器脱去小鼠背部体毛，面积约2.5cm×2.5cm。实验第15天实验组小鼠皮损致敏与激发，用0.5％DNFB溶液50μl涂搽小鼠背部脱毛区及右耳处，然后在第19天，第22天，第25天，第28天在小鼠背部用0.2％DNFB溶液20μl涂搽，右耳处用0.2％DNFB溶液20μl涂搽，空白对照组小鼠背部脱毛区仅涂搽丙酮/橄榄油基质溶液，第29天，处死小鼠收集样本。期间所有分组均为自由饮水和摄食。
1)二硝基氟苯诱导小鼠耳肿胀
通过DNFB致敏小鼠右耳，在实验结束时小鼠左右耳打孔取相对位置的耳组织称重后，计算出耳肿胀率＝(右耳重量-左耳重量)/左耳重量。
表1实施例2各组小鼠耳肿胀率情况
Figure BDA0003023263130000051
注：含*表示与模型组于显著性差异(P<0.05)
过敏性皮肤炎症会引起皮肤红肿，瘙痒等，耳肿胀率是检测小鼠过敏性皮炎模型是否建立成功的最直观的指标。如果模型建立成功小鼠耳部会出现明显的肿胀，耳重也会发生明显的增加。因此耳肿胀和耳重差也是检测乳酸菌能否缓解皮肤过敏的最直观的指标。
如表1可知，与对照组相比，致敏组小鼠出现了明显的肿胀，表明模型建立成功。模型组的耳肿胀率对于其他各组有明显差异性(p<0.05)。La28组和LP45组、TMC3115和复合组的治疗有明显的效果。因为空白组与治疗组的耳肿胀率之间已有明显的差异性(p<0.05)，说明各组对耳肿胀率有显著的缓解效果。菌粉La28组和LP45组和TMC3115组对耳肿胀的治疗效果相当，而复合组的耳肿胀率相比三种菌粉单独使用降低程度更低。
2)小鼠血清细胞因子的检测
用预冷的PBS冲洗皮肤组织，去除残留血液，剔除周围脂肪组织，称重后将其剪碎。将剪碎的组织与对应体积的PBS按照1:9(g:mL)在组织破碎仪上进行破碎，最后5000×g离心10min，取上清检测IL-4和IL-13的浓度。试剂盒为IL-4和IL-13的ELISA试剂盒。
表2实施例2各组IL-4和IL-13水平比较
Figure BDA0003023263130000061
表可知，与空白组相比，模型组IL-4、IL-13分泌水平升高，具有显著性差异(P<0.05)。与模型组相比，LP45组IL-4、IL-13水平降低。La28组IL-4水平与模型组相比降低，具有显著性差异(P<0.05)，IL-13水平相较模型组降低，但差异不显著(P>0.05)。TMC3115组与模型组对比，IL-4、IL-13水平降低，具有显著性差异。复合乳酸菌组的IL-4、IL-13水平降低，具有显著性差异，其相比菌种单独作用时IL-4、IL-13水平的更接近空白组。
3)小鼠皮肤病理评价
皮肤症状评分：
背部皮肤光滑，可见少量的结痂记为1分；
少许红斑糜烂，不光滑皮肤记为2分；
小鼠皮肤可见红斑、丘疹、结痂、糜烂样等皮肤损伤改变记为3分；
没有上述特征的正常皮肤记为0分。
如图3所示，La28组、LP45组、TMC3115组和复合组都可以缓解小鼠的皮肤问题，其中，复合组的效果最好。
综上，从症状评价指标方面，La28、LP45、TMC3115菌粉均有显著减少耳肿胀的效果，同时能够显著缓解由于过敏导致的皮肤受损，减少由于过敏原导致的红斑、丘疹、结痂、糜烂样等皮肤损伤症状，修复表皮细胞，减少炎症细胞浸润及水肿，减少皮肤损伤。在细胞因子水平上LP45菌粉、La28菌粉和TMC3115菌粉均能有效降低白介素IL-4和IL-13分泌水平，从而减少IgE的分泌，降低过敏反应的发生和发展，尤其复合菌粉具有显著改善作用，从而加快皮肤炎症的治愈效果。
实施例3：动物实验2
6周龄雄性SPF级BABL/c小鼠，购自北京维通利华公司。动物实验方案经江南大学伦理委员会批准(JN.No20200710b0701021)，并按照欧盟指导方针(2010/63/EU)执行。饲养环境保持在(23±2)℃，相对湿度(50±10)％，12h光照12h黑夜交替。120只小鼠随机分成空白组、模型组、La28组、LP45组、TMC3115组和复合乳酸菌组(植物乳杆菌LP45、嗜酸乳杆菌La28、两歧双歧杆菌TMC3115三者质量比为3:1:2)以下简称复合组。小鼠适应7d后开始灌胃，从第8天到第35天，空白组和模型组灌胃0.2mL生理盐水溶液，La28组、LP45组、TMC3115组和复合组灌胃相应的用0.2mL生理盐水溶液重悬的菌粉悬液(5×108CFU/mL)。从第8天开始，小鼠在第8、14和21d腹腔注射200μL(内含100ugOVA与4mg氢氧化铝佐剂)致敏；第28d至第35d，用50uL的OVA(卵清蛋白)溶液(浓度为1mg/mL)滴鼻处理，第36天，处死收集样本，期间所有分组均为自由饮水和摄食。
1)哮喘评价表
只出现紫绀、呼吸急促且未发现躁动不安计为1分；
出现紫绀、呼吸急促、躁动不安计为2分；
出现反应迟钝、呼吸极度困难、俯状不动计为3分
没有上述发作特征的计为0分。
图4为哮喘症状评分情况，试验表明，模型组有明显的反应迟钝、呼吸困难等哮喘症状。与模型组相比小鼠相比，试验组的哮喘症状减弱，尤其复合组过敏性哮喘症状缓解效果更为突出。
2)细胞因子的影响
用预冷的PBS冲洗右肺组织，去除残留血液，剔除周围脂肪组织，称重后将其剪碎。将剪碎的组织与对应体积的PBS按照1:9(g:mL)在组织破碎仪上进行破碎，最后5000×g离心10min，取上清检测IL-4、IL-13和IL-17的浓度。具体操作参照IL-4、IL-13和IL-17的ELISA试剂盒说明书。
表3实施例3各组细胞因子水平
Figure BDA0003023263130000071
注：含*表示与模型组于显著性差异(P<0.05)
Th2细胞分泌的细胞因子白介素IL-4和IL-13在过敏性炎症中具有重要作用。IL-4可促使IgE分泌，IL-4浓度增高是过敏性哮喘的一个重要特征。IL-13会诱导支气管成纤维细胞，肌成纤维细胞和气道平滑肌细胞过度增殖，粘液过度分泌。同时IL-17在哮喘患者的支气管组织中的表达上调，分泌量增加。试验结果表明，与空白组相比，模型组IL-4，IL-13，IL-17水平显著升高；与模型组小鼠相比，La45组IL-4，IL-13，IL-17水平显著降低；La28组IL-13水平显著降低，IL-4，IL-17水平与模型组相比呈现降低趋势；TMC315组IL-4，IL-13，IL-17水平降低程度优于La28组，但是略低于LP45组；而三种菌株复合组的IL-4，IL-13，IL-17水平显著降低，优于三组单独使用。
菌株LP45、菌株TMC315和复合乳酸菌在IL-4，IL-13水平有显著改善作用，从而影响过敏性哮喘的治愈的作用，而菌株La28仅在IL-13水平有显著改善，对IL-4，IL-17分泌有降低效果并低于模型组，与哮喘症状评分情况相吻合。
综上，从症状评价指标方面，La28、LP45、TMC315和复合乳酸菌可有效缓解呼吸困难、紫绀、躁动不安、反应迟钝等过敏性哮喘相关症状，同时能够缓解并减少由于过敏导致的气管、支气管、肺泡、黏膜上皮和气道上皮的病理损伤程度，并降低炎症细胞在组织中的浸润。在细胞因子水平上LP45菌粉、La28菌粉、TMC315菌粉和复合乳酸菌均能有效降低IL-4、IL-13、IL-17分泌水平，尤其LP45菌粉和复合乳酸菌具有显著改善作用，从而加快过敏性哮喘的治愈效果。
实施例4：动物实验3
6周龄雄性SPF级BABL/c小鼠，购自北京维通利华公司。饲养环境保持在(23±2)℃，相对湿度(50±10)％，12h光照12h黑夜交替。100只小鼠随机分成空白组、模型组、TMC3115组、La28组、LP45组、复合乳酸菌组(植物乳杆菌LP45、嗜酸乳杆菌La28、两歧双歧杆菌TMC3115三者质量比为3:2:3)以下简称复合组。小鼠适应7d后开始灌胃，从第8天到第28天，空白组和模型组灌胃0.2mL生理盐水溶液，TMC3115组、La28组、LP45组和复合组灌胃相应的用0.2mL生理盐水溶液重悬的菌粉悬液(5×108CFU/mL)。从第8天开始，除空白组外，小鼠在第8、14、21、28d腹腔注射含100ugOVA与4mg氢氧化铝佐剂溶液200μL/只致敏；第29天处死收集样本，期间所有分组均为自由饮水和摄食。
采用眼球取血法收集小鼠血液，室温静置30min，1000rpm/min离心10min，收集血清于-80℃备用，采用IL-4和IL-13ELISA试剂盒和小鼠血清总IgE ELISA试剂盒测定血清各细胞因子浓度。
如图5～7所示，与空白组相比，模型组IL-4、IL-13、IgE分泌水平升高，具有显著性差异。与模型组相比，复合物、La28组、LP45组和TMC3115组IL-4、IL-13水平降低，具有显著性差异。在细胞因子水平上La28、LP45和TMC3115菌粉能有效降低白介素IL-4、IL-13和免疫球蛋白IgE分泌水平，降低过敏反应的发生和发展，尤其乳酸菌复合组效果最明显，从而加快过敏症状的缓解。
实施例5：过敏性皮炎人群试验
配料组成：一种能够缓解过敏症状的益生菌组合物，包括两歧双歧杆菌TMC3115 2份、植物乳杆菌LP45 2份、嗜酸乳杆菌La28 5份、低聚果糖30份、低聚半乳糖32份、葡萄糖酸锌2.85份、乳酸钙4.3份、乳酸亚铁0.15份、维生素A0.08份、维生素C 0.11份、胶原蛋白肽15份、裸藻0.16份、蓝莓粉6.3份、雨生红球藻0.05份。
受试者纳入标准：(1)常年性过敏性皮炎患者，年龄19～65岁。(2)持续过敏性皮炎症状至少连续两年；(3)存在两个或两个以上皮肤过敏症状(皮肤红肿、皮肤瘙痒、皮肤疼痛)；(4)受试者没有服用任何功能食品或益生菌来缓解皮肤症状。
排除标准：(1)排除患有严重心、脑、肝、肾疾病或免疫性疾病的患者；(2)排除妊娠期或哺乳期的患者；(3)排除过敏原特异性免疫治疗的患者。
过敏性皮炎受试者采用自身前后对照，每天2次，每次6g，受试者连续食用24周。
皮肤过敏症状总评分表示为3种症状(皮肤红肿、皮肤瘙痒、皮肤疼痛)的总和。在研究过程中，受试者记录每种症状从0分(无)到1分(轻度)，2分(中度)和3分(严重)的严重程度。基线是导入期记录的症状评分的平均值，并分析症状评分的每周变化，根据调查表中的症状指标评分，统计其症状缓解情况。
表4皮肤症状总评分
Figure BDA0003023263130000091
研究对象的统计学总结如表5。过敏性皮炎52人的平均年龄为37岁。使用过抗过敏药物人数在总人群比例为36.5％。
表5实施例5研究对象(过敏性皮炎)的基线特征(52人)
Figure BDA0003023263130000092
表6总结了从基线0周到服用产品24周，过敏性皮炎症状总评分和各个皮肤过敏症状评分的变化情况。结果表明对过敏性皮炎症状的改善效果显著，对皮肤红肿、皮肤瘙痒、皮肤疼痛症状的改善效果显著。从图8可以看出从服用前到服用4周时，总评分下降幅度最大，24周时的过敏评分远远低于试服前的症状总评分。
表6实施例5研究期间(52人)皮肤过敏总评分和个体症状评分的变化mean(SEM)
Figure BDA0003023263130000093
Figure BDA0003023263130000101
注：数据以皮肤过敏症状总评分和个体症状的平均值(SEM)表示。p-value值表示基线0周分别与服用4周、服用8周、服用12、服用16周、服用20周和服用24周时之间的症状评分变化p值。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，****p＜0.0001表示组内之间的症状评分变化。
图9为益生菌干预24周症状评分过敏性皮炎受试人群的变化情况。过敏性皮炎受试人群中干预前皮肤红肿症状评分2-3分的人数占比38.5％，评分0-1分的人数占比61.5％，而干预24周后评分2-3分的人数占比7.7％，0-1分的人数占比92.3％。皮肤瘙痒症状干预前评分2-3分的人数占比59.6％，评分0-1分的人数占比40.4％，干预后评分2-3分的人数占比17.3％，评分0-1分的人数占比82.7％。皮肤疼痛症状干预前评分2-3分的人数占比5.8％，评分0-1分的人数占比94.2％，干预后评分2-3分的人数占比3.8％，评分0-1分的人数占比96.2％。
表7实施例5益生菌干预24周后过敏性皮炎症状的缓解情况
Figure BDA0003023263130000102
(1)通过与基线相比干预24周后对过敏性皮炎的缓解率为90.4％；
(2)19人在干预前服用抗过敏药物，在干预24周后，仅4人使用抗过敏药物，15人不再使用抗过敏药物；
(3)受试人群在服用抗过敏益生菌产品24周后对于过敏性皮炎的3种症状都有明显的缓解作用，尤其是对皮肤红肿和皮肤瘙痒症状缓解率高于80％，皮肤疼痛症状缓解率高于75％。
(4)综上，本抗过敏益生菌能有效缓解受试人群的过敏性皮炎症状，通过24周的服用，其各个症状评分显著低于服用前水平，并且对皮肤红肿、皮肤瘙痒、皮肤疼痛都有明显缓解。
实施例6：过敏性哮喘人群试验
配料组成：一种能够缓解过敏症状的益生菌组合物，包括两歧双歧杆菌TMC3115 4份、植物乳杆菌LP45 6份和嗜酸乳杆菌La28 2份、低聚果糖23份、低聚半乳糖23份、葡萄糖酸锌0.75份、乳酸钙8.9份、乳酸亚铁0.46份、维生素A0.39份、维生素C 2.7份、胶原蛋白肽20份、裸藻0.84份、蓝莓粉7.9份、雨生红球藻0.06份。
受试者纳入标准：(1)常年性过敏性哮喘患者，年龄19～65岁。(2)持续过敏性哮喘症状至少连续两年；(3)存在两个或两个以上哮喘症状(咳嗽、胸闷、呼吸困难)；(4)受试者没有服用任何功能食品或益生菌来缓解哮喘症状。
排除标准：(1)排除患有严重心、脑、肝、肾疾病或免疫性疾病的患者；(2)排除妊娠期或哺乳期的患者；(3)排除过敏原特异性免疫治疗的患者。
过敏性哮喘受试者采用自身前后对照，每天2次，每次6g，受试者连续食用24周。
过敏性哮喘症状总评分表示为3种症状(咳嗽、胸闷、呼吸困难)的总和。在研究过程中，受试者记录每种症状从0分(无)到1分(轻度)，2分(中度)和3分(严重)的严重程度。基线是导入期记录的症状评分的平均值，并分析症状评分的每周变化，根据调查表中的症状指标评分，统计其症状缓解情况。
表8实施例6过敏性哮喘症状总评分
Figure BDA0003023263130000111
研究对象的统计学总结如表9。过敏性哮喘30人的平均年龄为32岁。使用过抗过敏药物人数在总人群比例为40％。
表9实施例6研究对象(过敏性哮喘)的基线特征(30人)
Figure BDA0003023263130000112
表10总结了从基线0周到服用产品24周，过敏性哮喘症状总评分和各个哮喘症状评分的变化情况。结果表明对过敏性哮喘症状的改善效果显著，对咳嗽、胸闷、呼吸困难症状的改善效果显著。从图10可以看出从服用前到服用4周时，总评分下降幅度最大，24周时的过敏评分远远低于试服前的症状总评分。
表10实施例6研究期间(30人)过敏性哮喘总评分和个体症状评分的变化mean(SEM)
Figure BDA0003023263130000113
图11为益生菌干预24周症状评分过敏性哮喘受试人群的变化情况，过敏性哮喘受试人群中干预前咳嗽症状评分2-3分的人数占比36.7％，评分0-1分的人数占比63.3％，而干预24周后评分2-3分的人数占比10.0％，0-1分的人数占比90.0％。胸闷症状干预前评分2-3分的人数占比16.7％，评分0-1分的人数占比83.3％，干预后评分2-3分的人数占比6.7％，评分0-1分的人数占比93.3％。呼吸困难症状干预前评分2-3分的人数占比20.0％，评分0-1分的人数占比80.0％，干预后评分2-3分的人数占比6.7％，评分0-1分的人数占比93.3％。
表11实施例6益生菌干预24周后过敏性哮喘症状的缓解情况
Figure BDA0003023263130000121
(1)通过与基线相比干预24周后对过敏性哮喘的缓解率为76.7％；
(2)12人在干预前服用抗过敏药物，在干预24周后，仅4人使用抗过敏药物，8人不再使用抗过敏药物；
(3)受试人群在服用抗过敏益生菌产品24周后对于过敏性哮喘的3种症状都有明显的缓解作用，尤其是对呼吸困难症状缓解率高于80％，对胸闷和咳嗽的缓解率分别为69.6％和72.7％。
(4)综上，本抗过敏益生菌能有效缓解受试人群的过敏性哮喘症状，通过24周的服用，其各个症状评分显著低于服用前水平，并且对咳嗽、胸闷、呼吸困难都有明显缓解。
实施例7：过敏性鼻炎人群试验
配料组成：一种能够缓解过敏症状的益生菌组合物，包括两歧双歧杆菌TMC31150.75份、植物乳杆菌LP45 0.75份和嗜酸乳杆菌La28 0.5份、低聚果糖35份、低聚半乳糖34份、葡萄糖酸锌2份、乳酸钙5份、乳酸亚铁2.5份、维生素A0.25份、维生素C 3份、胶原蛋白肽10份、裸藻1份、蓝莓粉5份、雨生红球藻0.25份。
受试者纳入标准：(1)常年性过敏性鼻炎患者，年龄19～65岁。(2)持续鼻炎症状至少连续两年；(3)存在两个或两个以上鼻炎症状(鼻痒、打喷嚏、鼻漏和鼻塞)；(4)受试者没有服用任何功能食品或益生菌来缓解鼻部症状。
排除标准：(1)排除患有严重心、脑、肝、肾疾病或免疫性疾病的患者；(2)排除妊娠期或哺乳期的患者；(3)排除过敏原特异性免疫治疗的患者。
过敏性鼻炎受试者采用自身前后对照，每天2次，每次6g，受试者连续食用24周。
鼻部症状总评分表示为4种症状(鼻塞、鼻漏、鼻痒和打喷嚏)的总和。在研究过程中，受试者记录每种症状从0分(无)到1分(轻度)，2分(中度)和3分(严重)的严重程度。基线是导入期记录的症状评分的平均值，并分析症状评分的每周变化，根据调查表中的症状指标评分，统计其症状缓解情况。
表12实施例7鼻部症状总评分
Figure BDA0003023263130000122
Figure BDA0003023263130000131
研究对象的统计学总结如表13。过敏性鼻炎60人的平均年龄为36岁。使用过抗过敏药物人数在总人群比例为35％。
表13实施例7研究对象(过敏性鼻炎)的基线特征(60人)
Figure BDA0003023263130000132
表13总结了从基线0周到服用产品24周，过敏性鼻炎症状总评分和各个鼻炎症状评分的变化情况。结果表明对过敏性鼻炎症状的改善效果显著；在鼻炎症状中，对打喷嚏、流鼻涕、鼻痒和鼻塞症状的改善效果显著。从图12可以看出从服用前到服用4周时，总评分下降幅度最大，24周时的过敏评分远远低于试服前的症状总评分。
图13为益生菌干预24周过敏性鼻炎症状评分人数的变化情况。过敏性鼻炎受试人群中干预前打喷嚏症状评分2-3分的人数占比65％，评分0-1分的人数占比35％，而干预24周后评分2-3分的人数占比5％，0-1分的人数占比95％。流鼻涕症状干预前评分2-3分的人数占比45％，评分0-1分的人数占比55％，干预后评分2-3分的人数占比5％，评分0-1分的人数占比95％。鼻痒症状干预前评分2-3分的人数占比46.7％，评分0-1分的人数占比53.3％，干预后评分2-3分的人数占比6.7％，评分0-1分的人数占比93.3％。鼻塞症状干预前评分2-3分的人数占比48.3％，评分0-1分的人数占比51.7％，干预后评分2-3分的人数占比8.3％，评分0-1分的人数占比91.7％。
表14实施例7益生菌干预24周后过敏性鼻炎症状的缓解情况
Figure BDA0003023263130000133
(1)通过与基线相比干预24周后对过敏性鼻炎的缓解率为88.3％；
(2)21人在干预前服用抗过敏药物，在干预24周后，仅4人使用抗过敏药物，17人不再使用抗过敏药物；
(3)受试人群在服用抗过敏益生菌产品24周后对于过敏性鼻炎的四种症状都有明显的缓解作用，尤其是对打喷嚏症状缓解率高于85％，鼻痒症状缓解率高于75％，流鼻涕和鼻塞症状缓解率高于70％。
(4)综上，本抗过敏益生菌能有效缓解受试人群的过敏性鼻炎症状，通过24周的服用，其鼻炎评分显著低于服用前水平，并且对打喷嚏、流鼻涕、鼻痒和鼻塞都有明显缓解。
实施例8：过敏性结膜炎人群试验结果
配料组成：一种能够缓解过敏症状的益生菌组合物，包括两歧双歧杆菌TMC3115 6份、植物乳杆菌LP45 4份和嗜酸乳杆菌La28 6份、低聚果糖30份、低聚半乳糖30份、葡萄糖酸锌0.2份、乳酸钙1份、乳酸亚铁1份、维生素A0.3份、维生素C 2.4份、胶原蛋白肽14份、裸藻0.09份、蓝莓粉5份、雨生红球藻0.01份。
受试者纳入标准：(1)常年性过敏性结膜炎患者，年龄19～65岁。(2)持续结膜炎症状至少连续两年；(3)存在两个或两个以上症状(眼痒、眼白发红、流泪、眼睛酸痛)；(4)受试者没有服用任何功能食品或益生菌来缓解眼部症状。
排除标准：(1)排除患有严重心、脑、肝、肾疾病或免疫性疾病的患者；(2)排除妊娠期或哺乳期的患者；(3)排除过敏原特异性免疫治疗的患者。
过敏性结膜炎受试者采用自身前后对照，每天2次，每次6g，受试者连续食用24周。
眼部症状总评分表示为4种症状(眼痒、眼白发红、流泪、眼睛酸痛)的总和。在研究过程中，受试者记录每种症状从0分(无)到1分(轻度)，2分(中度)和3分(严重)的严重程度。基线是导入期记录的症状评分的平均值，并分析症状评分的每周变化，根据调查表中的症状指标评分，统计其症状缓解情况。
表15实施例8眼部症状总评分
Figure BDA0003023263130000141
研究对象的统计学总结如表16。过敏性结膜炎52人的平均年龄为38.5岁。使用过抗过敏药物人数在总人群比例为30.8％。
表16实施例8研究对象(过敏性结膜炎)的基线特征(52人)
Figure BDA0003023263130000142
表17总结了从基线0周到服用产品24周，过敏性结膜炎症状总评分和各个症状评分的变化情况。结果表明对过敏性结膜炎症状的改善效果显著。对眼痒、眼白发红、流泪和眼睛酸痛症状的改善效果显著；从图14可以看出从服用前到服用4周时，总评分下降幅度最大，24周时的过敏评分远远低于试服前的症状总评分。
表17实施例8研究期间(52人)结膜炎总评分和个体症状评分的变化mean(SEM)
Figure BDA0003023263130000151
注：数据以过敏症状总评分和个体症状的平均值(SEM)表示。p-value值表示基线0周分别与服用4周、服用8周、服用12、服用16周、服用20周和服用24周时之间的症状评分变化p值。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，****p＜0.0001表示组内之间的症状评分变化。
图15为益生菌干预24周过敏性结膜炎症状评分人数的变化情况。过敏性结膜炎受试人群中干预前眼痒症状评分2-3分的人数占比36.5％，评分0-1分的人数占比63.5％，而干预24周后评分2-3分的人数占比1.9％，0-1分的人数占比98.1％。眼白发红症状干预前评分2-3分的人数占比23.1％，评分0-1分的人数占比76.9％，干预后评分2-3分的人数占比0％，评分0-1分的人数占比100％。流泪症状干预前评分2-3分的人数占比17.3％，评分0-1分的人数占比82.7％，干预后评分2-3分的人数占比0％，评分0-1分的人数占比100％。眼睛酸痛症状干预前评分2-3分的人数占比21.2％，评分0-1分的人数占比78.8％，干预后评分2-3分的人数占比3.8％，评分0-1分的人数占比96.2％。
表18实施例8益生菌干预24周后过敏性结膜炎症状的缓解情况
Figure BDA0003023263130000152
(1)通过与基线相比干预24周后对过敏性结膜炎缓解率为86.5％；
(2)16人在干预前服用抗过敏药物，在干预24周后，仅2人使用抗过敏药物，14人不再使用抗过敏药物；
(3)受试人群在服用抗过敏益生菌产品24周后对于过敏性结膜炎的四种症状都有明显的缓解作用，尤其是对眼痒和眼白发红缓解率高于85％，流泪症状缓解率高于82％，眼睛酸痛症状缓解率高于77％。
(4)综上，本抗过敏益生菌能有效缓解受试人群的过敏性结膜炎症状，通过24周的服用，其结膜炎评分显著低于服用前水平，并且对眼痒、眼白发红、流泪、眼睛酸痛都有明显缓解。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种具有缓解和改善过敏的两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)TMC3115，其保藏编号为CGMCC No.8462。
2.一种复合乳酸菌，其特征在于，包括权利要求1所述的两歧双歧杆菌TMC3115、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)LP45、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)La28，所述植物乳杆菌LP45的保藏编号为GMCC NO.8072，所述嗜酸乳杆菌La28的保藏编号为GMCCNo.1150。
3.根据权利要求2所述的复合乳酸菌，其特征在于，所述两歧双歧杆菌TMC3115、植物乳杆菌LP45和嗜酸乳杆菌La28的质量比为(2～3):(2～3):(1～5)。
4.根据权利要求2～3任意一项所述的一种复合乳酸菌的应用，其特征在于，用于制备缓解和改善过敏的食品。
5.一种复合乳酸菌组合物制剂，其特征在于，包括权利要求2～3任意一项所述的复合乳酸菌和添加剂，所述的复合乳酸菌和所述的添加剂的质量比为1:(5～50)。
6.根据权利要求5所述的复合乳酸菌组合物制剂，其特征在于，所述添加剂按照质量份包括：低聚果糖20～50份、低聚半乳糖20～50份、葡萄糖酸锌0.1～3份、乳酸钙1～10份、乳酸亚铁0.1～3份、维生素A 0.001～0.5份、维生素C 0.1～3份、胶原蛋白肽5～25份、裸藻0.1～1份、蓝莓粉5～10份、雨生红球藻0.01～0.1份。
7.根据权利要求5所述的复合乳酸菌组合物制剂，其特征在于，复合乳酸菌中，两歧双歧杆菌TMC3115、植物乳杆菌LP45和嗜酸乳杆菌La28均为冻干菌粉。
8.权利要求5～7任意一项所述的复合乳酸菌组合物制剂的应用，其特征在于，用于制备缓解和改善过敏的食品。
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