CN113105496A - 一种镍催化的苯并呋喃开环合成邻烯基苯酚衍生物的方法 - Google Patents
一种镍催化的苯并呋喃开环合成邻烯基苯酚衍生物的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，公开了一种镍催化的苯并呋喃开环合成邻烯基苯酚衍生物的方法。方法：在保护性氛围下，以有机溶剂为反应介质，苯并呋喃化合物与硅氢化合物在镍催化剂、配体或镍催化剂、配体和添加剂的作用下反应，获得含硅保护基的产物即含硅保护基的邻烯基苯酚衍生物；或者脱去含硅保护基，获得邻烯基苯酚衍生物即含酚羟基的邻烯基苯酚衍生物。本发明的方法以镍为催化剂，膦化合物或氮杂卡宾做为配体，具有产率较高、底物适用性广等特点。此外，该反应以苯并呋喃化合物为原料，具有原料廉价易得、操作简便、反应条件温和且官能团位置兼容性良好等优点，具有很强实用性。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种镍催化的苯并呋喃在硅氢化合物作用下开环合成邻烯基苯酚衍生物的方法。
背景技术
苯酚衍生物是一类含有酚羟基的化合物，是许多天然产物和药物分子的核心结构，如苦味酸、水杨酸、酚酞等。酚类化合物由于其酚羟基的存在，其易被氧化的特性使其可以作为抗氧化剂广泛用于药品、保健品、护肤品。另外，苯酚衍生物作为一种有机化工原料，可以用来合成酚醛树脂、双酚A等化工产品，在制备合成纤维、塑料、合成橡胶、农药、香料、染料等领域发挥着至关重要的作用。
利用酚羟基的给电子特性，使其作为富电子底物可以通过简单的卤代、氧化、烷基化、酰基化、羧基化等反应在羟基所在的苯环的邻位或对位定向引入各种不同的取代基，从而获得结构多样的、官能团丰富的苯酚衍生物。然而在苯酚的邻位引入烯基官能团则不能通过上述的过程简单获得。邻烯基苯酚是一类重要的有机合成子，在合成化学中占有着十分重要的作用。例如，从邻烯基苯酚出发以下几种方式构建生物活性中间体骨架：1)它可以在Pd(OAc)2的催化下插入一氧化碳或者二氧化碳合成香豆素的核心骨架，该类化合物在食品添加剂和抑制凝血因子等方面应用广泛。(Synthesis of coumarins via Pd-catalyzedoxidative cyclocarbonylation of 2-vinylphenols.[J].Org.Lett.，2012，1４，5602；Palladium(II)-Catalyzed Direct Carboxylation of Alkenyl C-H Bonds withCO2[J].J.Am.Chem.Soc.，2013，45，10954-10957；2)邻烯基苯酚也可以在[Cp*RhCl2]2(Cp*＝pentamethylcyclopentadienyl)的催化下插入二苯基乙炔得到多种药物分子的核心骨架--苯并噁庚因(Straightforward Assembly of Benzoxepinesby Means of a Rhodium(III)-Catalyzed C-H Functionalization of o-Vinylphenols[J].J.Am.Chem.Soc.，2014，136，834-837；3)2-(1-苯乙烯基)苯酚则在[Cp*RhCl2]2(Cp*＝pentamethylcyclopentadienyl)的催化下与二苯基乙炔反应可以得到药物分子spirovirgafuran的中间体。(Kujawa S，Best D，Burns D J，et al.SynthesisofSpirocyclic Enones by Rhodium-Catalyzed Dearomatizing Oxidative Annulationof 2-Alkenylphenols with Alkynes and Enynes[J].Chem.Eur.J.，2014，20，8599-8602).
虽然邻烯基苯酚用途广泛，但是目前合成苯环上具有邻位烯基取代的苯酚衍生物的方法比较局限。迄今为止，有三种常见的合成邻烯基取代苯酚的反应模式：(1)利用取代水杨醛和磷叶立德进行witting反应，向苯酚衍生物的酚羟基邻位引入烯基结构。但是，该方法反应过程中需要使用当量的witting试剂，产生化学当量的氧膦副产物，反应的原子经济性不高(Albert S，Horbach R，Deising H B，et a1.Synthesis and antimicrobialactivity of(E)stilbene derivatives[J].Bio.Med.Chem.，2011，19，5155-5166.)；(2)利用苯酚和炔烃反应向苯酚邻位引入烯基结构，该方法通过路易斯酸作为催化剂活化苯酚羟基邻位接受亲电试剂的进攻，得到邻烯基苯酚产物，但是该方法合成的邻烯基苯酚官能团区域选择性不佳大多数只能兼容对位取代的苯酚并且炔烃衍生物的价格比较昂贵进一步限制了它的应用(Ortho-Vinylation and Ortho-Alkenylation of Phenols[J].J.Am.Chem.Soc.2002，117，1151-1152.)；(3)利用1-苯基乙烯基硼酸与邻溴苯酚发生Suzuki反应得到邻烯基苯酚产物，但是1-苯基乙烯基硼酸的价格昂贵且合成过程复杂需要使用到具有危险性的正丁基锂试剂这就进一步限制了该方法的实际应用(HighlyEnantioselective Hydrogenation of Styrenes Directed by 2’-Hydroxyl Groups.[J].Org.Lett.2011，13，1881-1883).
因此，发展一种由底物廉价易得原料出发，安全、高效、广谱的2-烯基苯酚合成方法显得尤为关键。
发明内容
针对现有技术存在的缺点和不足之处，本发明的目的在于提供一种镍催化的苯并呋喃开环合成邻烯基苯酚衍生物的方法。本发明的方法使用种类丰富且易得的苯并呋喃及其衍生物为原料，镍作为催化剂，膦化合物或氮杂卡宾作为配体，反应得到苯并呋喃开环后的产物即邻烯基苯酚衍生物。本发明的方法具有价格低廉，操作安全简单，底物适用性广泛，原子经济性高，环境友好等优点。
本发明通过以下技术方案实现：
一种镍催化的苯并呋喃开环合成邻烯基苯酚衍生物的方法，包括以下步骤：在保护性氛围下，以有机溶剂为反应介质，苯并呋喃化合物与硅氢化合物在镍催化剂、配体或镍催化剂、配体和添加剂的作用下反应，获得含硅保护基的产物即含硅保护基的邻烯基苯酚衍生物；或者脱去含硅保护基，获得邻烯基苯酚衍生物即含酚羟基的邻烯基苯酚衍生物；
所述苯并呋喃化合物的结构为式I；
R1为氢、苯基、取代的苯基、呋喃基；所述取代的苯基优选为烷基取代的苯基、烷氧基取代的苯基、苯基取代的苯基。如：苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基。
R2为氢、苯基、取代的苯基、烷基；所述取代的苯基优选为烷基取代的苯基、烷氧基取代的苯基、苯基取代的苯基；所述烷基优选为C1～4烷基，如：甲基、乙基等。如：苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、甲基、乙基。
R3为氢原子。R3还可以为苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、甲氧基、甲基、乙基。
R4为氢、苯基、烷基、烷氧基、烯烃基、取代的烯烃基、酰胺基；所述烷基优选为C1～3烷基，更优选为甲基；所述烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基，优选为甲氧基；所述烯烃基为碳数为2～4的烯烃基，如：乙烯基、丙烯基、丁烯基；所述取代的烯烃基是指烯烃基中氢被芳基取代，即芳基取代的烯烃基，如：苯乙烯基；所述酰胺基优选为(R′)2NC(O)-，R′为烷基，如：N，N-二甲基酰胺基。
如：R4为苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、甲氧基、甲基、乙基、N，N-二甲基酰胺基、N，N-甲基苯基酰胺基、苯乙烯基。
R5为氢、苯基、烷氧基、烷基(优选为碳数为1～4的烷基)、取代的苯基；所述烷氧基优选为甲氧基、乙氧基；
如：R5为苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、甲氧基、甲基、乙基。
R6为H原子。
所述硅氢化合物结构为式II：
R7，R8，R9取代基不能为氢原子，R7，R8，R9独自为苯基，烷基(优选碳数为1～4的烷基)或者烷氧基。硅原子上只能连有一个氢原子，如果含有两个或者三个氢原子比如使用苯基硅烷或者二苯基硅烷时，反应无法发生。
如：硅氢化合物为三乙基硅氢、二苯基甲基硅氢、苯基二甲基硅氢、二甲基叔丁基硅氢或三苯基硅氢。
所述含硅保护基的产物的结构为式III：
所述邻烯基苯酚衍生物(不含硅保护基的邻烯基苯酚衍生物)结构为式IV：
所述镍催化剂为双(1，5-环辛二烯)镍，其它镍催化剂均不反应。
式III，式IV中R1～R9如前面式I，式II所定义。
所述配体为正丁基二(1-金刚烷基)膦、三环己基膦、SICy·HCl(1，3-二环己基-4，5-二氢-1H-咪唑氯化物)、ICy·HCl(1，3-二环己基氯化咪唑)、IPr·HCl(1，3-双(2，6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓)、IMes·HCl(1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)氯化咪唑)。
SICy·HCl(1，3-二环己基咪唑盐酸盐)
ICy·HCl(1，3-二环己基氯化咪唑)
IPr·HCl(1，3-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑翁盐酸盐)
IMes·HCl(1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)氯化咪唑)
当苯并呋喃化合物中R1为H原子时，配体优选为三环己基膦。当苯并呋喃R1为苯基、取代的苯基、呋喃基时，配体优选为氮杂卡宾配体ICy·HCl。
所述反应的温度为60～130℃，反应的时间为8～24小时。
所述苯并呋喃化合物与硅氢化合物的摩尔比为1∶(1～5)。所述镍催化剂的加入量与苯并呋喃化合物的摩尔比为(0.05～0.2)∶1。所述配体的加入量与苯并呋喃化化合物的摩尔比为(0.1～0.4)∶1。
当苯并呋喃化合物中R1为苯基、取代的苯基、呋喃基时，反应时需加入添加剂，添加剂优选为叔丁醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇锂中一种以上，更优选为叔丁醇锂。添加剂与苯并呋喃化合物的摩尔比为(0.5～2)∶1。
所述有机溶剂为THF、1，4-二氧六环、甲苯、苯、甲基环戊己醚、乙二醇二甲醚中一种以上，优选为1，4-二氧六环。所述保护性氛围为氮气或惰性气体。
反应完后，进行后续处理，或脱去含硅保护基后进行后续处理；所述后续处理是指淬灭反应，乙酸乙酯萃取，收集有机相，去除有机相中溶剂，柱层析分离。所述去除有机相中溶剂是指去除有机相中水，去除有机溶剂。
所述淬灭反应是指向反应体系中加水淬灭；所述去除有机相中水是指采用干燥剂进行干燥，干燥剂为无水硫酸镁，然后过滤；所述去除有机相中有机溶剂是指减压蒸馏去除有机溶剂。
所述柱层析的洗脱液为石油醚或石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，混合溶剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比(80～200)∶1。
所述脱去含硅保护基，是指在后续处理前，采用TBAF(四丁基氟化铵)将反应后的体系中含硅保护基的产物中含硅保护基脱除，然后后续处理，得到含酚羟基的邻烯基苯酚衍生物；
具体是指在有机溶剂中，TBAF(四丁基氟化铵)与反应后的体系中含硅保护基的产物反应，含硅保护基的产物中含硅保护基脱除，转化成含酚羟基的邻烯基苯酚衍生物。
TBAF(四丁基氟化铵)的用量为苯并呋喃化合物摩尔量的1～3倍。所述反应的时间为15～60min，反应的温度为室温。
本发明合成邻烯基苯酚衍生物的反应方程式：
本发明的合成方法具有如下优点及有益效果：
(1)本发明的方法以廉价金属镍为催化剂，膦化合物或氮杂卡宾为配体，具有产率高、底物适用性广等特点；而且本发明以苯并呋喃化合物为原料，具有原料廉价易制备、操作简便、原子经济性高的优势。
(2)本发明合成方法底物适应性广、催化剂廉价、条件温和，因而有望实际应用于规模生产。
附图说明
图1和图2分别是实施例1所得目标产物的氢谱图、碳谱图；
图3和图4分别是实施例2所得目标产物的氢谱图、碳谱图；
图5和图6分别是实施例3所得目标产物的氢谱图、碳谱图；
图7和图8分别是实施例4所得目标产物的氢谱图、碳谱图；
图9和图10分别是实施例5所得目标产物的氢谱图、碳谱图；
图11和图12分别是实施例6所得目标产物的氢谱图、碳谱图；
图13和图14分别是实施例7所得目标产物的氢谱图、碳谱图；
图15和图16分别是实施例8所得目标产物的氢谱图、碳谱图；
图17和图18分别是实施例9所得目标产物的氢谱图、碳谱图；
图19和图20分别是实施例10所得目标产物的氢谱图、碳谱图；
图21和图22分别是实施例11所得目标产物的氢谱图、碳谱图；
图23和图24分别是实施例12所得目标产物的氢谱图、碳谱图；
图25和图26分别是实施例13所得目标产物的氢谱图、碳谱图；
图27和图28分别是实施例14所得目标产物的氢谱图、碳谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
在氮气保护下，向反应容器中依次加入双(1，5-环辛二烯)镍(Ni(cod)2)(0.05mmol)、三环己基膦(PCy3)(0.1mmol)、5-甲氧基苯并呋喃(I-1)(0.5mmol)、三乙基硅氢(1mmol)和1，4-二氧六环(5mL)，于80℃下搅拌反应12h，停止加热和搅拌，冷却至室温。将反应液水洗、乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物(II-1)，所用的柱层析洗脱液为体积比为80∶1的石油醚∶乙酸乙酯混合溶剂，以产率70％得到硅基保护的产物。氢谱图、碳谱图分别如图1和2所示。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.15-6.92(m，2H)，6.85-6.58(m，2H)，5.71(d，J＝17.8Hz，1H)，5.26(d，J＝11.1Hz，1H)，3.81(s，3H)，1.01(t，J＝7.9Hz，9H)，0.77(q，J＝7.9Hz，6H).
13C NMR(101MHz，Chloroform-d)δ153.97，147.04，131.97，129.29，120.08，114.34，113.84，110.67，55.64，6.65，5.17.
MS(EI)：89，179，207，235，264.
实施例2
在氮气保护下，向反应容器中依次加入双(1，5-环辛二烯)镍(0.05mmol)、三环己基膦(0.1mmol)、5-苯乙烯基苯并呋喃(I-2)(0.5mmol)、三乙基硅氢(1mmol)和1，4-二氧六环(5mL)，于80℃下搅拌反应12h，停止加热和搅拌，冷却至室温。将反应液水洗、乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物(II-2)，所用的柱层析洗脱液为体积比为80∶1的石油醚∶乙酸乙酯混合溶剂，以产率79％得到硅基保护的产物。氢谱图、碳谱图分别如图3和4所示。
所得产物的结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.67(d，J＝2.2Hz，1H)，7.54(d，J＝7.3Hz，2H)，7.45-7.33(m，3H)，7.32-7.23(m，1H)，7.17-6.98(m，3H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，5.82(dd，J＝17.8，1.3Hz，1H)，5.32(dd，J＝11.1，1.3Hz，1H)，1.06(t，J＝7.9Hz，9H)，0.83(q，J＝7.8Hz，6H).
13C NMR(101MHz，Chloroform-d)δ152.90，137.68，131.92，130.62，129.01，128.66，128.40，127.27，126.97，126.75，126.32，124.58，119.62，114.14，6.68，5.26.
MS(EI)：59，125，251，279，336.
实施例3
在氮气保护下，向反应容器中依次加入双(1，5-环辛二烯)镍(0.05mmol)、三环己基膦(0.1mmol)、5-N，N-二甲基酰胺基苯并呋喃(I-3)(0.5mmol)、三乙基硅氢(1mmol)和1，4-二氧六环(5mL)，于80℃下搅拌反应12h，停止加热和搅拌，冷却至室温。将反应液水洗、乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物(II-3)，所用的柱层析洗脱液为体积比为80∶1的石油醚∶乙酸乙酯混合溶剂，以产率79％得到硅基保护的产物。氢谱图、碳谱图分别如图5和6所示。
所得产物的结构表征数据如下所示：
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ7.57(s，1H)，7.21(d，J＝8.2Hz，1H)，7.00(dd，J＝17.8，11.2Hz，1H)，6.79(d，J＝8.3Hz，1H)，5.72(d，J＝17.8Hz，1H)，5.27(d，J＝11.1Hz，1H)，3.06(d，J＝24.8Hz，6H)，0.99(t，J＝7.9Hz，9H)，0.78(q，J＝7.9Hz，6H).
13C NMR(126MHz，Chloroform-d)δ171.69，154.15，131.28，128.99，128.77，127.82，125.75，118.96，114.74，39.82，6.61，5.17.
MS(EI)：72，87，248，261，305.
实施例4
在氮气保护下，向反应容器中依次加入双(1，5-环辛二烯)镍(0.05mmol)、三环己基膦(0.1mmol)、6-苯基苯并呋喃(I-4)(0.5mmol)、三乙基硅氢(1mmol)和1，4-二氧六环(5mL)，于80℃下搅拌反应12h，停止加热和搅拌，冷却至室温。将反应液水洗、乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物(II-4)，所用的柱层析洗脱液为纯石油醚，以产率58％得到硅基保护的产物。氢谱图、碳谱图分别如图7和8所示。
所得产物的结构表征数据如下所示：
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ7.55(t，J＝7.3Hz，3H)，7.42(t，J＝7.6Hz，2H)，7.32(t，J＝7.4Hz，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.11-6.99(m，2H)，5.74(d，J＝17.8Hz，1H)，5.25(d，J＝11.1Hz，1H)，1.02(t，J＝7.9Hz，9H)，0.80(q，J＝7.9Hz，6H).
13C NMR(126MHz，Chloroform-d)δ153.36，141.69，140.73，131.63，128.84，127.88，127.41，126.92，126.52，120.20，117.98，113.76，6.77，5.34.
MS(EI)：112，225，253，281，310.
实施例5
在氮气保护下，向反应容器中依次加入双(1，5-环辛二烯)镍(0.05mmol)、三环己基膦(0.1mmol)、苯并呋喃(I-5)(0.5mmol)、三乙基硅氢(1mmol)和1，4-二氧六环(5mL)，于80℃下搅拌反应12h，停止加热和搅拌，冷却至室温。将反应液水洗、乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物(II-5)，所用的柱层析洗脱液为纯石油醚，以产率88％得到硅基保护的产物。氢谱图、碳谱图分别如图9和10所示。
所得产物的结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.53(dd，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.21-7.04(m，2H)，6.97(t，J＝7.5Hz，1H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，5.75(dd，J＝17.8，1.1Hz，1H)，5.28(dd，J＝11.1，1.2Hz，1H)，1.05(t，J＝7.9Hz，9H)，0.82(q，J＝7.9Hz，6H).
13C NMR(101MHz，Chloroform-d)δ153.03，132.01，128.91，128.63，126.18，121.31，119.39，113.67，6.66，5.25.
MS(EI)：77，149，177，205，234.
实施例6
在氮气保护下，向反应容器中依次加入双(1，5-环辛二烯)镍(0.05mmol)、三环己基膦(0.1mmol)、3-甲基苯并呋喃(I-6)(0.5mmol)、三乙基硅氢(1mmol)和1，4-二氧六环(5mL)，于80℃下搅拌反应12h，停止加热和搅拌，冷却至室温。将反应液水洗、乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物(II-6)，所用的柱层析洗脱液为纯石油醚，以产率73％得到硅基保护的产物。氢谱图、碳谱图分别如图11和12所示。
所得产物的结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.22(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.17(td，J＝8.0，1.7Hz，1H)，6.95(t，J＝7.4Hz，1H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，5.13(d，J＝25.2Hz，2H)，2.16(s，3H)，1.03(t，J＝7.9Hz，9H)，0.80(q，J＝7.9Hz，6H).
13C NMR(101MHz，Chloroform-d)δ152.73，144.45，135.12，129.53，128.01，121.09，119.34，114.96，23.11，6.67，5.25.
MS(ET)：135，163，191，219，248.
实施例7
在氮气保护下，向反应容器中依次加入双(1，5-环辛二烯)镍(0.05mmol)、三环己基膦(0.1mmol)、5-苯基苯并呋喃(I-7)(0.5mmol)、三乙基硅氢(1mmol)和1，4-二氧六环(5mL)，于80℃下搅拌反应12h，停止加热和搅拌，冷却至室温。将反应液水洗、乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物(II-7)，所用的柱层析洗脱液为纯石油醚，以产率88％得到硅基保护的产物。氢谱图、碳谱图分别如图13和14所示。
所得产物的结构表征数据如下所示：
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ7.70(s，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，2H)，7.41(t，J＝7.5Hz，2H)，7.37-7.33(m，1H)，7.30(t，J＝7.4Hz，1H)，7.07(dd，J＝17.8，11.1Hz，1H)，6.86(d，J＝8.3Hz，1H)，5.77(d，J＝17.8Hz，1H)，5.27(d，J＝11.1Hz，1H)，1.02(t，J＝7.9Hz，9H)，0.80(q，J＝8.0Hz，6H).
13C NMR(126MHz，Chloroform-d)δ152.68，140.98，134.31，132.03，129.00，128.70，127.36，126.81，126.74，124.96，119.60，114.05，6.70，5.27.
MS(EI)：112，225，253，281，310.
实施例8
在氮气保护下，向反应容器中依次加入双(1，5-环辛二烯)镍(0.05mmol)、三环己基膦(0.1mmol)、3-联苯基-5-甲基苯并呋喃(I-8)(0.5mmo1)、三乙基硅氢(1mmol)和1，4-二氧六环(5mL)，于80℃下搅拌反应12h，停止加热和搅拌，冷却至室温。将反应液水洗、乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物(II-8)，所用的柱层析洗脱液为纯石油醚，以产率69％得到硅基保护的产物。氢谱图、碳谱图分别如图15和16所示。
所得产物的结构表征数据如下所示：
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ7.57(d，J＝7.3Hz，2H)，7.49(d，J＝8.3Hz，2H)，7.43-7.35(m，4H)，7.31(t，J＝7.4Hz，1H)，7.11-7.07(m，1H)，7.01(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，6.70(d，J＝8.1Hz，1H)，5.72-5.65(m，1H)，5.34-5.28(m，1H)，2.30(s，3H)，0.79(t，J＝7.9Hz，9H)，0.52(q，J＝7.9Hz，6H).
13C NMR(126MHz，Chloroform-d)δ151.01，147.65，141.19，140.36，140.07，132.76，132.15，130.14，129.36，128.78，127.16，127.11，127.05，126.77，118.82，115.29，20.61，6.66，5.14.
MS(EI)：157，189，217，371，400.
实施例9
在氮气保护下，向反应容器中依次加入双(1，5-环辛二烯)镍(0.05mmol)、三环己基膦(0.1mmol)、6-甲氧基苯并呋喃(I-9)(0.5mmol)、三乙基硅氢(1mmol)和1，4-二氧六环(5mL)，于80℃下搅拌反应12h，停止加热和搅拌，冷却至室温。将反应液水洗、乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物(II-9)，所用的柱层析洗脱液为纯石油醚，以产率55％得到硅基保护的产物。氢谱图、碳谱图分别如图17和18所示。
所得产物的结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ7.32(d，J＝8.6Hz，1H)，6.86(dd，J＝17.8，11.1Hz，1H)，6.42(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，6.28(d，J＝2.5Hz，1H)，5.49(dd，J＝17.8，1.3Hz，1H)，5.02(dd，J＝11.1，1.3Hz，1H)，3.68(s，3H)，0.92(dd，J＝9.1，6.8Hz，9H)，0.70(t，J＝7.9Hz，6H).
13C NMR(126MHz，Chloroform-d)δ160.12，154.00，131.50，126.76，122.03，111.44，106.78，105.46，55.24，6.67，5.22.
MS(EI)：89，179，207，249，264.
实施例10
在氮气保护下，向反应容器中依次加入双(1，5-环辛二烯)镍(0.05mmol)、三环己基膦(0.1mmol)、3-苯基-5-甲氧基苯并呋喃(I-10)(0.5mmol)、三乙基硅氢(1mmol)和1，4-二氧六环(5mL)，于80℃下搅拌反应12h，停止加热和搅拌，冷却至室温。将反应液水洗、乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物(II-10)，所用的柱层析洗脱液为纯石油醚，以产率70％得到硅基保护的产物。氢谱图、碳谱图分别如图19和20所示。
所得产物的结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.41-7.15(m，6H)，6.86(d，J＝2.9Hz，1H)，6.83-6.74(m，2H)，5.71(d，J＝1.4Hz，1H)，5.36(d，J＝1.4Hz，1H)，3.81(s，3H)，0.83(t，J＝7.9Hz，9H)，0.54(q，J＝7.9Hz，6H).
13C NMR(101MHz，Chloroform-d)δ153.59，147.80，147.10，140.92，133.69，128.00，127.28，126.63，119.57，116.79，115.57，113.76，55.65，6.60，5.03.
MS(EI)：59，165，205，219，340.
实施例11
在氮气保护下，向反应容器中依次加入双(1，5-环辛二烯)镍(0.05mmol)、ICy·HCl(1，3-二环己基氯化咪唑)(0.075mmol)、2-(4-叔丁基苯基)苯并呋喃(I-11)(0.5mmol)、二甲基叔丁基硅氢(1.5mmol)、叔丁醇锂(0.5mmol)和1，4-二氧六环(2.5mL)，于130℃下搅拌反应12h，停止加热和搅拌，冷却至室温。加入1毫升1M浓度的TBAF的四氢呋喃溶液，室温继续搅拌30分钟。将反应液水洗、乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物(II-11)，所用的柱层析洗脱液为纯石油醚，以产率81％得到邻烯基苯酚类化合物。氢谱图、碳谱图分别如图21和22所示。
所得产物的结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ7.39(d，J＝7.7Hz，1H)，7.35(d，J＝8.3Hz，2H)，7.26(d，J＝8.3Hz，2H)，7.21(d，J＝16.4Hz，1H)，7.03-6.95(m，2H)，6.82(t，J＝7.5Hz，1H)，6.67(d，J＝8.0Hz，1H)，5.03(s，1H)，1.22(s，9H).
13C NMR(126MHz，Chloroform-d)δ152.96，141.06，132.99，130.36，129.17，128.75，128.18，127.23，126.86，120.99，115.52，43.60，34.59，19.64.
MS(EI)：133，175，253，309，366.
实施例12
在氮气保护下，向反应容器中依次加入双(1，5-环辛二烯)镍(0.05mmol)、ICy·HC1(0.075mmol)、2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃(I-12)(0.5mmol)、二甲基叔丁基硅氢(1.5mmol)、叔丁醇锂(0.5mmol)和1，4-二氧六环(2.5mL)，于130℃下搅拌反应12h，停止加热和搅拌，冷却至室温。加入1毫升1M浓度的TBAF的四氢呋喃溶液，室温继续搅拌30分钟。将反应液水洗、乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物(II-12)，所用的柱层析洗脱液为纯石油醚，以产率67％得到邻烯基苯酚类化合物。氢谱图、碳谱图分别如图23和24所示。
所得产物的结构表征数据如下所示：
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ7.53-7.44(m，3H)，7.22(d，J＝16.4Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.06(d，J＝16.4Hz，1H)，6.93(t，J＝7.5Hz，1H)，6.90(d，J＝8.7Hz，2H)，6.82-6.78(m，1H)，5.08(s，1H)，3.83(s，3H).
13C NMR(126MHz，Chloroform-d)δ159.33，152.86，130.44，129.83，128.29，127.78，127.06，125.01，121.11，120.87，115.89，114.14，55.35.
MS(EI)：175，252，268，283，340.
实施例13
在氮气保护下，向反应容器中依次加入双(1，5-环辛二烯)镍(0.05mmol)、ICy·HCl(0.075mmol)、2-(2-甲基苯基)苯并呋喃(I-13)(0.5mmol)、二甲基叔丁基硅氢(1.5mmol)、叔丁醇锂(0.5mmol)和1，4-二氧六环(2.5mL)，于130℃下搅拌反应12h，停止加热和搅拌，冷却至室温。加入1毫升1M浓度的TBAF的四氢呋喃溶液，室温继续搅拌30分钟。将反应液水洗、乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物(II-13)，所用的柱层析洗脱液为纯石油醚，以产率59％得到邻烯基苯酚类化合物。氢谱图、碳谱图分别如图25和26所示。
所得产物的结构表征数据如下所示：
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ7.61(d，J＝7.3Hz，1H)，7.57-7.48(m，1H)，7.34(d，J＝16.2Hz，1H)，7.26-7.11(m，5H)，6.95(t，J＝7.5Hz，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，5.07(s，1H)，2.41(s，3H).
13C NMR(126MHz，Chloroform-d)δ153.07，136.69，135.80，130.40，128.69，128.24，127.59，127.45，126.24，125.49，125.09，124.36，121.15，115.98，19.94.
MS(EI)：151，175，251，267，324.
实施例14
在氮气保护下，向反应容器中依次加入双(1，5-环辛二烯)镍(0.05mmol)、ICy·HCl(0.075mmol)、2-呋喃基苯并呋喃(I-14)(0.5mmol)、二甲基叔丁基硅氢(1.5mmol)、叔丁醇锂(0.5mmol)和1，4-二氧六环(2.5mL)，于130℃下搅拌反应12h，停止加热和搅拌，冷却至室温。加入1毫升1M浓度的TBAF的四氢呋喃溶液，室温继续搅拌30分钟。将反应液水洗、乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物(II-14)，所用的柱层析洗脱液为纯石油醚，以产率76％得到邻烯基苯酚类化合物。氢谱图、碳谱图分别如图27和28所示。
所得产物的结构表征数据如下所示：
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ7.49-7.37(m，2H)，7.25(d，J＝16.0Hz，1H)，7.11(t，J＝7.4Hz，1H)，7.02-6.88(m，2H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，6.45-6.29(m，2H)，5.19(s，1H).
13C NMR(126MHz，Chloroform-d)δ153.60，153.17，142.13，128.60，127.24，124.37，121.67，121.13，118.05，116.08，111.65，108.49.
MS(EI)：75，169，225，243，300.
本发明的方法中，在采用镍催化剂进行催化反应时，所述反应的温度为60～130℃，当苯并呋喃化合物中R1为H原子时优选为80℃，当苯并呋喃化合物中R1为苯基、取代的苯基、呋喃基时优选为130℃，反应的时间为8～24小时，优选为12小时。
所述苯并呋喃化合物与硅氢化合物的反应摩尔比为1∶(1～5)，当苯并呋喃R1为H原子时优选为1∶2；当苯并呋喃R1为苯基，取代的苯基、呋喃基时优选为1∶3。
所述镍催化剂的加入量与苯并呋喃化合物的摩尔比为(0.05～0.2)∶1，优选为0.1∶1。所述配体的加入量与苯并呋喃化化合物的摩尔比为(0.1～0.4)∶1，优选为0.2∶1。
Claims (10)
1.一种镍催化的苯并呋喃开环合成邻烯基苯酚衍生物的方法，其特征在于：包括以下步骤：在保护性氛围下，以有机溶剂为反应介质，苯并呋喃化合物与硅氢化合物在镍催化剂、配体或镍催化剂、配体和添加剂的作用下反应，获得含硅保护基的产物即含硅保护基的邻烯基苯酚衍生物；或者脱去含硅保护基，获得邻烯基苯酚衍生物即含酚羟基的邻烯基苯酚衍生物；
所述苯并呋喃化合物的结构为式I；
R1为氢、苯基、取代的苯基、呋喃基；R2为氢、苯基、取代的苯基、烷基；
R3为氢、苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、甲氧基、甲基、乙基；
R4为氢、苯基、取代的苯基、烷基、烷氧基、烯烃基、取代的烯烃基、酰胺基；
R5为氢、苯基、烷氧基、烷基、取代的苯基；
R6为H；
所述硅氢化合物的结构为式II：
R7，R8，R9独自为苯基，烷基或者烷氧基；
所述含硅保护基的产物的结构为式III：
所述邻烯基苯酚衍生物结构为式IV：
式III，式IV中R1～R9如前面式I，式II所定义；
所述镍催化剂为双(1，5-环辛二烯)镍；
所述配体为正丁基二(1-金刚烷基)膦、三环己基膦、SICy·HCl、ICy·HCl、IPr·HCl或IMes.HCl。
2.根据权利要求1所述镍催化的苯并呋喃开环合成邻烯基苯酚衍生物的方法，其特征在于：
R1中，所述取代的苯基为烷基取代的苯基、烷氧基取代的苯基、苯基取代的苯基、三氟甲氧基苯基；
R2中，所述烷基为C1～4烷基；所述取代的苯基为烷基取代的苯基、烷氧基取代的苯基、苯基取代的苯基、三氟甲氧基苯基；
R3为氢；
R4中，所述烷基为C1～3烷基；所述烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基；所述烯烃基为碳数为2～4的烯烃基；所述取代的烯烃基是指烯烃基中氢被芳基取代；所述酰胺基为(R′)(R″)NC(O)-，R′、R″相同或不同，独自为烷基，苯基；取代的苯基为烷基取代的苯基、烷氧基取代的苯基、三氟甲氧基苯基；
R5中，所述烷氧基为甲氧基、乙氧基；取代的苯基为烷基取代的苯基、烷氧基取代的苯基、三氟甲氧基苯基；
R7，R8，R9独自为苯基、甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
3.根据权利要求2所述镍催化的苯并呋喃开环合成邻烯基苯酚衍生物的方法，其特征在于：
R1中，烷基取代的苯基中烷基为碳数为1～4的烷基，烷氧基取代的苯基中烷氧基为碳数为1～4的烷氧基；
R2中，烷基取代的苯基中烷基为碳数为1～4的烷基，烷氧基取代的苯基中烷氧基为碳数为1～4的烷氧基；
R4中，所述取代的烯烃基为苯乙烯基；所述酰胺基为N，N-二甲基酰胺基，N，N-甲基苯基酰胺基，N，N-二乙基酰胺基；
R7，R8，R9都为乙基、苯基，或者R7，R8，R9中其中两个为苯基，一个为甲基，或者两个为甲基，一个为叔丁基，或者一个为苯基，两个为甲基。
4.根据权利要求1所述镍催化的苯并呋喃开环合成邻烯基苯酚衍生物的方法，其特征在于：当苯并呋喃化合物中R1为H原子时，配体为三环己基膦；当苯并呋喃R1为苯基、取代的苯基、呋喃基时，配体为氮杂卡宾配体ICy·HCl。
5.根据权利要求1所述镍催化的苯并呋喃开环合成邻烯基苯酚衍生物的方法，其特征在于：
当苯并呋喃化合物中R1为苯基、取代的苯基、呋喃基时，反应时需加入添加剂，添加剂为叔丁醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇锂中一种以上；
所述有机溶剂为THF、1，4-二氧六环、甲苯、苯、甲基环戊己醚、乙二醇二甲醚中一种以上。
6.根据权利要求5所述镍催化的苯并呋喃开环合成邻烯基苯酚衍生物的方法，其特征在于：添加剂为叔丁醇锂；
所述有机溶剂为1，4-二氧六环。
7.根据权利要求1所述镍催化的苯并呋喃开环合成邻烯基苯酚衍生物的方法，其特征在于：所述反应的温度为60～130℃，反应的时间为8～24小时；
所述苯并呋喃化合物与硅氢化合物的摩尔比为1∶(1～5)；
所述镍催化剂的加入量与苯并呋喃化合物的摩尔比为(0.05～0.2)∶1；
所述配体的加入量与苯并呋喃化化合物的摩尔比为(0.1～0.4)∶1。
8.根据权利要求1所述镍催化的苯并呋喃开环合成邻烯基苯酚衍生物的方法，其特征在于：反应完后，进行后续处理，或者脱去含硅保护基后，进行后续处理；所述后续处理是指淬灭反应，乙酸乙酯萃取，收集有机相，去除有机相中溶剂，柱层析分离；所述去除有机相中溶剂是指去除有机相中水，去除有机溶剂；
所述保护性氛围为氮气或惰性气体。
9.根据权利要求8所述镍催化的苯并呋喃开环合成邻烯基苯酚衍生物的方法，其特征在于：所述淬灭反应是指向反应体系中加水淬灭；所述去除有机相中水是指采用干燥剂进行干燥，干燥剂为无水硫酸镁，然后过滤；所述去除有机相中有机溶剂是指减压蒸馏去除有机溶剂；
所述柱层析的洗脱液为石油醚或石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，混合溶剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比(80～200)∶1。
10.根据权利要求1所述镍催化的苯并呋喃开环合成邻烯基苯酚衍生物的方法，其特征在于：所述脱去含硅保护基，是指采用四丁基氟化铵将反应后的体系中含硅保护基的产物中含硅保护基脱除，然后后续处理，得到含酚羟基的邻烯基苯酚衍生物。
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