CN113100175A - 一种巨细胞病毒感染的人源化小鼠模型及其构建方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种巨细胞病毒感染的人源化小鼠模型及其构建方法，该构建方法包括：通过向NSG小鼠回输G‑CSF动员的人外周干细胞构建初始模型；其中，所述G‑CSF动员的人外周干细胞的输入量为1×106/只；待所述人外周干细胞植活后，向所述初始模型中注射巨细胞病毒，得到稳定的巨细胞病毒感染的人源化小鼠模型。通过本发明提供的构建方法，可减少GVHD的发生，为后期基于该模型的实验研究提供了稳定的场所；同时人外周干细胞的植活周期较短，大大地缩减了建模周期，加快了后期基于该模型的实验研究进度，因而，本发明提供的建模方法具有广阔的应用前景。

Description

一种巨细胞病毒感染的人源化小鼠模型及其构建方法
技术领域
本发明属于基因工程与遗传修饰领域，特别是涉及一种巨细胞病毒感染的人源化小鼠模型及其构建方法。
背景技术
巨细胞病毒(Cytomegalovirus，缩写为CMV)属于Beta-疱疹病毒家族，是人疱疹家族中体积最大，最复杂的病毒。一般情况下，CMV在人群中广泛传播，部分地区感染阳性率可达90％，首次感染后可终身潜伏。CMV的激活成为免疫缺陷患者死亡的主要原因。
小鼠依靠其与人类基因组高度同源，近交系多，繁殖周期短，易饲养，成为人类疾病动物模型的首选。然而，由于CMV具有严格的种属特异性，以往的研究主要以鼠巨细胞病毒(MCMV)感染小鼠为主要手段，而MCMV和HCMV在基因组、病毒结构和功能上存在差异。因此，利用小鼠进行人巨细胞病毒(HCMV)的致病机理及治疗等相关研究受到了极大的限制。
近年来，人源化小鼠模型的建立为仅能以人为宿主的病毒的研究提供了新的思路。IL-2受体γ链缺陷(IL2γc-/-)的免疫缺陷小鼠具有NK、T、B细胞缺陷的特性，能允许人造血前体细胞在体内更新、增殖、稳定持久存在，因此广泛用于人源化小鼠模型的建立。其中给NOD-CgPrkdc Il2rgtm1Wjl(NSG)小鼠回输人的CD34+造血干细胞或外周血单个核细胞，已被越来越多应用于人源化小鼠模型的构建。
然而，现有的人源化小鼠模型的构建方法，及以此为基础的CMV感染模型还存在一系列问题。例如，一种方法是给NSG小鼠回输CD34+脐血干细胞，待干细胞植活后用HCMV感染小鼠，并在感染4周后注射粒细胞集落刺激因子(G-CSF)以动员造血干细胞，同时促进病毒扩散，动员时间持续一周。该方法建模周期长，从干细胞移植到小鼠组织检测到CMV感染约需10周，且在小鼠干细胞移植后6到8周才能够在小鼠外周血中检测到人的细胞约2-7％，且脐血来源十分有限。Morgan Hakki等人将上述方法进行简化，给NSG小鼠移植G-SCF动员的HCMV血清阳性供者外周干细胞(PBSC)2*106/只，约6-8周后可在小鼠脏器中检测到少量HCMV DNA，然而在PBSC移植后1周小鼠易出现严重的移植物抗宿主病(GVHD)表现，并引起死亡。而减少剂量则降低了病毒的复燃率。因此该方法稳定性较差，受限于剂量且无法保证小鼠的生存。
因此，针对巨细胞病毒感染的人源化小鼠模型，本领域亟需一种新的构建方法。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种巨细胞病毒感染的人源化小鼠模型及其构建方法，通过该构建方法，可以实现巨细胞病毒感染的人源化小鼠模型的快速构建，同时减少了由GVHD造成的死亡，且建模后能稳定地检测到CMV感染。本发明的内容具体如下：
第一方面，本发明提供了一种巨细胞病毒感染的人源化小鼠模型的构建方法，所述构建方法包括：
通过向NSG小鼠回输G-CSF动员的CMV血清学阳性供者的外周干细胞构建初始模型；其中，所述外周干细胞的回输量为1×106/只；
待所述人外周干细胞植活后(移植后2周)，向所述初始模型中注射巨细胞病毒，得到稳定的巨细胞病毒感染的人源化小鼠模型。
可选地，所述NSG小鼠为辐照后6～12小时的NSG小鼠；
所述辐照的步骤为：以X-ray生物学辐照仪对6-8周的NSG小鼠照射150cGy。
可选地，在所述向所述初始模型中注射巨细胞病毒，得到稳定的所述人源化小鼠模型之前，所述构建方法还包括：
在向NSG小鼠回输G-CSF动员的人外周干细胞后的12～18天，判断输入的所述初始模型中的人外周干细胞是否植活。
可选地，所述判断输入所述初始模型中的人外周干细胞是否植活的步骤如下：
在预定时间内，取所述小鼠静脉外周血50～100ul，流式细胞术检测小鼠外周血hCD45+细胞比例；
若hCD45+细胞比例大于2％，则确定输入所述NSG小鼠中的人外周干细胞植活。
可选地，所述巨细胞病毒为AD169，所述AD169的细胞载体为MRC-5细胞，所述向所述初始模型中注射巨细胞病毒的步骤如下：
向所述初始模型腹腔注射AD169感染的MRC-5细胞。
可选地，腹腔注射所述MRC-5细胞的细胞量是1×106/只。
可选地，所述AD169感染的MRC-5细胞的培养方法为：
在24孔板中种入MRC-5细胞，以MOI＝2加入AD169病毒液，1h后移除病毒液，加入培养基继续培养24h，得到AD169感染的MRC-5细胞。
第二方面，本发明提供了一种巨细胞病毒感染的人源化小鼠模型，所述模型是基于低输入量的G-CSF动员的人外周干细胞构建的；所述低输入量的值为1×106/只；
所述模型的构建方法为上述第一方面所述构建方法。
本发明实施例提供了一种巨细胞病毒感染的人源化小鼠模型及其构建方法，该构建方法包括：通过向NSG小鼠回输G-CSF动员的CMV血清学阳性供者外周干细胞构建初始模型；其中，所述G-CSF动员的人外周干细胞的输入量为1×106/只；待所述人外周干细胞植活后，向所述初始模型中注射巨细胞病毒，得到稳定的所述人源化小鼠模型。通过本发明提供的构建方法，可减少GVHD的发生，为后期基于该模型的实验研究提供了稳定的场所；同时人外周干细胞的植活周期较短，大大地缩减了建模周期，加快了后期基于该模型的实验研究进度，因而，本发明提供的建模方法具有广阔的应用前景。
附图说明
图1示出本发明实施例中的一种巨细胞病毒感染的人源化小鼠模型构建方法的方法流程图；
图2示出本发明实施例1中检测的小鼠外周血hCD45+细胞比例；
图3示出本发明实施例1中CMV感染后2周，小鼠组织CMV-DNA探针检测。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
由于，现有的CMV感染人源化小鼠模型的构建方法，还存在一系列问题，例如，建模过程中所回输的CD34+脐血干细胞来源有限、干细胞植活时间长、回输干细胞后小鼠容易发生急性GVHD以及由急性GVHD引起死亡、是否能检测到CMV感染非常不稳定等问题。因而，现有的构建方法，在建模周期和CMV感染稳定性等方面，均不利于后期的基于CMV感染人源化小鼠模型展开的一系列实验研究。
对此，本发明实施例提出了一种新的CMV感染人源化小鼠模型的构建方法，该方法的技术构思为：以G-CSF(粒细胞集落刺激因子)动员的CMV血清学阳性供者外周干细胞(即G-PB)作为回输细胞，构建模型，并通过降低G-PB的植入量和在回输12-18天内静脉注射AD169感染的MRC-5细胞，以减少GVHD的发生和增加CMV感染的稳定性，从而建立稳定的人源化小鼠CMV感染模型。
基于上述构思，本发明实施例提供了一种巨细胞病毒感染的人源化小鼠模型及其构建方法，通过该构建方法，实现巨细胞病毒感染的人源化小鼠模型的快速构建，和减少小鼠在移植一周左右容易发生的急性GVHD以及由急性GVHD引起死亡等副作用，并且在模型构建成功后能稳定地检测到CMV感染。具体实施时，本发明的内容具体如下：
第一方面，本发明实施例提供了一种巨细胞病毒感染的人源化小鼠模型的构建方法，如图1所示，该构建方法包括：
S11，通过向NSG小鼠回输G-CSF动员的CMV血清学阳性供者外周干细胞，实现NSG小鼠的人源化，构建初始模型(即人源化模型)；其中，该G-CSF动员的CMV血清学阳性供者外周干细胞的输入量为1×106/只；
S12，待S11中回输的人外周干细胞在NSG小鼠内植活后，向该初始模型中注射巨细胞病毒，得到稳定的巨细胞病毒感染的人源化小鼠模型。
为了避免辐照后停留时间太久，会出现造成感染等问题。本实施例中，确定在辐照后12小时之内，如6～8小时左右，向NSG小鼠内回输G-CSF动员的人外周干细胞。因而，NSG小鼠为辐照后6～12小时的NSG小鼠。
该辐照的步骤为：以X-ray生物学辐照仪对6-8周的NSG小鼠照射150cGy。
其中，对免疫缺陷小鼠的照射剂量，如果照射剂量过大，将造成小鼠死亡，如果照射剂量太小，则可能存在骨髓和外周免疫细胞清除不彻底。因而，本实施例中，用150cGy的这个剂量就是在达到半致死剂量的同时，又能够把骨髓和外周免疫细胞清理干净。
本实施例中，在执行S12之前，该构建方法还包括：
在向NSG小鼠回输G-CSF动员的人外周干细胞后的12～18天，判断输入初始模型中的人外周干细胞是否植活。
具体实施时，判断输入初始模型中的人外周干细胞是否植活的步骤如下：
在预定时间内(即，回输G-CSF动员的人外周干细胞后的12～18天)，取小鼠眶静脉或面静脉外周血50～100ul，流式细胞术检测小鼠外周血hCD45+细胞比例；
若hCD45+细胞比例大于2％，则确定输入NSG小鼠中的人外周干细胞植活。
本实施例中，可选地，巨细胞病毒为AD169，AD169的细胞载体为MRC-5细胞，向初始模型中注射巨细胞病毒的步骤如下：
向初始模型腹腔注射AD169感染的MRC-5细胞。具体实施时，可选地，每只小鼠(即初始模型)在回输MRC-5细胞时，MRC-5细胞注射的细胞量是1×106/只。
并且，本实施例中，AD169感染MRC-5细胞的感染方法为：在24孔板中种入MRC-5细胞，待MRC-5细胞贴壁后，以MOI＝2加入AD169病毒液，1h后移除病毒液，加入培养基继续培养24h，得到AD169感染的MRC-5细胞。
综上所述，本发明实施例提供的人源化小鼠模型的构建方法，4周可完成建模，与背景技术中的所述的两种方案更加节省时间，因而，本发明提供的构建方法具有周期短的优点；接着，本发明提供的构建方法，相比背景技术中所处的方案一的构建方法而言，以PBSC(外周血干细胞)作为构建初始模型所需的细胞源，具有来源广泛的优点；再者，相比背景技术中所处的方案二的构建方法而言，本发明提供的构建方法中，移植的PBSC细胞量是1×106/只，其较小的移植量可实现在减少细胞量的同时，减轻了GVHD，从而保证小鼠的生存状态。
为使本领域技术人员更好地理解本发明，以下通过具体的实施例来说明本发明提供的构建方法。
实施例1
取6-8周NSG小鼠，以RS2000型X-ray生物学辐照仪照射150cGy，辐照后的第8个小时，通过小鼠尾静脉回输经过G-CSF动员的外周干细胞1×106/只，外周干细胞来源于血清HCMV IgG阳性的健康供者。在第15天，取小鼠眶静脉外周血100ul，流式细胞术检测小鼠外周血hCD45+细胞比例。如图2所示，检测的hCD45+细胞比例大于2％，则腹腔注射AD169感染的MRC-5细胞(MOI＝2)1×106/只。
最后，观察腹腔注射AD169感染的MRC-5细胞后两周内，小鼠的情况。据观察，腹腔注射AD169感染的MRC-5细胞后，小鼠并未发生急性GVHD以及由急性GVHD引起的死亡等不良症状，并且，如图3所示，在腹腔注射AD169感染的MRC-5细胞后的第15天，取小鼠肝，脾，肺组织，制作病理切片，采用CMV-DNA探针原位杂交法检测CMV感染的稳定性良好。
由于在小鼠移植模型中，免疫细胞植入过程中极易发生GVHD以及由GVHD造成的体重减轻、脱毛、多器官炎症以及死亡等，大大限制了后续的实验研究，因此人源化小鼠模型的先决条件是保证植入的同时减轻GVHD，以为后续病毒感染的造模做好准备。因而，本发明实施例中，通过减少回输剂量来控制GVHD，对后续的实验研究具有重要意义。
第二方面，本发明实施例提供了一种巨细胞病毒感染的人源化小鼠模型，该模型是基于低输入量的G-CSF动员的人外周干细胞构建的；其中，低输入量的值为1×106/只；
该模型的构建方法为上述第一方面所述的构建方法。
对于方法实施例，为了简单描述，故将其都表述为一系列的动作组合，但是本领域技术人员应该知悉，本发明并不受所描述的动作顺序的限制，因为依据本发明，某些步骤可以采用其他顺序或者同时进行。其次，本领域技术人员也应该知悉，说明书中所描述的实施例均属于优选实施例，所涉及的动作和部件并不一定是本发明所必须的。
以上对本发明所提供的一种巨细胞病毒感染的人源化小鼠模型及其构建方法进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (8)

1.一种巨细胞病毒感染的人源化小鼠模型的构建方法，其特征在于，所述构建方法包括：
通过向NSG小鼠回输G-CSF动员的CMV血清学阳性的供者外周干细胞构建初始模型；其中，所述外周干细胞的回输量为1×106/只；
待所述人外周干细胞植活后，向所述初始模型中注射巨细胞病毒，得到稳定的巨细胞病毒感染的人源化小鼠模型。
2.根据权利要求1所述的构建方法，其特征在于，所述NSG小鼠为辐照后6～12小时的NSG小鼠；
所述辐照的步骤为：以X-ray生物学辐照仪对6-8周的NSG小鼠照射150cGy。
3.根据权利要求1或2所述的构建方法，其特征在于，向所述初始模型中注射巨细胞病毒，得到稳定的所述人源化小鼠模型之前，所述构建方法还包括：
在向NSG小鼠回输G-CSF动员的人外周干细胞后的12～18天，判断输入的所述初始模型中的人外周干细胞是否植活。
4.根据权利要求3所述的构建方法，其特征在于，所述判断输入所述初始模型中的人外周干细胞是否植活的步骤如下：
在预定时间内，取所述小鼠静脉外周血50～100ul，流式细胞术检测小鼠外周血hCD45+细胞比例；
若hCD45+细胞比例大于2％，则确定输入所述NSG小鼠中的人外周干细胞植活。
5.根据权利要求1所述的构建方法，其特征在于，所述巨细胞病毒为AD169，所述AD169的细胞载体为MRC-5细胞，所述向所述初始模型中注射巨细胞病毒的步骤如下：
向所述初始模型腹腔注射AD169感染的MRC-5细胞。
6.根据权利要求5所述的构建方法，其特征在于，腹腔注射所述MRC-5细胞的细胞量是1×106/只。
7.根据权利要求5所述的构建方法，其特征在于，所述AD169感染的MRC-5细胞的培养方法为：
在24孔板中种入MRC-5细胞，以MOI＝2加入AD169病毒液，1h后移除病毒液，加入培养基继续培养24h，得到AD169感染的MRC-5细胞。
8.一种巨细胞病毒感染的人源化小鼠模型，其特征在于，所述模型是基于低输入量的G-CSF动员的人外周干细胞构建的；所述低输入量的值为1×106/只；
所述模型的构建方法为上述权利要求1-7任意一项所述构建方法。
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