CN113082287A - 一种角膜修复水凝胶及其制备方法与应用 - Google Patents

一种角膜修复水凝胶及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物医药领域，公开了一种角膜修复水凝胶及其制备方法与应用，角膜修复水凝胶由IKK‑β特异性小分子抑制剂与丝素蛋白交联反应制得，其制备方法，具体包括以下步骤：(1)以桑蚕丝为原料，经脱胶、溶解、透析、离心，获得丝素蛋白溶液；(2)将步骤(1)得到的丝素蛋白溶液中加入TPCA‑1溶液，混合均匀；(3)将步骤(2)得到的丝素蛋白与TPCA‑1的混合溶液进行超声处理，37℃交联反应，得到复合TPCA‑1的丝素蛋白水凝胶。本发明制备的角膜修复水凝胶为亲水的三维网络结构凝胶，对角膜损伤面有一定的粘附性，适宜于角膜损伤修复，制备工艺简单，制备过程中未使用变性剂、促凝剂和交联剂等添加剂，最大程度保证了TPCA‑1的生物活性。

Description

一种角膜修复水凝胶及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体的是一种角膜修复水凝胶及其制备方法与应用。
背景技术
眼科疾病在过去几十年来是世界卫生组织关注的重点。据统计，全球约有 13亿人口患有某种形式的视力障碍。其中，外伤和炎症感染等导致的角膜病是临床上常见的眼科疾病之一，也是仅次于白内障和青光眼的第三大致盲眼病。在我国，目前单侧或双侧角膜病患者有400万至500万，给家庭和社会带来沉重负担。
目前，临床上针对角膜病唯一有效的治疗方法是角膜移植手术。尽管80％的患者可以通过角膜移植手术复明，然而角膜供体严重短缺极大的限制了该手术的广泛应用。此外，类似于其他器官移植，角膜供体来源感染可能造成的严重并发症也引发了该项技术安全性方面的担忧。因此，研发创新有效的促进角膜损伤再生修复的方法具有极其重要的临床意义和应用价值。
发明内容
为解决上述背景技术中提到的不足，本发明的目的在于提供一种角膜修复水凝胶及其制备方法与应用，角膜修复水凝胶由IKK-β特异性小分子抑制剂与丝素蛋白交联反应制得，可以维持角膜基质细胞表型与功能，有效促进损伤角膜的修复与再生。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种角膜修复水凝胶，由IKK-β特异性小分子抑制剂与丝素蛋白交联反应制得，其制备方法包括以下步骤：
(1)以桑蚕丝为原料，经脱胶、溶解、透析、离心，获得丝素蛋白溶液；
(2)将步骤(1)得到的丝素蛋白溶液中加入TPCA-1溶液，混合均匀；
(3)将步骤(2)得到的丝素蛋白与TPCA-1的混合溶液进行超声处理，37℃交联反应，得到复合TPCA-1的丝素蛋白水凝胶。
进一步优选地，步骤(2)中丝素蛋白溶液的浓度为2-8％w/v。
进一步优选地，步骤(2)中TPCA-1溶液的浓度为10-50uM。
进一步优选地，步骤(3)中超声振幅为20-80％，超声时间为10-120s。
进一步优选地，步骤(3)中交联反应温度为37℃，时间为10-200min。
一种角膜修复水凝胶在制备角膜损伤修复物中的应用。
本发明的有益效果：
本发明由IKK-β特异性小分子抑制剂与丝素蛋白交联反应制得含小分子抑制剂的角膜修复水凝胶，为亲水的三维网络结构凝胶，对角膜损伤面有一定的粘附性，适宜于角膜损伤修复。本发明制备工艺简单，制备过程中未使用变性剂、促凝剂和交联剂等添加剂，最大程度保证了TPCA-1的生物活性；丝素蛋白水凝胶可以有效的缓释小分子抑制剂TPCA-1，因而能够维持角膜基质细胞表型与功能，从而促进损伤角膜的修复与再生。
附图说明
下面结合附图对本发明作进一步的说明。
图1是本发明实施例1中角膜修复水凝胶控制性释放TPCA-1的释放曲线图；
图2是本发明实施例2中小鼠角膜损伤修复3天后的大体形态图片；
图3是本发明实施例2中小鼠角膜损伤修复7天后角膜修复水凝胶组的 H&E染色图片。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“开孔”、“上”、“下”、“厚度”、“顶”、“中”、“长度”、“内”、“四周”等指示方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的组件或元件必须具有特定的方位，以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。
实施例1
一种角膜修复水凝胶，由IKK-β特异性小分子抑制剂与丝素蛋白交联反应制得，其制备方法包括以下步骤：
(1)丝素蛋白溶液的制备：
a)脱胶：将10g桑蚕蚕丝(6A级)放入4L的0.02M碳酸钠水溶液中，100℃水浴30min，纯水清洗，该过程重复3次，脱去丝胶蛋白，留下丝素蛋白，将丝素蛋白在60℃烘干，获得7g干燥后的丝素蛋白，备用；
b)溶解：将上述干燥后的丝素蛋白以质量浓度20％溶于9.3M的溴化锂水溶液中，60℃加热4小时至丝素蛋白充分溶解，获得含丝素蛋白和少量不溶性颗粒组成的混合液；
c)透析：将混合液用再生纤维素透析袋(截留分子量3500道尔顿)透析，用10倍混合液体积的无菌纯水在3天透析10次，去除溶液中的溴化锂离子，获得截留液；
d)将截留液在水平转子10000g，4℃，离心20min，该过程重复2次，除去底部的未溶解丝素蛋白和溴化锂中可能存在不溶性颗粒，取上清液，即获得浓度为8～10％(wt/vol)的丝素蛋白溶液60ml，4℃保存备用；
(2)TPCA-1溶液制备：取10mg TPCA-1粉末(Selleck，C12H10FN3O2S)，加入716.1uLDMSO，室温溶解至无固体颗粒，得到浓度为50mM的TPCA-1溶液，-20℃保存备用。
(3)一种含小分子抑制剂的角膜修复水凝胶的制备：将(1)方法制备的高浓度丝素蛋白溶液，用无菌纯水稀释成终浓度为4％(wt/vol)的丝素蛋白溶液。取上述丝素蛋白溶液10ml置于15ml离心管中，加入5uL(2)方法制备的 TPCA-1溶液，获得TPCA-1终浓度为25uM的丝素蛋白混合溶液。将离心管竖直放置，并将超声波处理器探头置于溶液液面以下2cm处，以60％振幅超声60s，置于烘箱中于37℃加热60min，得到复合TPCA-1的丝素蛋白水凝胶，即一种含小分子抑制剂的角膜修复水凝胶。冻干的丝素蛋白水凝胶具有多孔三维网络结构，可以控制性释放TPCA-1(图1)。
实施例2
一种角膜修复水凝胶，由IKK-β特异性小分子抑制剂与丝素蛋白交联反应制得，其应用方法包括以下步骤：
(1)角膜损伤造模：取6-8周雄性C57BL/6小鼠，在全身和局部麻醉后，开睑器开睑，分别用algerbrushII上皮刮刀和剃须刀片去除小鼠角膜上皮和前基质部分，切口直径约3mm。每只小鼠只用一侧眼睛造模。
(2)应用TPCA-1水凝胶：将实施例1中的一种含小分子抑制剂的角膜修复水凝胶覆盖在(1)中所造角膜损伤处，每伤口10μL。术后局部施用氧氟沙星滴眼液护理，标准动物饲料喂养。
(3)修复效果评估：术后第1、3、5和7天，用裂隙灯联合0.25％荧光素钠染色检查角膜损伤修复效果，并在术后第7天处死动物取样行组织学评估。与空白对照组(图2a)和单纯丝素蛋白水凝胶组(图2b)相比，大体观察可见丝素蛋白-TPCA-1水凝胶组(图2c)能够显著加快角膜损伤愈合速度，并且提高修复角膜的透明度；组织学切片结果显示TPCA-1水凝胶能够促进损伤角膜上皮和基质的修复再生，细胞形态、基质分泌、新生角膜厚度更接近天然角膜(图 3)。
实施例3
将实施例1方法提取的高浓度丝素蛋白溶液用无菌纯水稀释成终浓度为2％ (wt/vol)的丝素蛋白溶液10mL，加入TPCA-1溶液(Selleck)至终浓度为10uM。以80％振幅超声10s，置于烘箱中于37℃加热10min，得到复合TPCA-1的丝素蛋白水凝胶，即含小分子抑制剂的角膜修复水凝胶。
实施例4
将实施例1方法提取的高浓度丝素蛋白溶液用无菌纯水稀释成终浓度为6％ (wt/vol)的丝素蛋白溶液10mL，加入TPCA-1溶液(Selleck)至终浓度为25uM。以40％振幅超声90秒，置于烘箱中于37℃加热90分钟，得到复合TPCA-1的丝素蛋白水凝胶，即含小分子抑制剂的角膜修复水凝胶。
实施例5
将实施例1方法提取的高浓度丝素蛋白溶液用无菌纯水稀释成终浓度为8％ (wt/vol)的丝素蛋白溶液10mL，加入TPCA-1溶液(Selleck)至终浓度为10uM。以20％振幅超声120s，置于烘箱中于37℃加热200min，得到复合TPCA-1的丝素蛋白水凝胶，即含小分子抑制剂的角膜修复水凝胶。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。

Claims (6)

1.一种角膜修复水凝胶，其特征在于，所述水凝胶由IKK-β特异性小分子抑制剂与丝素蛋白交联反应制得，其制备方法包括以下步骤：
(1)以桑蚕丝为原料，经脱胶、溶解、透析、离心，获得丝素蛋白溶液；
(2)将步骤(1)得到的丝素蛋白溶液中加入TPCA-1溶液，混合均匀；
(3)将步骤(2)得到的丝素蛋白与TPCA-1的混合溶液进行超声处理，交联反应得到复合TPCA-1的丝素蛋白水凝胶。
2.根据权利要求1所述的角膜修复水凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中丝素蛋白溶液的浓度为2-8％w/v。
3.根据权利要求1所述的角膜修复水凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中TPCA-1溶液的浓度为10-50uM。
4.根据权利要求1所述的角膜修复水凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中超声振幅为20-80％，超声时间为10-120s。
5.根据权利要求1所述的角膜修复水凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中交联反应温度为37℃，时间为10-200min。
6.一种如权利要求1所述角膜修复水凝胶在制备角膜损伤修复物中的应用。
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