CN113082193B - 受调节的内分泌特异性蛋白18及其基因的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了受调节的内分泌特异性蛋白18及其基因的用途，涉及生物医药技术领域。本发明公开了受调节的内分泌特异性蛋白18以及编码该蛋白的核酸分子在用于治疗具有社交障碍症状的精神疾病中的应用。本发明为具有社交障碍症状的精神疾病的治疗提供了新的药物选择，也为此类精神疾病的诊断或辅助诊断提供了新的标志物。

Description

受调节的内分泌特异性蛋白18及其基因的用途
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体而言，涉及受调节的内分泌特异性蛋白18及其基因的用途。
背景技术
多种人类精神疾病都伴有社交行为障碍，如社会性焦虑障碍（Social AnxietyDisorder，SAD）、自闭症（Autism）、面孔失认症（Prosopagnosia）和人格障碍（PersonalityDisorder）。社会性焦虑障碍（SAD）的特征是对社交环境的过度恐惧，包括对参与社交互动、被观察和在他人面前表演的恐惧。SAD平均发病年龄在14至16岁之间，据报道，终生患病率在欧洲为4.4%，在美国为12.1%。社交障碍的发生与人类生活方式的改变以及社会压力相关，同时也与人类基因组成有密切关系。虽然市面上存在治疗社交障碍的精神疾病的药物，但仍需要更多的相关治疗药物。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供受调节的内分泌特异性蛋白18及其基因的用途。本发明的研究发现受调节的内分泌特异性蛋白18不仅可以用于治疗具有社交障碍症状的精神疾病，也可以作为此类精神疾病的诊断标志物；本发明为此类精神疾病的治疗提供了新的药物选择，也为此类精神疾病的诊断或辅助诊断提供了新的标志物。
本发明是这样实现的：
受调节的内分泌特异性蛋白18（Regulated Endocrine-specific Protein-18,RESP18）于1994年在大鼠垂体中叶中被首次克隆。研究显示，RESP18是一种功能未知的特异性表达在神经和内分泌组织中并受多巴胺调节剂调控的蛋白。尽管RESP18基因已经发现了二十七年之久，但对其体内功能还未有明确报道。
一方面，本发明的发明人首次通过基因敲除技术获得了缺乏RESP18基因的小鼠，结果发现这类基因缺陷的小鼠和正常野生型小鼠相比，表现出社交退缩的行为；而另一方面，发明人通过AAV病毒载体，将RESP18基因导入小鼠脑内，使其过表达，结果发现其可以显著提高小鼠的社交意愿。由此说明，RESP18蛋白及其基因对社交倾向极为重要，在改善社交障碍上具有重要的应用价值，可应用于多种领域，例如：可以用于治疗具有社交障碍症状的精神疾病（如社会性焦虑障碍、自闭症、面孔失认症和人格障碍等）；检测该RESP18蛋白及其基因表达水平的试剂也可以用于具有社交障碍症状的精神疾病的诊断或辅助诊断；还可以将RESP18蛋白及其基因表达水平受到抑制或敲除的动物（例如小鼠）作为具有社交障碍症状的精神疾病的动物模型，用于相关治疗药物的筛选和发病机制的研究等领域。
基于此，第一方面，本发明提供受调节的内分泌特异性蛋白18或编码该蛋白的核酸分子在制备用于治疗具有社交障碍症状的精神疾病的药物中的应用，所述受调节的内分泌特异性蛋白18的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示：
MAVDVEFGVAGWWEAAAPLSPSAVAATFTETWPGSERAEPGRIQHPLWPGSSEGLQLLVCFLLLNSCPGGCSDTSAHDGQDQVGVGQLWPLQGFATPVFQHLQVVLQQIIPQGLFWKDDITQDAMIQKMEHASRLHPQEPCLKDGKALFPTKTTESPLAKVNRDQCFTSEVVSKALKQEVANPVKITYRCSYGGLDMMQAPGPSKEEIIYKIMRLLWATSYCGPQPCG。
SEQ ID NO.1所示的蛋白为人类受调节的内分泌特异性蛋白18，其公开在国际基因组序列公共数据库中（www.ensembl.org），蛋白序列号为：ENSP00000330269。
本领域技术人员根据本领域的常规知识容易获得上述核酸分子的核酸序列，例如可以是如下序列（SEQ ID NO.3）：
atggcagtggatgtggaattcggagtcgcgggctggtgggaagctgcagccccgctcagcccctcggccgtggccgctaccttcactgagacttggccggggagtgagcgcgccgagcctgggaggatacagcacccactgtggcctgggagctccgaggggctccagctgcttgtctgcttcctgctgctgaacagctgcccggggggctgcagcgacactagtgcccacgatggtcaggaccaagtaggagtggggcagctttggcccctccaaggatttgccaccccagtcttccagcatttacaggttgtgctccagcagattataccccaaggtctgttctggaaggatgacatcacccaggatgcaatgatccaaaagatggagcatgccagcagactgcatccccaagaaccatgcctgaaggatgggaaggcacttttccccactaaaaccactgagagccccctggccaaggtgaacagggatcagtgctttacctccgaagtggtttctaaggccctgaaacaagaggtggccaaccctgtcaagattacctataggtgttcatatggggggctggacatgatgcaggcgccgggaccctctaaggaagaaattatctataagatcatgcggcttctctgggccacttcctactgtgggccgcaaccctgtggctgattgagacctcatgtgaagcctccctgccccagcacccttcccattgcccttcagaggagcagttcttggatgacccagatttgaatcattaaagtagactctcatgcaaa。
此外，根据密码子的简并性，本领域技术人员容易想到可以采用其他的核酸序列编码上述受调节的内分泌特异性蛋白18并用于治疗具有社交障碍症状的精神疾病，其也属于本发明的保护范围。
但需要说明的是，本领域技术人员根据SEQ ID NO.1的蛋白序列，容易想到在其基础进行一个或多个氨基酸的替换、删除或增加并维持与SEQ ID NO.1相同或增强的治疗效果，因此，采用由此得到的突变体蛋白用于治疗具有社交障碍症状的精神疾病也属于本发明的保护范围。
第二方面，本发明提供提高受调节的内分泌特异性蛋白18或其基因表达水平的试剂在制备用于治疗具有社交障碍症状的精神疾病的药物中的应用，所述受调节的内分泌特异性蛋白18的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。
本发明的实施例研究显示通过在体内过表达RESP18基因，明显提高了小鼠的社交倾向。由此说明，提高机体内的RESP18蛋白和其编码基因表达水平的试剂也应具有治疗具有社交障碍症状的精神疾病的作用。基于本领域的常规技术，本领域技术人员容易设计并制造此类试剂，例如通过病毒载体（如腺相关病毒）往机体（例如人）导入RESP18基因（例如人RESP18基因）并使其在强启动子（如CMV）的驱动下过表达，又或者通过基因编辑技术（例如CRISPR/Cas9技术）导入相关试剂以修改机体内源性RESP18基因上游的启动子为强启动子（如CMV），进而使机体内源性的RESP18基因持续表达，提高RESP18基因表达水平促进社交倾向或意愿的提高，以实现对上述精神疾病的治疗。
可选地，在本发明的一些实施方案中，所述试剂为腺相关病毒载体，所述腺相关病毒载体含有所述基因、位于所述基因上游并驱动所述基因过表达的启动子以及位于所述基因下游的终止子。
基于本领域的常规知识，本领域技术人员容易获得或制备上述腺相关病毒载体，将此腺相关病毒载体注射至机体（例如人）可以使得RESP18基因过表达，提高机体的社交倾向或意愿，起到治疗上述精神疾病的效果。
可选地，在本发明的一些实施方案中，所述启动子包括但不限于CMV、CAG和EF1a等。
可选地，在本发明的一些实施方案中，所述终止子包括但不限于BGHpolyA和SV40polyA等。
具体的RESP18基因序列是本领域技术人员根据机体的特性合理选择，例如当机体是人时，RESP18基因可以选择人RESP18基因序列。启动子和终止子的序列也是本领域技术人容易获得的。
第三方面，本发明提供检测受调节的内分泌特异性蛋白18或其基因的表达水平的试剂在制备具有社交障碍症状的精神疾病的诊断试剂盒中的应用，所述受调节的内分泌特异性蛋白18的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。
基于本发明公开的内容，可以容易地理解到受调节的内分泌特异性蛋白18或其他基因的表达水平对小鼠的社交倾向有重要影响，在其处于低水平或者不表达的状态下，小鼠表现出社交退缩；因此，可以通过检测机体内受调节的内分泌特异性蛋白18或其基因的表达水平来判断机体是否具有社交障碍，进而对其相关的精神疾病作出诊断或辅助诊断。
检测受调节的内分泌特异性蛋白18和其编码基因的表达水平的试剂是本领域技术人员根据现有技术容易获知的，例如该试剂可以是抗RESP18蛋白的抗体（可以在市面上购买或免疫动物自行制备），通过酶联免疫吸附试验 (ELISA)测定RESP18蛋白的水平，或者该试剂是根据上述编码基因设计的引物，通过PCR技术实现其表达水平的检测。而引物的设计是本领域技术人员借助本领域常规的引物设计软件和结合设计规则容易获得的。
可选地，在本发明的一些实施方案中，在上述各方面提供的应用中，所述精神疾病包括但不限于社会性焦虑障碍、自闭症、面孔失认症和人格障碍。
患有上述精神疾病的患者大部分都存在社交障碍，通过提高患者体内的受调节的内分泌特异性蛋白18或其基因的表达水平可以增强其社交倾向或意愿，进而实现对上述精神疾病的治疗。
但需要说明的是，将受调节的内分泌特异性蛋白18和其编码基因用于治疗其他具有社交障碍的精神疾病也属于本发明的保护范围。
第四方面，本发明提供一种具有社交障碍症状的精神疾病的动物模型的构建方法，其包括：抑制目标动物体内编码受调节的内分泌特异性蛋白18的基因的表达。
本发明实施例的研究显示，敲除RESP18基因的小鼠表现出社交退缩，出现典型的社交障碍症状，该小鼠可以作为具有社交障碍症状的精神疾病的动物模型。因此，可以通过抑制动物体内的RESP18基因的表达来构建具有社交障碍症状的精神疾病的动物模型。
可选地，在本发明的一些实施方案中，当所述目标动物为小鼠时，所述受调节的内分泌特异性蛋白18的氨基酸序列如SEQ ID NO.2所示：
MQSSLKPAGSGHLQLLVCFLLLYSRPGSCSDINAHDGQGQVGSEQLWTFQGLIASVFQYLQLIFHQIVPEGMFWADDIAYELMTKKVEHLSRLHPQYPCRKDMKAVSPTANAGVRSKQEEKLQLLSPQKSPTVKVNRDRCFTTKVIPKATKQEATHPTKGFFGPFPTVGLNLVAD。
需要说明的是，上述目标动物还可以是羊、猴、猿、猪、马、牛和羊等哺乳动物，本领域技术人员根据本发明公开的内容，容易在这些哺乳动物体内通过现有技术抑制其RESP18基因的表达，构建需要的动物疾病模型。因此，使用其他类型的哺乳动物作为本发明的目标动物构建具有社交障碍症状的精神疾病的动物模型，也应属于本发明的保护范围。
小鼠的RESP18蛋白在国际基因组序列公共数据库中（www.ensembl.org）的蛋白序列号为：ENSMUSP00000043783。
小鼠体内的RESP18基因位于小鼠的1号染色体：Chromosome 1: 75,248,843-75,255,059。本领域技术人员可以选择性敲除其中的任意一个或多个外显子抑制该基因表达。
可选地，在本发明的一些实施方案中，通过基因敲除技术敲除所述基因的第3-第5外显子实现抑制所述基因的表达。
需要说明的是，本领域技术人员容易想到采用本领域常规的基因编辑技术（例如CRISPR/Cas9）或RNA干扰技术实现对RESP18基因的表达抑制或沉默，因此，采用此类技术构建上述动物疾病模型也属于本发明的保护范围。
可选地，在本发明的一些实施方案中，所述精神疾病选自社会性焦虑障碍、自闭症、面孔失认症和人格障碍。
由上述第四方面所述的构建方法得到的动物模型具有典型的社交障碍表现，因此该动物模型可用于筛选治疗具有社交障碍症状的精神疾病的药物或此类精神疾病的机制研究等领域，为此类疾病研究和治疗提供疾病模型基础。
基于此，第五方面，本发明还提供一种治疗具有社交障碍症状的精神疾病的药物的筛选方法，所述筛选方法不以疾病的治疗为目的，其包括：向由如上第四方面所述的构建方法得到的动物模型施用候选分子；若施用所述候选分子后，相较于施用所述候选分子前，所述动物模型表现出更高的社交倾向，则指示所述候选分子为治疗所述精神疾病的药物。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1：RESP18基因条件敲除（RESP18 flox/flox (Neo+) 品系）打靶策略及鉴定，图中：（A）Flox设计方案；（B）打靶载体质粒设计图谱；（C）打靶载体质粒p27MG-KO DNA的酶切鉴定。
图2：RESP18×EIIAcre品系交配策略及在基因组和蛋白水平敲除效果鉴定。图中：（A）基因组水平RESP18基因敲除过程和鉴定策略；（B）基因重组鉴定结果：F/F：RESP18Flox /Flox(Neo-)；F/W：RESP18Flox/WT(Neo-)，W/W：RESP18WT/WT(Neo-)；所用引物：P5和P6；（C）基因敲除鉴定结果；+/-：杂合子Hetero（RESP18+/-）；-/-：纯合子（RESP18-/-）；+/+：野生型WT（RESP18+/+）；所用引物P1-P7分别对应的核苷酸序列为：SEQ ID NO.4-10。
上图所用引物：P5和P7；下图所用引物：P5和P6；M：DL2000 DNA Ladder；（D）Western Blot鉴定下丘脑和丘脑蛋白水平敲除效果，WT：RESP18+/+；Homo：RESP18-/-。
图3：RESP18基因过表达促进小鼠社交行为。图中：（A）RESP18基因过表达（RESP18OE）小鼠的社交倾向（SI, social interaction）高于注射对照病毒（Control）；*：P<0.05。（B）RESP18基因过表达（RESP18 OE）小鼠的社交探索距离（Exploration Distance）、（C）社交探索时间（Exploration Time）、（D）社交探索次数（Exploration Times），Stranger I -代表有社交对象，empty-表无社交对象。**：P<0.01，****：P<0.0001；小鼠年龄为3-4个月。
图4： RESP18基因敲除小鼠表现出社交退缩。(A) 社交接近-回避实验示意；(B)社交接近-回避实验轨迹，从运动轨迹中可见，和野生型小鼠相比，缺乏RESP18基因的小鼠明显减少了在陌生小鼠所处区域的活动，并更多地出现在远离陌生小鼠的区域；(C)RESP18基因敲除小鼠（RESP18-/-, n=32）的社交接近时间显著低于野生型对照（WT, n=26），*** P<0.001；(D) RESP18基因敲除小鼠（RESP18-/-, n=32）的社交回避时间显著高于野生型对照（WT, n=26），*** P<0.001。小鼠年龄为3-4个月。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
（1）RESP18基因条件敲除小鼠的制备小鼠RESP18基因共有6个外显子（Exon），目标敲除Exon3-Exon5，使mRNA部分编码片段缺失并导致RESP18读框移码使终止子提前，最终导致蛋白不能正常翻译。具体策略如图1A所示，在Exon3-Exon5两侧设计LoxP位点；Neo筛选基因位于Exon5和Exon6之间，并且在Neo基因两侧加FRT位点以备后续删除；5’同源臂4491bp，包含Exon1和Exon2，3’同源臂3960bp，包含Exon6。
打靶载体质粒p27MG-KO设计图谱（包含关键酶切位点及重要元件）见图1B。阴性筛选基因MC-hsv-TK位于3’同源臂下游。在p27MG-KO上有三个EcoRI酶切位点（7575bp、11742bp和17356bp位置）用于后续酶切鉴定。构建成功的载体p27MG-KO（图1C）经过EcoRI酶切均产生了4167bp、5614bp和7577bp三个DNA片段，符合理论长度。
在小鼠胚胎干细胞（ES细胞）中转入p27MG-KO质粒，利用同源重组将p27MG-KO质粒上的编码RESP18的基因条件敲除元件（loxp-Ex3-Ex4-Ex5-loxp-FRT-NeoORF-FRT）嵌入ES细胞基因组。将RESP18基因突变的ES细胞注射到3.5天的小鼠囊胚腔中，获得嵌合小鼠。将嵌合小鼠和正常野生型小鼠（ C57 BL/6J，购自北京维通利华实验动物技术有限公司）交配繁育，在后代中筛选获得了RESP18基因条件敲除的杂合子小鼠（RESP18 flox/flox (Neo+)。
（2）RESP18基因全身敲除小鼠的制备
将上述杂合子小鼠与Flp品系（购自Jackson Labs Technologies, Inc.）交配去除Neo，再与EIIAcre品系（购自Jackson Labs Technologies, Inc.）交配获得RESP18基因全身敲除的杂合子小鼠（RESP18+/-），将全身敲除的杂合子小鼠（RESP18+/-）自交获得野生型WT（RESP18+/+）、杂合子Hetero（RESP18+/-）和纯合子（RESP18-/-）。对不同小鼠进行鉴定，结果见图2。纯合子（RESP18-/-）在DNA水平显示无RESP18片段，mRNA水平和蛋白水平均的鉴定均显示无RESP18基因的表达。
P1-P7引物序列(SEQ ID NO.4-10)：
P1：5’- AACAGACTCTAGCAGAAAGTAATGGTG-3’；
P2：5’- AGGTGCCACTCCCACTGTCCTTTCCTA-3’；
P3：5’- TAGTCTGACATGGCTGCTGTTCTTA-3’；
P4：5’- CTGAGCCCAGAAAGCGAAGGAGCAAAG-3’；
P5：5’- TGGGTAAAGGCACTTGCCACTGATCT-3’；
P6：5’-ATCTGCCCAGAACATGCCTGTAG-3’；
P7：5’-GCTGGAGACTGGGAGGTCTGG-3’。
实施例2
RESP18基因过表达促进小鼠社交倾向
RESP18基因过表达实验通过在野生型小鼠双侧伏隔核注射pAAV-CMV-RESP18-HA-BGHpolyA-EF1A-EGFP-3FLAG为载体的腺相关病毒来载体（购自和元生物）实现，该病毒载体含有CMV启动子、RESP18基因和BGHpolyA终止子。注射一次，注射量：滴度3.26×1012，500nl，注射完成后42天检测。
小鼠的社交倾向（SI，social interaction）、社交探索距离（ExplorationDistance）、社交探索时间（Exploration Time）、社交探索次数（Exploration Times）由三箱实验测定。
结果见图3，可以看出，RESP18基因过表达（RESP18 OE）小鼠的社交倾向（SI,social interaction）高于注射空白对照病毒（Control），说明RESP18基因过表达促进小鼠社交行为。相对于注射对照病毒（Control）的小鼠，RESP18基因过表达小鼠在社交探索距离、社交探索时间和社交探索次数上未见显著变化。
实施例3
RESP18基因敲除对社交倾向的影响
对实施例1得到的RESP18基因敲除小鼠纯合子（RESP18-/-）进行社交接近-回避实验，社交接近-回避实验根据Kinder Scientific MotorMonitor software测定。结果见图4。从运动轨迹中可见，和野生型对照小鼠（WT）相比，纯合子（RESP18-/-）明显减少了在陌生小鼠所处区域的活动，并更多地出现在远离陌生小鼠的区域，其社交接近时间显著低于野生型对照小鼠，而社交回避时间显著高于野生型对照小鼠。
综上，本发明实施例利用过表达RESP18基因的腺病毒相关病毒载体，使野生型小鼠的RESP18基因过表达，结果显示，野生型小鼠在过表达了RESP18后显示社交倾向的增加。RESP18基因全身敲除的纯合子小鼠（RESP18-/-）能正常出生、发育和成熟，并能生育后代。但纯合子小鼠与同窝野生型对照小鼠相比社交倾向降低，有社交退缩倾向。以上实验结果充分表明，RESP18基因过表达显著促进小鼠社交，而RESP18基因的缺失会引起小鼠的社交障碍。上述结果充分说明RESP18及其基因具有改善社交障碍的作用，提高社交倾向。由于小鼠的RESP18基因是人类RESP18基因的直系同源物，两者在氨基酸上的同源性高达77%，基因表达分布一致，这一发现的结果将为RESP18蛋白和其基因在人类社交障碍的诊断和治疗，以及相关的药物开发方面提供了直接的有力支持，具有重要的应用价值。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
序列表
<110> 上海南方模式生物科技股份有限公司
上海砥石生物科技有限公司
<120> 受调节的内分泌特异性蛋白18及其基因的用途
<160> 10
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 175
<212> PRT
<213> 人工序列
<400> 1
Met Ala Val Asp Val Glu Phe Gly Val Ala Gly Trp Trp Glu Ala Ala
1 5 10 15
Ala Pro Leu Ser Pro Ser Ala Val Ala Ala Thr Phe Thr Glu Thr Trp
20 25 30
Pro Gly Ser Glu Arg Ala Glu Pro Gly Arg Ile Gln His Pro Leu Trp
35 40 45
Pro Gly Ser Ser Glu Gly Leu Gln Leu Leu Val Cys Phe Leu Leu Leu
50 55 60
Asn Ser Cys Pro Gly Gly Cys Ser Asp Thr Ser Ala His Asp Gly Gln
65 70 75 80
Asp Gln Val Gly Val Gly Gln Leu Trp Pro Leu Gln Gly Phe Ala Thr
85 90 95
Pro Val Phe Gln His Leu Gln Val Val Leu Gln Gln Ile Ile Pro Gln
100 105 110
Gly Leu Phe Trp Lys Asp Asp Ile Thr Gln Asp Ala Met Ile Gln Lys
115 120 125
Met Glu His Ala Ser Arg Leu His Pro Gln Glu Pro Cys Leu Lys Asp
130 135 140
Gly Lys Ala Leu Phe Pro Thr Lys Thr Thr Glu Ser Pro Leu Ala Lys
145 150 155 160
Val Asn Arg Asp Gln Cys Phe Thr Ser Glu Val Val Ser Lys Ala Leu
165 170 175
Lys Gln Glu Val Ala Asn Pro Val Lys Ile Thr Tyr Arg Cys Ser Tyr
180 185 190
Gly Gly Leu Asp Met Met Gln Ala Pro Gly Pro Ser Lys Glu Glu Ile
195 200 205
Ile Tyr Lys Ile Met Arg Leu Leu Trp Ala Thr Ser Tyr Cys Gly Pro
210 215 220
Gln Pro Cys Gly
225
<210> 2
<211> 228
<212> PRT
<213> 人工序列
<400> 2
Met Gln Ser Ser Leu Lys Pro Ala Gly Ser Gly His Leu Gln Leu Leu
1 5 10 15
Val Cys Phe Leu Leu Leu Tyr Ser Arg Pro Gly Ser Cys Ser Asp Ile
20 25 30
Asn Ala His Asp Gly Gln Gly Gln Val Gly Ser Glu Gln Leu Trp Thr
35 40 45
Phe Gln Gly Leu Ile Ala Ser Val Phe Gln Tyr Leu Gln Leu Ile Phe
50 55 60
His Gln Ile Val Pro Glu Gly Met Phe Trp Ala Asp Asp Ile Ala Tyr
65 70 75 80
Glu Leu Met Thr Lys Lys Val Glu His Leu Ser Arg Leu His Pro Gln
85 90 95
Tyr Pro Cys Arg Lys Asp Met Lys Ala Val Ser Pro Thr Ala Asn Ala
100 105 110
Gly Val Arg Ser Lys Gln Glu Glu Lys Leu Gln Leu Leu Ser Pro Gln
115 120 125
Lys Ser Pro Thr Val Lys Val Asn Arg Asp Arg Cys Phe Thr Thr Lys
130 135 140
Val Ile Pro Lys Ala Thr Lys Gln Glu Ala Thr His Pro Thr Lys Gly
145 150 155 160
Phe Phe Gly Pro Phe Pro Thr Val Gly Leu Asn Leu Val Ala Asp
165 170 175
<210> 3
<211> 797
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 3
atggcagtgg atgtggaatt cggagtcgcg ggctggtggg aagctgcagc cccgctcagc 60
ccctcggccg tggccgctac cttcactgag acttggccgg ggagtgagcg cgccgagcct 120
gggaggatac agcacccact gtggcctggg agctccgagg ggctccagct gcttgtctgc 180
ttcctgctgc tgaacagctg cccggggggc tgcagcgaca ctagtgccca cgatggtcag 240
gaccaagtag gagtggggca gctttggccc ctccaaggat ttgccacccc agtcttccag 300
catttacagg ttgtgctcca gcagattata ccccaaggtc tgttctggaa ggatgacatc 360
acccaggatg caatgatcca aaagatggag catgccagca gactgcatcc ccaagaacca 420
tgcctgaagg atgggaaggc acttttcccc actaaaacca ctgagagccc cctggccaag 480
gtgaacaggg atcagtgctt tacctccgaa gtggtttcta aggccctgaa acaagaggtg 540
gccaaccctg tcaagattac ctataggtgt tcatatgggg ggctggacat gatgcaggcg 600
ccgggaccct ctaaggaaga aattatctat aagatcatgc ggcttctctg ggccacttcc 660
tactgtgggc cgcaaccctg tggctgattg agacctcatg tgaagcctcc ctgccccagc 720
acccttccca ttgcccttca gaggagcagt tcttggatga cccagatttg aatcattaaa 780
gtagactctc atgcaaa 797
<210> 4
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 4
aacagactct agcagaaagt aatggtg 27
<210> 5
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 5
aggtgccact cccactgtcc tttccta 27
<210> 6
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 6
tagtctgaca tggctgctgt tctta 25
<210> 7
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 7
ctgagcccag aaagcgaagg agcaaag 27
<210> 8
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 8
tgggtaaagg cacttgccac tgatct 26
<210> 9
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 9
atctgcccag aacatgcctg tag 23
<210> 10
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 10
gctggagact gggaggtctg g 21

Claims (5)

1.受调节的内分泌特异性蛋白18或编码该蛋白的核酸分子在制备用于治疗具有社交障碍症状的精神疾病的药物中的应用，其特征在于，所述受调节的内分泌特异性蛋白18的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。
2.提高受调节的内分泌特异性蛋白18或其基因的表达水平的试剂在制备用于治疗具有社交障碍症状的精神疾病的药物中的应用，其特征在于，所述受调节的内分泌特异性蛋白18的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述试剂为腺相关病毒载体，所述腺相关病毒载体含有所述基因、位于所述基因上游并驱动所述基因过表达的启动子以及位于所述基因下游的终止子。
4.检测受调节的内分泌特异性蛋白18或其基因的表达水平的试剂在制备具有社交障碍症状的精神疾病的诊断试剂盒中的应用，其特征在于，所述受调节的内分泌特异性蛋白18的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。
5.根据权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于，所述精神疾病选自社会性焦虑障碍、自闭症、面孔失认症和人格障碍中的任意一种。
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