CN113082093A - 预防和/或治疗类风湿关节炎的组合物及其制备方法与应用 - Google Patents

预防和/或治疗类风湿关节炎的组合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于中药领域，具体涉及一种预防和/或治疗类风湿关节炎的组合物及其制备方法与应用。本发明的预防和/或治疗类风湿关节炎的组合物以质量份计由如下原料组分制成：羌活5～30份、海风藤5～45份、熟附子3～20份、秦艽5～30份、桑枝5～30份、当归5～30份、川芎5～20份、木香3～15份、炙甘草3～30份。经临床试验证明，本发明的预防和/或治疗类风湿关节炎的组合物可改善患者关节肿痛症状，控制炎症水平与病情进展，且具有潜在的骨保护作用。

Description

预防和/或治疗类风湿关节炎的组合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于中药领域，具体涉及一种预防和/或治疗类风湿关节炎的组合物及其制备方法与应用。
背景技术
类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一种常见的自身免疫性疾病，其病理特征表现为关节滑膜炎症及滑膜组织增生，进而导致关节软骨和骨的损伤与破坏。类风湿关节炎的自然病程中，5～10年致残率为60％，病程30年的致残率为90％。关节滑膜的炎症增生导致的骨破坏是类风湿关节炎的核心病理环节，所以如何有效阻断骨破坏、降低致残率，是类风湿关节炎治疗中亟待克服的难点。
西医治疗方案虽然可以在短期内较为有效地控制病情，但是仍无法完全有效地长期稳定病情，尤其是无法有效阻止影像学进展(即阻止骨破坏进程)。抗风湿药物(DMARD)如甲氨蝶呤(MTX)是RA的一线治疗药物，早期、足量、联合使用DMARD药物是改善RA预后的关键，但是40％的患者对早期诱导缓解方案不应答，且DMARD因其胃肠道症状、骨髓抑制、肝毒性、肾毒性、感染、肿瘤及自主神经病变等副作用及耐受性差而在临床的长期应用中受到极大的限制，乃至患者的抵触。虽然新型DMARD如生物制剂不断取得进展，但是由于单靶点作用，仍然存在短期疗效迅速、长期疗效不稳定、患者病情易反复、安全性不完全明确的问题，并且国内生物制剂昂贵的治疗价格给患者个人和社会带来了沉重的经济负担。目前，包括生物制剂在内的DMARD也无法有效阻断或抑制RA患者的关节骨质破坏病理进程，导致影像学改变在治疗情况下仍持续进展。
RA在中医上属于“痹证”的范畴，经典药方如黄芪桂枝五物汤(黄芪、桂枝、芍药、生姜及大枣)或桂枝芍药知母汤(桂枝、芍药、甘草、麻黄、生姜、白术、知母、防风及炙附子)被用于治疗类风湿关节炎，但治疗效果并不十分理想。此外，如公开号为CN 108578606 A的中国专利申请公开了一种治疗类风湿关节炎的中药制剂，由黄芪35、桂枝15、炒白芍25、炙附子10、当归15、薏苡仁25、防风15、秦艽15、羌活10、川芎10、苍术15、甘草15组成，对类风湿具有一定治疗作用，但能否阻断或抑制RA患者的关节骨质破坏病理进程仍需进一步探究。
发明内容
根据本发明的一个方面，提供了一种预防和/或治疗类风湿关节炎的组合物，以质量份计由如下原料组分制成：羌活5～30份、海风藤5～45份、熟附子3～20份、秦艽5～30份、桑枝5～30份、当归5～30份、川芎5～20份、木香3～15份、炙甘草3～30份。
本发明的中药组合物以祛风散寒，祛湿化瘀为治法，主要针对风寒痹阻，湿瘀阻络证患者，具体地：
君药：羌活，海风藤。祛风散寒胜湿，通络止痛。
臣药：秦艽，桑枝，熟附子。三药助君药祛风湿，利关节，其中熟附子性热，可温阳散寒，秦艽性平，可清湿热、退虚热，桑枝性平，善走上肢，三者搭配，平调寒热。
佐药：当归，木香，川芎。当归养血，木香行气，川芎活血行气，祛风止痛。三药搭配，攻补兼施，养血活血止痛。
使药：炙甘草。甘草调和诸药。
方中：
羌活：伞形科植物羌活(背翅芹)Notopterygium incisum Ting ex H.T.Chang或宽叶羌活Notopterygium forbesii Boiss.的干燥根茎及根。辛、苦，温。归膀胱、肾经。散寒，祛风，除湿，止痛。
海风藤：胡椒科植物风藤Piper kadsura(Choisy)Ohwi的干燥藤茎。辛、苦，微温。归肝经。祛风湿，通经络，止痹痛。
熟附子：毛茛科植物乌头Aconitum carmichaeli Debx.的子根的加工品。辛、甘，大热；有毒。归心、肾、脾经。回阳救逆，补火助阳，逐风寒湿邪。
秦艽：龙胆科植物秦艽Gentiana macrophylla Pall.、麻花秦艽Gentianastraminea Maxim.、粗茎秦艽Gentiana crassicaulis Duthie ex Burk.或小秦艽Gentiana dahurica Fisch.的干燥根。辛、苦，平。归胃、肝、胆经。祛风湿，清湿热，止痹痛。
桑枝：桑科植物桑Morus alba L.的干燥嫩枝。微苦，平。归肝经。祛风湿，利关节。
当归：伞形科植物当归Angelica sinensis(Oliv.)Diels的干燥根。甘、辛，温。归肝、心、脾经。补血活血，调经止痛，润肠通便。
川芎：伞形科植物川芎Ligusticum chuanxiong Hort.(或Ligusticum wallichiiFranch.)的干燥根茎。辛，温。归肝、胆、心包经。活血行气，祛风止痛。
木香：菊科植物木香Aucklandia lappa Decne.的干燥根。辛、苦，温。归脾、胃、大肠、三焦、胆经。行气止痛，健脾消食。
炙甘草：豆科、甘草属多年生草本，药用部位是根及根茎，为将甘草用蜂蜜、开水炮制而成。甘，平。药性缓和，能沉能降，能浮能沉，归心、肺、脾、胃经。既能补中益气，又善于调和诸药性能。
在一些实施方式中，预防和/或治疗类风湿关节炎的组合物以质量份计由如下原料组分制成：羌活15份、海风藤30份、熟附子10份、秦艽10份、桑枝15份、当归10份、川芎15份、木香10份、炙甘草15份。
根据本发明的另一个方面，提供了上述的预防和/或治疗类风湿关节炎的组合物的制备方法：将各组分分别粉碎、过筛、混合，得到预防和/或治疗类风湿关节炎的组合物。
根据本发明的另一个方面，提供了上述的预防和/或治疗类风湿关节炎的组合物在制备预防和/或治疗类风湿关节炎药物中的应用。
根据本发明的另一个方面，提供了一种中药制剂，其以上述的预防和/或治疗类风湿关节炎的组合物为有效成分。
在一些实施方式中，中药制剂还包括医学上可接受的辅料。优选的，辅料为缓释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、吸附载体、表面活性剂、润滑剂中的至少一种。本发明所选辅料为中药制药领域的常规辅料，例如，缓释剂、赋形剂可为水，填充剂可为淀粉、蔗糖，粘合剂可为纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮，湿润剂可为甘油，崩解剂可为琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠，吸收促进剂可为季铵化合物，吸附载体可为高岭土和皂粘土，表面活性剂可为十六烷醇，润滑剂可为滑石粉、硬脂酸钙/镁、聚乙二醇。此外还可加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。
本发明的中药制剂的剂型可为汤剂、片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂等常规中药剂型。
根据本发明的另一个方面，提供了一种上述的中药制剂在制备预防和/或治疗类风湿关节炎药物中的应用。
经CIA大鼠模型实验证明，本发明的预防和/或治疗类风湿关节炎的组合物可显著降低CIA大鼠的血清炎症指标TNF-α、IL-1β的表达水平，减轻CIA大鼠关节肿胀度、抑制滑膜组织增殖、减少炎性细胞浸润，有效阻断或抑制CIA大鼠的关节骨质破坏病理进程、延缓骨与软骨破坏，对CIA大鼠具有明显的改善症状、骨保护及抗炎的作用。
经临床试验证明，本发明的预防和/或治疗类风湿关节炎的组合物可改善患者肿痛症状，控制炎症水平与病情进展，且具有潜在的骨保护作用。
附图说明
图1是二型胶原(ColⅡ)诱导关节炎(CIA)大鼠模型实验设计流程图；
图2是本发明CIA大鼠实验部分各组大鼠的体重变化趋势；
图3是本发明CIA大鼠实验部分各组大鼠的胸腺指数对比；
图4是本发明CIA大鼠实验部分各组大鼠的脾脏指数对比；
图5是本发明CIA大鼠实验部分各组大鼠的踝关节肿胀度测量结果；
图6是本发明CIA大鼠实验部分各组大鼠给药前后踝关节肿胀度变化；
图7是本发明CIA大鼠实验部分各组大鼠治疗后的血清TNF-α结果；
图8是本发明CIA大鼠实验部分各组大鼠治疗后的血清IL-1β结果；
图9是本发明CIA大鼠实验部分各组大鼠治疗后的关节肿胀典型照片；
图10是本发明CIA大鼠实验部分各组大鼠治疗后的踝关节X光拍照图；
图11是本发明CIA大鼠实验部分各组大鼠治疗后的踝关节HE病理图；
图12是本发明临床试验患者治疗前后的压痛关节数变化；
图13是本发明临床试验患者治疗前后的肿胀关节数变化；
图14是本发明临床试验患者治疗前后的晨僵时间变化；
图15是本发明临床试验患者治疗前后的健康评估变化；
图16是本发明临床试验患者治疗前后的患者疼痛评分变化；
图17是本发明临床试验患者治疗前后的患者对疾病活动的全面评估变化；
图18是本发明临床试验患者治疗前后的医师对疾病活动的全面评估变化；
图19是本发明临床试验患者治疗前后的类风湿因子水平变化；
图20是本发明临床试验患者治疗前后的抗环瓜氨酸抗体水平变化；
图21是本发明临床试验患者治疗前后的C反应蛋白变化；
图22是本发明临床试验患者治疗前后的血沉变化；
图23是本发明临床试验患者治疗前后的病情评估DAS28-CRP变化；
图24是本发明临床试验患者治疗前后的手指关节和腕关节磁共振骨侵蚀评分；
图25是本发明临床试验患者治疗前后的手指关节和腕关节磁共振骨水肿评分。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
预防和/或治疗类风湿关节炎的中药汤剂，由以下组分制备得到：羌活15g、海风藤30g、熟附子10g、秦艽10g、桑枝15g、当归10g、川芎15g、木香10g、炙甘草15g。
本实施例的中药汤剂采取下述方法制备得到：
将原料按重量配比分别粉碎、过筛、混合，得到预防和/或治疗类风湿关节炎的组合物，向得到的预防和/或治疗类风湿关节炎的组合物中加入3000mL离子水煎煮60min，去渣离心，水提液经过旋转蒸发剩余得到150mL溶液，即得。
上述中药汤剂作为预防和/或治疗类风湿关节炎药物时，给予患者每日一剂，每剂150mL，分2次口服，一日两次。
应该说明的是，上述中药汤剂的制备方式只是示例性的，并不对本发明所保护的范围做限制，当然，还可以采用本领域通常使用技术进行制备，在此不一一举出。
实施例2
预防和/或治疗类风湿关节炎的中药颗粒，由以下组分制备得到：羌活30g、海风藤45g、熟附子15g、秦艽20g、桑枝30g、当归30g、川芎15g、木香10g、炙甘草15g。
取上述组分，加入吸附载体或赋形剂，根据现有中药颗粒剂制备方法制得中药颗粒剂。
实施例3
预防和/或治疗类风湿关节炎的中药片，由以下组分制备得到：羌活10g、海风藤10g、熟附子3g、秦艽10g、桑枝10g、当归10g、川芎5g、木香5g、炙甘草5g。
取上述组分，加入吸附载体或赋形剂，根据现有中药片剂制备方法制得中药片剂。
下面，为探究本发明的预防和/或治疗类风湿关节炎的组合物对类风湿关节炎的治疗效果，进行二型胶原(ColⅡ)诱导关节炎(CIA)大鼠模型实验和临床试验。
一、二型胶原(ColⅡ)诱导关节炎(CIA)大鼠模型实验
1、实验对象
40只8周龄雌性SPF级健康Wistar大鼠，体重180～220g，随机分为4组：正常组、CIA模型组、甲氨蝶呤组(简称MTX组)、组合物组，每组10只。
2、造模方法及给药
除正常组外，其余各组均用牛二型胶原蛋白诱导构建类风湿关节炎大鼠模型，具体造模方法为：牛二型胶原蛋白(Lot:20021,Chondrex,USA)与不完全弗氏佐剂(Lot:7002,Chondrex,USA)按照体积比1:1混合乳化，用匀浆机(IKA
Figure BDA0003040818080000061
Germany)匀浆30min，在第一天用体积分数为10％的水合氯醛将大鼠麻醉后，在大鼠尾部皮下、爪部皮下多点注射200ug/只；第八天加强免疫一次(100ug/只)，造模共计14天，得到II型胶原诱导型关节炎(CIA)大鼠模型，在此CIA模型基础上，第15天开始连续给药35天。实验设计流程如图1所示。
组合物组给予实施例1的中药汤剂，每天的给药剂量换算成临床等效剂量为13g/kg，每天灌胃1次；甲氨蝶呤组给予甲氨蝶呤(MTX)干预，给药剂量换算成临床等效剂量为1.02mg/kg，每周灌胃2次；正常组和CIA模型组大鼠每天给予生理盐水灌胃；所有组给药周期均为35天。各组药物干预情况(均换算成临床给药剂量)如表1所示：
表1各组药物干预情况
组别 动物数目/只 造模 给药
正常组 10 无 生理盐水
CIA模型组 10 CIA模型 生理盐水
MTX组 10 CIA模型 MTX(1.02mg/kg/周2次)
组合物组 10 CIA模型 实施例1的中药汤剂(13g/kg/d)
实验第50天，将组合物组同正常组、CIA模型组、MTX组比较，观察大鼠后足踝关节肿胀度、大鼠后肢X线影像学改变、关节病理切片、血清炎症细胞因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素1β(IL-1β)表达水平以及脾脏胸腺系数表达情况。
3、实验结果
(1)体重、胸腺系数、脾脏系数
各组大鼠的体重变化趋势如图2所示，胸腺指数对比如图3所示，脾脏指数对比如图4所示。从图2-4可以看出，各组大鼠体重、胸腺系数、脾脏系数均无统计学差异(p＞0.05)。由此表明，本发明的中药组合物对CIA大鼠体重、胸腺系数、脾脏系数无明显影响。
(2)踝关节肿胀度
各组大鼠的踝关节肿胀度测量结果如图5所示，给药前后踝关节肿胀度变化如图6所示。从图5可以看出，治疗一周后模型组大鼠关节肿胀度相对其他三组大鼠明显增大。从图6可以看出，治疗1个月后，组合物组和甲氨蝶呤组相对于模型组关节肿胀度明显下降(p＜0.05)。由此表明，本发明的中药组合物可明显改善CIA大鼠关节肿胀程度。
(3)血清炎症指标
各组大鼠治疗后的血清TNF-α结果如图7所示，从图7可以看出，相对于正常组，CIA模型组血清TNF-α水平显著升高(p＜0.05)，用药治疗后，组合物组与甲氨蝶呤组大鼠血清TNF-α表达均显著减少(p＜0.05)。由此可见本发明的中药组合物对CIA大鼠血清肿瘤坏死因子α水平有明显下调作用，抗炎作用显著。
各组大鼠治疗后的血清白介素1β水平如图8所示，从图8可以看出，相对于正常组，CIA模型组血清IL-1β水平显著升高(p＜0.05)，用药治疗后，组合物组与甲氨蝶呤组大鼠血清IL-1β表达均显著减少(p＜0.05)。由此可见本发明的中药组合物对CIA大鼠血清白介素1β水平有明显下调作用，抗炎作用显著。
(4)大鼠足垫肿胀、炎性细胞浸润和关节破坏等情况
各组大鼠治疗后的关节肿胀典型照片如图9所示，从图9可以看出，经1个月治疗给药后，组合物组CIA大鼠足肿胀程度较模型组减轻。
各组大鼠治疗后的后足踝关节的X光拍照图如图10所示，图中红色小圆圈圈起来的部分显示关节骨质破坏，黄色大圆圈圈起来的部分显示脚垫肿胀，从图10可以看出，经1个月治疗给药后，组合物组CIA大鼠足垫肿胀、关节破坏程度较模型组减轻。由此表明，本发明的中药组合物可改善CIA大鼠足垫肿胀、关节破坏等情况。
各组大鼠治疗后的膝关节、后足踝关节的组织病理结果分析如图11所示，从图11可以看出，模型组关节面消失且关节腔多炎性细胞浸润，滑膜增生，结缔组织炎性细胞浸润严重，组合物组关节腔较为干净，炎症浸润等情况明显改善，滑膜增生有所改善。由此表明，本发明的中药组合物可改善CIA大鼠踝关节滑膜组织增殖、减少炎症细胞浸润、延缓骨与软骨破坏。
结论：本发明的预防和/或治疗类风湿关节炎的组合物可显著降低CIA大鼠的血清炎症指标TNF-α、IL-1β的表达水平，减轻CIA大鼠关节肿胀度、抑制滑膜组织增殖、减少炎性细胞浸润，有效阻断或抑制CIA大鼠的关节骨质破坏病理进程、延缓骨与软骨破坏，对CIA大鼠具有明显的改善症状、骨保护及抗炎的作用。
二、临床试验
1、纳入标准
(1)研究受试对象应符合以下诊断标准：①西医诊断标准：采用2010年ACR/EULAR的RA分类标准进行综合判断；②且RA影像学进展为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级的RA患者(参照1987年美国风湿病学会(ARA)修订的诊断标准)；
(2)按DAS28-CRP评分，疾病处于低活动期的患者(DAS28-CRP<3.2)；
(3)年龄在18～65岁；
(4)未曾接受病情缓解性抗风湿药(DMARDs)治疗，如MTX或LEF等，如曾接受DMARDs的治疗，需停用至少1个月；
(5)由受试者或其家属(监护人)签署的同意参加本试验的书面知情同意书。
2、排除标准
(1)合并其他自身免疫性疾病史，如干燥综合征、系统性红斑狼疮等；患有急性或慢性感染性疾病，包括乙型肝炎或丙型肝炎感染；既往具有癌症病史；活动性、潜伏性或治疗不当的结核分枝杆菌感染的证据；
(2)合并严重的心血管、脑、肺、肝、肾、造血疾病的患者；
(3)孕妇、哺乳期妇女或者有已知精神障碍的患者；
(4)血红蛋白水平不到90g/L，白细胞计数小于3.0×10^9/L，或血小板计数低于100×10^9/L的患者；
(5)肾小球滤过率低于40ml/min的患者；
(6)天冬氨酸氨基转移酶或丙氨酸氨基转移酶水平高于正常范围上限1.5倍；
(7)长期使用非甾体抗炎药导致的活动性胃十二指肠溃疡或胃炎患者；
(8)对试验药物过敏的患者；
(9)筛查4周内参与其他临床试验的患者。
3、患者基本信息
13例低疾病活动度类风湿关节炎患者基本信息如表2所示：
表2临床试验患者基本信息表
全部 男 女
年龄 43.62±9.86 43 43.67±10.26
人数 / 1(7.69％) 12(92.31％)
DAS28-CRP 3.19±0.67 3.18 3.19±0.80
从表2可以看出，所有患者在年龄、DAS28-CRP上均无统计学差异。
4、用药措施
本发明实施例1的中药汤剂，每日一剂，每剂150mL，分2次温服，一日两次。
5、疗程与随访
(1)疗程：12周；
(2)随访时间：筛选入组0天、4周±3天、12周±5天。
6、治疗结果
图12、13分别是患者治疗前后的压痛关节数(TJC)、肿胀关节数(SJC)变化，从图中可以看出两者均呈现下降趋势，且治疗12周后的压痛关节数变化与治疗前的差异有统计学意义(P＜0.05)，提示本发明的中药组合物可有效改善患者关节肿痛症状。
图14-23分别为患者治疗前后的晨僵时间、健康评估(HAQ)、患者疼痛评分、患者对疾病活动的全面评估(PaGADA-VAS)、医师对疾病活动的全面评估(PhGADA-VAS)、类风湿因子(RF)水平、抗环瓜氨酸抗体(Anti-CCP)水平、C反应蛋白(CRP)、血沉(ESR)、病情评估DAS28-CRP变化。从图中可以看出，以上指标在治疗前后均无明显差异(P＞0.05)，提示本发明的中药组合物在12周的治疗期间可有效控制炎症水平，延缓类风湿关节炎的病情进展。
图24、25分别为患者治疗前后的手指关节和腕关节磁共振骨侵蚀评分与骨水肿评分，从图中可以看出，这两项指标在治疗前后无明显差异，类风湿关节炎未经规范治疗可导致关节畸形及功能丧失，严重影响患者生存质量，以上结果提示本发明的中药组合物可延缓关节破坏、畸形的进展，具有潜在的骨保护作用。
综上所述，本发明的预防和/或治疗类风湿关节炎的组合物可改善患者关节肿痛症状，控制炎症水平与病情进展，且具有潜在的骨保护作用。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.预防和/或治疗类风湿关节炎的组合物，其特征在于，以质量份计由如下原料组分制成：羌活5～30份、海风藤5～45份、熟附子3～20份、秦艽5～30份、桑枝5～30份、当归5～30份、川芎5～20份、木香3～15份、炙甘草3～30份。
2.根据权利要求1所述的预防和/或治疗类风湿关节炎的组合物，其特征在于，以质量份计由如下原料组分制成：羌活15份、海风藤30份、熟附子10份、秦艽10份、桑枝15份、当归10份、川芎15份、木香10份、炙甘草15份。
3.权利要求1或2所述的预防和/或治疗类风湿关节炎的组合物的制备方法，其特征在于，将各组分分别粉碎、过筛、混合，得到预防和/或治疗类风湿关节炎的组合物。
4.权利要求1或2所述的预防和/或治疗类风湿关节炎的组合物在制备预防和/或治疗类风湿关节炎药物中的应用。
5.一种中药制剂，其特征在于，其以权利要求1或2所述的预防和/或治疗类风湿关节炎的组合物为有效成分。
6.根据权利要求5所述的中药制剂，其特征在于，还包括医学上可接受的辅料。
7.根据权利要求6所述的中药制剂，其特征在于，所述辅料为缓释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、吸附载体、表面活性剂、润滑剂中的至少一种。
8.权利要求5-7任一项所述的中药制剂在制备预防和/或治疗类风湿关节炎药物中的应用。
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