CN113058068A - 一种壳聚糖季铵盐掺杂镁离子抗菌敷料的制备方法 - Google Patents

一种壳聚糖季铵盐掺杂镁离子抗菌敷料的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种抗菌敷料，所述抗菌敷料将壳聚糖季铵盐引入到海藻酸钙中，同时掺杂镁离子，制备出海藻酸钙基功能性敷料，同时具备止血和抗感染性能，又兼具促血管形成的功效，解决糖尿病溃疡创面难愈合的问题。

Description

一种壳聚糖季铵盐掺杂镁离子抗菌敷料的制备方法
技术领域
本发明涉及医用材料技术领域，尤其涉及一种壳聚糖季铵盐掺杂镁离子抗菌敷料的制备方法。
背景技术
随着各国经济的发展，糖尿病的患病人数急剧上升，严重威胁着人类的健康。糖尿病是一种多病因引起的代谢性疾病，患者有胰岛素分泌或者抵抗引起的慢性高血糖。糖尿病的发病机制尚未完全阐明，并可产生多种并发症。其中，糖尿病患者皮肤易受损，往往反复发作，迁延不愈，最后形成顽固性溃疡，甚至导致截肢，这给患者本身及其家属带来极大痛苦，也增加了医疗费用。细菌感染是影响溃疡伤口愈合的主要因素之一，伤口渗出液里含有的大量的炎症因子、蛋白酶和自由基都会减缓伤口的愈合速度。感染引起伤口渗出和张力增加，严重时还会引起高代谢状态和脓毒症，加重伤口愈合的难度，甚至危及患者的生命。因此，皮肤在出现溃疡后，需使用替代医用敷料来保护伤口，阻止微生物侵入引起感染，以防止创面感染和严重脱水，提供利于伤口愈合的湿润环境，从而有利于创面的愈合。
海藻酸盐富含甘露糖醛酸和钙离子,通过钙-钠离子的完全性置换,形成湿润凝胶；同时由于钙离子的释放,作为凝血因子参与止血,加快止血速度。创口表面凝胶层的形成,对创面起到持续的保护作用,使创面保持一定的湿度和温度,为创面的愈合创造一个良好的微环境,促使创口尽早愈合。
镁离子(Mg2+)是细胞内重要的二价阳离子，有研究报道，镁离子具有促进血管生成的作用。在糖尿病溃疡治疗过程中,如果能够在抗菌的同时促血管生成,使局部血液循环得到改善,修复因缺血而出现损伤的血管组织，具有十分重大的意义。
壳聚糖季铵盐是一种新型抗菌剂。与壳聚糖相比，壳聚糖季铵盐的水溶性得到改善，抗菌性能也得到显著增强，并保留了良好的生物相容性。与抗生素相比，壳聚糖季铵盐不但能够杀灭多种临床常见致病菌，还能够抑制耐药菌株的粘附和生物膜形成。
综上，若将壳聚糖季铵盐引入到海藻酸钙中，同时掺杂镁离子，有望制备出海藻酸钙基功能性敷料，同时具备止血和抗感染性能，又兼具促血管形成的功效，解决糖尿病溃疡创面难愈合的问题。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术的不足，提供一种壳聚糖季铵盐掺杂镁离子的抗菌敷料及其制备方法，其能够对糖尿病创伤感染部位进行护理，对细菌、真菌、病毒隔离；同时能够促进创伤感染部位血管化，使得创伤部位快速复原。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种抗菌敷料，其特征在于，所述抗菌敷料包含壳聚糖季铵盐、海藻酸钠、含有镁离子的组分以及含有钙离子的组分。
优选的，所述抗菌敷料由壳聚糖季铵盐、海藻酸钠、含有镁离子的组分以及含有钙离子的组分以及水组成。
更优选的，所述含有镁离子的组分为氯化镁、硫酸镁、硝酸镁中的一种或多种。
进一步优选的，所述含有钙离子的组分为氯化钙、硫酸钙、硝酸钙中的一种或多种。
进一步优选的，所述抗菌敷料中壳聚糖季铵盐含量为1-10％，优选所述壳聚糖季铵盐含量为2-5％，更优选所述壳聚糖季铵盐含量为3％。
进一步优选的，所述抗菌敷料中含有镁离子的组分含量为1-10％，优选所述含有镁离子的组分含量为1-5％，更优选所述含有镁离子的组分含量为1％。
进一步优选的，所述抗菌敷料中含有钙离子的组分含量为1-10％，优选所述含有钙离子的组分含量为3％-8％，更优选所述含有钙离子的组分含量为5％。
进一步优选的，所述抗菌敷料中壳聚糖季铵盐含量为1-10％，优选所述壳聚糖季铵盐含量为1-5％，更优选所述壳聚糖季铵盐含量为3％。
进一步优选的，所述抗菌敷料由以下成分组成：2％海藻酸钠、5％氯化钙、1％氯化镁、3％壳聚糖季铵盐、余量为水。
进一步优选的，所述抗菌敷料用于治疗糖尿病溃疡。
本发明还提供上述任一项所述抗菌敷料的制备方法，一种上述任一项所述的抗菌敷料的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
(1)将海藻酸钠配成溶液，搅拌均匀后冻干；
(2)步骤(1)冻干后的产物，混合含钙离子组分的溶液后再次冻干，获得交联产物；
(3)步骤(2)得到的交联产物，浸泡在壳聚糖季铵盐和氯化镁溶液中，除去多余溶液，再次冻干，得到所需抗菌敷料。
优选的，步骤(1)中将海藻酸钠配成1-10％的溶液，优选将海藻酸钠配成1-5％的溶液，更优选将海藻酸钠配成2％的溶液。
更优选的，步骤(2)中将含钙离子组分溶液的浓度为1-10％，优选含钙离子组分溶液的浓度为2-8％，更优选含钙离子组分溶液的浓度5％。
进一步优选的，步骤(3)中壳聚糖季铵盐浓度为1-10mg/ml。
进一步优选的，步骤(3)中氯化镁浓度为1-500mM，优选的所述氯化镁浓度为100mM。
进一步优选的，上述任一方法制备得到的抗菌敷料用于治疗糖尿病溃疡。
本发明的敷料中，海藻酸盐富含甘露糖醛酸和钙离子,通过钙-钠离子的完全性置换,形成湿润凝胶；同时由于钙离子的释放,作为凝血因子参与止血,加快止血速度。创口表面凝胶层的形成,对创面起到持续的清创作用,并使创面保持一定的湿度和温度,为创面的愈合创造一个良好的微环境,促使创口尽早愈合。镁离子具有促进血管生成的作用。在糖尿病溃疡治疗过程中,镁离子可以促血管生成,使局部血液循环得到改善,修复因缺血而出现损伤的血管组织。壳聚糖季铵盐是一种新型抗菌剂。与壳聚糖相比，壳聚糖季铵盐的水溶性得到改善，抗菌性能也得到显著增强，并保留了良好的生物相容性。与抗生素相比，壳聚糖季铵盐不但能够杀灭多种临床常见致病菌，还能够抑制耐药菌株的粘附和生物膜形成。
本发明的有益效果是，本发明获得了一种适用于糖尿病溃疡的抗菌敷料，实验结果显示，本发明的抗菌敷料具有良好的生物相容性，优良的抑菌效果。同时壳聚糖季铵盐和镁离子能够发挥协同增效作用，有效促进糖尿病溃疡伤口的愈合，并促进血管生成。
附图说明
图1各组敷料细胞粘附试验中激光共聚焦激光显微镜照片。
图2各组敷料人真皮成纤维细胞CCK-8评价结果图，24小时、48小时、72小时三组数据中从左至右4个数据分别对应对照组(Ctrl)、壳聚糖季铵盐组(HACC)、Mg组、HACC+Mg组。
图3各组敷料人角质形成细胞CCK-8评价结果图，24小时、48小时、72小时三组数据中从左至右4个数据分别对应Ctrl组、HACC组、Mg组、HACC+Mg组。
图4各组敷料涂板计数实验中放涂板和定量数据结果图。
图5各组敷料促进伤口愈合评价结果图。
图6各组敷料感染伤口实时荧光成像观察图。
图7各组敷料血管生成实验评价结果。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
制备例1
采用真空冷冻干燥法制备海藻酸钠敷料，具体如下：以去离子水配置2％海藻酸钠溶液，充分混合过夜，形成均相溶液。将1ml海藻酸钠溶液转移到组织培养板(基底面积＝2cm2)的每个孔中，然后冷冻干燥24小时。之后，滴加1mL 5％氯化钙，进行交叉连接，然后再次冷冻干燥敷料24小时。随后，将获得的海藻酸钙膜在分别在1mg/ml HACC(壳聚糖季铵盐)、l00mM氯化镁溶液以及1mg/ml HACC(壳聚糖季铵盐)和l00mM氯化镁溶液中浸泡2小时。由此获得四组敷料：对照组(海藻酸钙)，HACC(仅浸泡HACC)，Mg(仅浸泡氯化镁)和HACC+Mg(HM)(先后浸泡了HACC和氯化镁)。浸泡后，在除去液体后，这些膜被第三次冷冻干燥，获得各组敷料。对HACC+Mg敷料组分测算表明，其中含约2％海藻酸钠、约5％氯化钙、约1％氯化镁、约3％壳聚糖季铵盐，余量为水。
制备例2
采用类似制备例1的操作，区别在于将氯化镁替换为硝酸镁，获得相应敷料。
制备例3
采用类似制备例1的操作，区别在于将氯化钙替换为硝酸钙，获得相应敷料。
制备例4
采用类似制备例1的操作，区别在于将氯化镁替换为硫酸镁，获得相应敷料。
效果例1抗菌敷料细胞存活率测试
实验步骤：
以人角质形成细胞(HaCaT)和人真皮成纤维细胞(HDF)为实验材料。这些细胞在杜尔贝科改良的Eagle's培养基(DMEM，Hyclone，USA)中培养，该培养基在37℃的加湿空气中添加10％胎牛血清(FBS，Gibco，USA)、100U ml-1青霉素(Hyclone)和100μg ml-1链霉素(Hyclone)。用于体内和体外部分的两种敷料均经紫外线照射灭菌，每侧30分钟，所有操作均严格无菌。在这一部分中，使用细胞培养基制备敷料提取物。将灭菌敷料(基底面积＝2cm2)按1g:15ml的质量体积比在DMEM中孵育，100rpm搅拌24小时后，用移液管小心地吸取上清液至新的无菌管中，并在4℃下保存以备进一步使用。
(1)1.1细胞粘附试验
细胞用密度为1×105细胞/ml的无菌敷料培养24h后，用活性染料(L3224)染色15min，去除多余染料，PBS洗涤3次后，用激光共聚焦激光显微镜(CLSM，TCS SP8，LeicaMicrosystems，德国)用于观察这些敷料上的细胞粘附情况。绿色荧光代表活细胞，其激发波长为490nm，发射波长为515nm。同时，红色荧光显示死细胞，激发波长为535nm，发射波长为617nm。结果如图1所示，四组敷料的照片均显示绿色荧光，从激光共聚焦显微镜照片上看，HACC+Mg大多数是绿色荧光，表明是活细胞，材料没有细胞毒性。
(2)CCK-8评价
将密度为1×105细胞/ml的细胞接种于96孔板中，与不同组敷料的提取物一起孵育。培养24h、48h、72h后，用日本DOJINDO公司的CCK8试剂盒评价材料的生物相容性。简而言之，用含有10％FBS的DMEM培养基将试剂稀释10倍，并在37℃下与细胞孵育2小时。用酶联免疫吸附测定仪(美国Thermo-Varioskan Flash)测定450nm处的光密度值(OD)。人真皮成纤维细胞CCK-8评价结果如图2所示：从和对照组的对比结果看，材料没有细胞毒性；人角质形成细胞CCK-8评价结果如图3：从和对照组的比较来看，材料没有细胞毒性。
效果例2抗菌敷料抗菌效果评价
实验步骤：
本研究选用耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA、ATCC43300)和耐甲氧西林表皮葡萄球菌287(MRSE287)进行体外抑菌效果研究。前者是从美国Type Culture Collection(Manassas,VA,USA)购买的，后者则是从上海市第九人民医院(中国，上海)的一名感染患者身上分离出来的。用胰蛋白酶大豆汤(TSB)培养上述两种细菌。
涂板计数实验
用平板法计数敷料上粘附的细菌数。增殖过夜后，将细菌悬液浓度调整为106CFUs/ml，4组敷料均与细菌在37℃孵育24h。然后用PBS轻轻冲洗敷料三次，并将敷料放入含有2ml PBS的无菌离心管中。采用超声波浴(50HZ，10分钟)释放粘附在敷料表面的细菌。然后将悬浮液连续稀释并接种在胰蛋白酶大豆琼脂(TSA)上。37℃孵育24h后，拍照，计数TSA上的菌落数。具体结果如图4所示。细菌涂板计数实验评价结果：HACC,HACC+Mg组菌落数明显少于对照组，针对MRSA MRSE具有优良的抑菌效果。
效果例3抗菌敷料对糖尿病足(DFUs)创面愈合效果的体内评价
所有动物实验均经上海市第九人民医院动物伦理委员会批准。用枸橼酸钠缓冲液(0.1mol/L，pH4.5)腹腔注射链脲佐菌素90mg/kg体重，诱发50只8周龄雌性SD大鼠糖尿病。每周监测2次血糖水平，高于300mg/dl，说明糖尿病模型建立成功。当血糖水平低于300mg/dl时，重复注射链脲佐菌素。两周血糖稳定的大鼠用于接下来的伤口愈合实验。
3.1伤后愈合评价
糖尿病大鼠随机分为4组，腹腔注射戊巴比妥钠(50mg/kg)麻醉。在无菌环境下，用剪刀刮去背毛、消毒皮肤后，用剪刀造成直径10mm的全厚皮肤缺损。我们制备了一种浓度为108CFUs/ml的发光金黄色葡萄球菌(Xen29)悬浮液，并在每个伤口添加50ul的该悬浮液。然后分别用不同的敷料覆盖伤口，包括空白海藻酸钠敷料、敷料仅含HACC或Mg、含HACC和Mg敷料。每两天换一次敷料，术后0、2、4、7、10、14天，分别拍摄伤口照片，观察伤口愈合情况。具体结果如图5所示，促进伤口愈合评价结果表明：HACC+Mg有效的促进了伤口的愈合，并且HACC和Mg在促进伤口愈合中发挥了协同增效，HACC+Mg组愈合情况明显好于HACC组和Mg组。
3.2感染伤口实时荧光成像观察
当使用Xen29细菌时，伤口感染的严重程度可以通过生物发光信号的强度来反映。因此，为了比较不同组间的感染发展，在术后第2天和第4天使用IVIS
Figure BDA0003026886970000101
成像系统(Caliper，PerkinElmer Company，USA)检测感染伤口的糖尿病大鼠。根据感兴趣区域(ROI)内的平均辐射强度(p/s/cm2/sr)对体内生物发光信号进行量化。具体结果如图6所示，伤口荧光成像观察结果表明，在第二天,HACC+Mg组感染区域明显减少，第四天相对于对照组近乎消失，表明HACC+Mg敷料有明显的抗菌效果。
效果例4血管生成实验评价
将50ul生长因子还原型基质凝胶(美国BD Biosciences)移液到96孔板的每个孔中，置于冰上，然后在37℃的培养箱中培养30min以使凝胶化。经不同材料提取物预处理的HUVEC细胞以1×105细胞/孔的密度接种于凝胶表面。37℃孵育6h后，用2.5％戊二醛固定细胞，用钙黄绿素染色。之后观察细胞成血管效果。具体结果如图7所示，血管生成实验表明：HACC+Mg组血管长度，成环数，覆盖面积明显要优于对照组，表明HACC+Mg具有优良的促进血管生成效果，同时HACC+Mg组中HACC和Mg在促进促进血管生成中发挥了协同增效，HACC+Mg组血管生成情况明显好于HACC组和Mg组。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (10)

1.一种抗菌敷料，其特征在于，所述抗菌敷料包含壳聚糖季铵盐、海藻酸钠、含有镁离子的组分以及含有钙离子的组分。
2.根据权利要求1所述的抗菌敷料，其特征在于，所述抗菌敷料由壳聚糖季铵盐、海藻酸钠、含有镁离子的组分以及含有钙离子的组分以及水组成。
3.根据权利要求1或2所述的抗菌敷料，其特征在于，所述含有镁离子的组分为氯化镁、硫酸镁、硝酸镁中的一种或多种，所述含有钙离子的组分为氯化钙、硫酸钙、硝酸钙中的一种或多种。
4.根据权利要求1或2所述的抗菌敷料，其特征在于，所述抗菌敷料中壳聚糖季铵盐含量为1-10％，优选所述壳聚糖季铵盐含量为2-5％，更优选所述壳聚糖季铵盐含量为3％。
5.根据权利要求1或2所述的抗菌敷料，其特征在于，所述抗菌敷料中含有镁离子的组分含量为1-10％，优选所述含有镁离子的组分含量为1-5％，更优选所述含有镁离子的组分含量为1％；所述抗菌敷料中含有钙离子的组分含量为1-10％，优选所述含有钙离子的组分含量为3％-8％，更优选所述含有钙离子的组分含量为5％。
6.根据权利要求1或2所述的抗菌敷料，其特征在于，所述抗菌敷料中壳聚糖季铵盐含量为1-10％，优选所述壳聚糖季铵盐含量为1-5％，更优选所述壳聚糖季铵盐含量为3％。
7.根据权利要求1或2所述的抗菌敷料，所述抗菌敷料由以下成分组成：2％海藻酸钠、5％氯化钙、1％氯化镁、3％壳聚糖季铵盐、余量为水。
8.一种权利要求1-7中任一项所述的抗菌敷料的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
(1)将海藻酸钠配成溶液，搅拌均匀后冻干；
(2)步骤(1)冻干后的产物，混合含钙离子组分的溶液后再次冻干，获得交联产物；
(3)步骤(2)得到的交联产物，浸泡在壳聚糖季铵盐和氯化镁溶液中，除去多余溶液，再次冻干，得到所需抗菌敷料。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中将海藻酸钠配成1-10％的溶液，优选将海藻酸钠配成1-5％的溶液，更优选将海藻酸钠配成2％的溶液；步骤(2)中将含钙离子组分溶液的浓度为1-10％，优选含钙离子组分溶液的浓度为2-8％，更优选含钙离子组分溶液的浓度5％；步骤(3)中壳聚糖季铵盐浓度为1-10mg/ml；步骤(3)中氯化镁浓度为1-500mM，优选的所述氯化镁浓度为100mM。
10.根据权利要求1-7中任一项所述的抗菌敷料以及权利要求8-9中任一项所述制备方法制备的抗菌敷料，其特征在于，所述抗菌敷料用于治疗糖尿病溃疡。
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