CN113041395A - 双模版介导的硒掺杂羟基磷灰石人工骨膜及其制备方法 - Google Patents

双模版介导的硒掺杂羟基磷灰石人工骨膜及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明实施例提供了一种双模版介导的硒掺杂羟基磷灰石人工骨膜及其制备方法，所述方法包括：获得丝素蛋白溶液和胶原蛋白溶液；将所述丝素蛋白溶液和所述胶原蛋白溶液混匀，获得双模板溶液；向所述双模板溶液中加入磷源溶液、钙源溶液和硒源溶液，调节pH至7～9混匀，固液分离后，获得液体，后冷冻干燥和交联，获得交联物；将所述交联物压缩，获得所述共组装人工骨膜。本发明将胶原蛋白和丝素蛋白双模板协同共组装介导通过原位合成的方法，将具有促骨组织生长及抑制骨肉瘤和治疗骨癌的掺硒羟基磷灰石沿胶原/丝素蛋白纤维双分子模板取向生长、均匀分布，具有多孔空间结构，更加接近天然骨的形成方式，具备良好的力学性能及有序可控的降解性能。

Description

双模版介导的硒掺杂羟基磷灰石人工骨膜及其制备方法
技术领域
本发明实施例涉及人工骨膜技术领域，尤其涉及一种双模版介导的硒掺杂羟基磷灰石人工骨膜及其制备方法。
背景技术
目前，由于人活动、疾病、老龄化等导致的骨折延迟愈合甚至不愈合，在骨科临床工作中仍旧是一个很大的挑战。尽管目前外科技术以及植骨材料研究飞速发展，自体骨、异体骨以及如支架，骨填充物等各式各样的组织工程植骨材料应用繁多，但目前临床上应用较多的骨组织工程材料均仅具有单一的功能，难以将骨修复和抑癌作用两方面效应结合起来。此外，用作骨缺损修复的材料在植入人体后很难达到理想的骨联合，并且材料的降解速率与骨组织生长的速率也很难匹配。这就导致许多患者存在骨植入部位存在骨延迟愈合甚至不愈合，骨生长的同时产生骨肉瘤，甚至在假关节或关节畸形的情况发生。骨膜是被覆在除关节以外几乎所有骨表面上的致密结缔组织膜，由外部的纤维层和内部的形成层组成，在骨发育和骨折愈合中发挥着重要的作用。纤维层含有成纤维细胞、胶原和弹性纤维，神经和微血管网络，提供骨膜的机械稳定性。形成层则储存大量不同类型的细胞，为骨形成和修复提供细胞来源。骨膜可通过血管向骨组织提供营养物质，可诱导骨生长，控制骨生长方向等，在骨组织缺损的修复中起到至关重要的作用。众多研究都证明了骨膜在骨缺损修复中的重要性。相比于传统形式人工骨，骨膜还具有形成天然骨结构；在缺损处实现最佳骨整合，而不是直接逐层缝合肌肉和皮肤，使得植骨材料难以被很好的限制在缺损部位而产生脱出；能形成合适血管系统；能在缺损区形成屏障，降低异位骨化等作用。因此，有必要在骨修复过程中使用人工骨膜对植骨后的骨缺损部位进行包覆，以替代和诱导骨膜的重新形成，提升骨修复效果。
目前，临床上可使用的人工骨膜极为稀少，并且存在一定缺陷。主要为脱细胞基质膜、胶原及其矿化膜等，此类型膜存在机械性能差，湿润后力学性质会显著改变，存在围手术期破裂的风险及降解速率过快等问题。此外，还有部分骨膜以人工合成高分子聚乳酸等合成，其存在降解产物呈酸性对人体不利等问题。由此可见，目前临床上所使用的人工骨膜存在缺陷，不利于植入或植入后包覆骨缺损修复，不适合作为骨膜或骨膜替代物诱导骨缺损部位再生及抑制骨肉瘤和治疗骨癌。
因此，现有技术中至少存在降解速率过快、机械性能和生物相容性较差、与天然骨差别较大，不利于植入，不利于植入后包覆骨缺损修复及抑制骨肉瘤和治疗骨癌等技术问题，如何开发一种双模版介导的硒掺杂羟基磷灰石人工骨膜及其制备方法，成为亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明实施例的目的是提供一种双模版介导的硒掺杂羟基磷灰石人工骨膜及其制备方法，所述人工骨膜具备良好的生物相容性，优异的力学性能及有序可控的降解性能，且具有多孔空间结构，更加接近天然骨的形成方式，可提高成骨细胞活性，刺激干细胞的成骨分化。
为了实现上述目的，本发明实施例的目的之一在于提供一种双模版介导的硒掺杂羟基磷灰石人工骨膜的制备方法，所述方法包括：
获得丝素蛋白溶液和胶原蛋白溶液；
将所述丝素蛋白溶液和所述胶原蛋白溶液混匀，获得双模板溶液；
向所述双模板溶液中加入磷源溶液、钙源溶液和硒源溶液，并调节pH至7～9混匀，固液分离后，获得液体即为共组装溶液；
将所述共组装溶液冷冻干燥和交联，获得交联物；
将所述交联物压缩，获得所述共组装人工骨膜。
进一步地，所述胶原蛋白溶液中胶原蛋白的质量分数为0.5％～2％，所述胶原蛋白溶液为将胶原蛋白溶解于溶剂中获得，其中，所述胶原蛋白包括I型胶原蛋白和II型胶原蛋白中的至少一种；所述溶剂为浓度为0.3～0.7mol/L的醋酸溶液。
进一步地，所述丝素蛋白溶液中丝素蛋白的质量分数为10％～30％。
进一步地，所述钙源溶液以钙元素计，所述磷源溶液以磷元素计，所述硒源溶液以硒元素计，所述钙元素与所述磷元素的摩尔比为10/(6～0.667A)，其中A为所述硒元素与所述磷元素的摩尔比，所述A＝0.03％～10％。
进一步地，所述钙源溶液中钙元素的摩尔量为N，所述丝素蛋白和所述胶原蛋白的总质量为M，所述N/M＝0.002～0.02mol/g。
进一步地，所述钙源溶液包括四水硝酸钙溶液、氯化钙溶液和氢氧化钙溶液中的一种；所述磷盐溶液包括磷酸氢二铵溶液、磷酸二氢铵溶液、磷酸氢二钠溶液和磷酸氢二钾溶液中的一种；所述硒源溶液为亚硒酸钠溶液。
进一步地，所述丝素蛋白和所述胶原蛋白质量比为(0.5～2)：1。
进一步地，所述双模版介导的硒掺杂羟基磷灰石人工骨膜中硒掺杂羟基磷灰石与丝素蛋白质量比为1：(1～2)。
本发明实施例的目的之二在于提供所述方法制备得到的双模版介导的硒掺杂羟基磷灰石人工骨膜。
所述双模版介导的硒掺杂羟基磷灰石人工骨膜具有有序多孔空间结构，厚度为0.1～1mm，孔隙率为10～50％。
本发明实施例中的一个或多个技术方案，至少具有如下技术效果或优点：
本发明实施例提供的一种双模版介导的硒掺杂羟基磷灰石人工骨膜及其制备方法，所述方法包括：获得丝素蛋白溶液和胶原蛋白溶液；将所述丝素蛋白溶液和所述胶原蛋白溶液混匀，获得双模板溶液；向所述双模板溶液中加入磷源溶液、钙源溶液和硒源溶液，并调节pH至7～9混匀，固液分离后，获得液体即为共组装溶液；将所述共组装溶液冷冻干燥和交联，获得交联物；将所述交联物压缩，获得所述共组装人工骨膜。本发明实施例基于具有相似的结构、相同的功能和互补性能的胶原蛋白和丝素蛋白双模板协同共组装介导受控制备的仿生骨COL/SF/SeHA人工骨膜修复材料，通过原位合成的方法将具有促骨组织生长的掺硒羟基磷灰石沿胶原/丝素蛋白纤维双分子模板取向生长、均匀分布，具有多孔空间结构，更加接近天然骨的形成方式。所制备的COL/SF/SeHA人工骨修复膜无任何明显的急性免疫反应，具有良好的生物相容性以及生物降解性。胶原蛋白和丝素蛋白均是天然的纤维型蛋白，具有良好的生物相容性和骨诱导性能。胶原可避免复合膜在使用时的免疫排斥反应，病毒感染等问题；利用丝素蛋白对胶原蛋白力学性能不足，降解性能差进行改善，得到的人工骨修复膜具有良好的力学性能和生物降解时间可控。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明实施例的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图得到其它的附图。
图1为本发明实施例的硒掺杂羟基磷灰石/胶原/丝素共组装人工骨膜产品照片；
图2为本发明实施例的硒掺杂羟基磷灰石/胶原/丝素共组装人工骨膜X射线图谱；
图3为本发明实施例的硒掺杂羟基磷灰石/胶原/丝素共组装人工骨膜SEM图；
图4为本发明实施例提供的一种双模版介导的硒掺杂羟基磷灰石人工骨膜的制备方法的流程图。
具体实施方式
下文将结合具体实施方式和实施例，具体阐述本发明实施例，本发明实施例的优点和各种效果将由此更加清楚地呈现。本领域技术人员应理解，这些具体实施方式和实施例是用于说明本发明实施例，而非限制本发明实施例。
在整个说明书中，除非另有特别说明，本文使用的术语应理解为如本领域中通常所使用的含义。因此，除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明实施例所属领域技术人员的一般理解相同的含义。若存在矛盾，本说明书优先。
除非另有特别说明，本发明实施例中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等，均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。
本发明实施例提供的技术方案为解决上述技术问题，技术方案前期的探索方案包括：
1、本申请人首先将硒掺杂羟基磷灰石、丝素蛋白和胶原蛋白三者简单共混，不易成型，难以共组装。
2、本申请人接着采用大量有机溶剂促进其成型，但难以共组装成有序的空间结构。
3、本申请人接着先获得单模板介导的硒掺杂羟基磷灰石，再将所述单模板介导的硒掺杂羟基磷灰石与另一模板共组装，但存在混合不均，不易成型，影响共组装的缺点；
4、尝试采用双模版介导的原位合成方法，但是尝试初期也存在技术难题，具体为溶液pH问题；进一步的参数为：双模版介导的原位合成方法溶液浓度，包括硒元素与磷元素的摩尔比，钙元素与磷元素的摩尔比，所述丝素蛋白和所述胶原蛋白的总质量与钙元素的摩尔量的比值等；
本发明实施例提供的技术方案为解决上述技术问题，总体思路如下：
根据本实施例一种典型的实施方式，提供一种双模版介导的硒掺杂羟基磷灰石人工骨膜的制备方法，如图4所示，所述方法包括：
S1、获得丝素蛋白溶液和胶原蛋白溶液；
所述胶原蛋白溶液为将胶原蛋白溶解于溶剂中获得，其中，所述胶原蛋白包括I型胶原蛋白和II型胶原蛋白中的至少一种；优选采用去端肽I型胶原，更好地避免复合膜在使用时的免疫排斥反应，病毒感染等问题；
所述溶剂为浓度为0.3～0.7mol/L的醋酸溶液。相比水溶液，溶剂采用醋酸溶液有利于I型胶原蛋白溶解，醋酸溶液浓度过高有导致双模版介导的硒掺杂羟基磷灰石人工骨膜溶液沉淀析出的不利影响；醋酸溶液浓度过低有导致I型胶原蛋白分解变性的不利影响；
所述胶原蛋白溶液中胶原蛋白的质量分数为0.5％～2％；胶原蛋白的质量分数过高不利于胶原蛋白溶解及共组装的形成，质量分数过低不利于双模版介导的硒掺杂羟基磷灰石人工骨膜的形成；所述丝素蛋白为蚕茧或蚕丝中提取的天然高分子纤维蛋白。
所述丝素蛋白溶液中丝素蛋白的质量分数为10％～30％。丝素蛋白选用蚕茧或蚕丝中提取的天然高分子纤维蛋白，所述丝素蛋白溶液的溶剂可以为水溶液丝素蛋白的质量分数过高不利于丝素蛋白溶解，质量分数过低不利于双模版介导的硒掺杂羟基磷灰石人工骨膜形成及影响骨膜力学性能；
S2、将所述丝素蛋白溶液和所述胶原蛋白溶液混匀，获得双模板溶液；
所述丝素蛋白和所述胶原蛋白质量比为(0.5～2)：1。所述丝素蛋白或胶原蛋白添加过多容易导致双模版介导的硒掺杂羟基磷灰石人工骨膜降解速度慢，所述丝素蛋白或胶 原蛋白添加过少有导致双模版介导的硒掺杂羟基磷灰石人工骨膜力学性能差，降解速度快的不利影响；
S3、向所述双模板溶液中加入磷源溶液、钙源溶液和硒源溶液，并调节pH至7～9混匀，固液分离后，获得液体即为共组装溶液；
该实施方式中，所述钙源溶液包括四水硝酸钙溶液、氯化钙溶液和氢氧化钙溶液中的一种；所述磷盐溶液包括磷酸氢二铵溶液、磷酸二氢铵溶液、磷酸氢二钠溶液和磷酸氢二钾溶液中的一种；所述硒源溶液为亚硒酸钠溶液。
所述钙源溶液以钙元素计，所述磷源溶液以磷元素计，所述硒源溶液以硒元素计，所述钙元素与所述磷元素的摩尔比为10/(6～0.667A)，其中A为所述硒元素与所述磷元素的摩尔比，所述A＝0.03％～10％。
所述A＝0.03％～10％，表明所述硒掺杂羟基磷灰石中硒对磷的摩尔取代度为0.03％～10％，该范围有利于硒掺杂羟基磷灰石的形成，若A值过大，产物中容易出现无定形钙磷，若若A值过小，不利于硒掺杂羟基磷灰石的形成，不利于抑制骨肉瘤和治疗骨癌作用；
所述硒掺杂羟基磷灰石中硒的质量分数为0.03％～10％；是基于晶胞参数与生物学活性的考量，硒元素Se以亚硒酸根SeO3 2-的形式部分取代羟基磷灰石晶体中的磷酸根PO4 3-的位置，SeO4 4-四面体结构大于PO4 3-，在空间结构上对羟基磷灰石产生了一定影响。
所述钙元素与所述磷元素的摩尔比为10/(6～0.667A)的原因为：这是基于晶胞参数的考量，形成羟基磷灰石中钙元素与所述磷元素的摩尔比为10/6，硒元素Se以亚硒酸根SeO3 2-的形式部分取代羟基磷灰石晶体中的磷酸根PO4 3-的位置。
所述钙源溶液中钙元素的摩尔量为N，所述丝素蛋白和所述胶原蛋白的总质量为M，所述N/M＝0.002～0.02mol/g。钙元素添加过少，容易导致双模版介导的硒掺杂羟基磷灰石人工骨膜促骨组织生长及抑制骨肉瘤和治疗骨癌能力差，钙元素添加过多，容易导致硒掺杂羟基磷灰石不能很好复合在双模版上，骨膜不能自由折叠弯曲；
将pH控制在7～9是为了更好的共组装，若pH小于7容易导致硒掺杂羟基磷灰石沉淀析出，若pH大于9容易导致丝素蛋白和胶原蛋白变性；
S4、将所述共组装溶液冷冻干燥和交联，获得交联物；
所述冷冻干燥具体包括：将所述共组装溶液在-60℃条件下进行冷冻12～24h；后在温度为-60℃～-40℃、真空度为1Pa～50Pa的条件下冷冻干燥24h～48h；
该条件下有利于骨膜最终成型，温度大于-40℃时冻干样品会导致骨膜最终形成后存在裂痕，低于-60℃条件难以满足。
所述交联采用气态交联，以戊二醛作为交联剂，在温度为30℃～39℃，戊二醛蒸汽浓度为2％～10％的条件下交联2h～8h，获得交联物；
气态交联可以减少戊二醛对操作人员可能带来的伤害；减少交联后戊二醛在骨膜内残留；(选用戊二醛是由于戊二醛是目前最安全的交联剂之一；而温度选用30℃～39℃，这个温度区间既有利于戊二醛形成气态，亦能保证胶原不变性。
S5、将所述交联物压缩，获得所述共组装人工骨膜。
所述真空干燥的条件为：温度为20℃～40℃，真空度为10Pa～100Pa，时间为12h～24h；压缩条件为：压力10～50Mpa，时间为10～120s。所述真空干燥条件选择是由于该条件既能除去残留戊二醛，也能保证胶原不变性，压缩条件选择是通过实验发现该条件下可以使膜厚度满足要求。
综上可知，本发明实施例将胶原蛋白和丝素蛋白双模板协同共组装介导通过原位合成的方法获得双模版介导的硒掺杂羟基磷灰石人工骨膜，将具有促骨组织生长的掺硒羟基磷灰石沿胶原/丝素蛋白纤维双分子模板取向生长、均匀分布，具有多孔空间结构，更加接近天然骨的形成方式。
根据本实施例另一种典型的实施方式，提供一种采用所述方法制备得到的双模版介导的硒掺杂羟基磷灰石人工骨膜，又简称为丝素/胶原/硒掺杂羟基磷灰石，Col/SF/SeHAp。
所述双模版介导的硒掺杂羟基磷灰石人工骨膜具有有序多孔空间结构，厚度为0.1～1mm，孔隙率为10～50％。所述共组装人工骨膜的厚度为0.1～1mm，该厚度有利于植入，匹配人体骨膜厚度；孔隙率为10～50％，可自由弯曲和折叠且对于血管中营养物质输入影响不大。本发明人工骨膜能解决现有技术中至少存在降解速率过快、机械性能和生物相容性较差、与天然骨差别较大，不利于植入，不利于植入后包覆骨缺损修复及抑制骨肉瘤和治疗骨癌等技术问题。
将所得的人工骨膜经过热重烧结，胶原或者丝素蛋白会在800℃分解，剩下的就是羟基磷灰石，所述双模版介导的硒掺杂羟基磷灰石人工骨膜中硒掺杂羟基磷灰石与丝素蛋白的质量比为1：(1～2)。若硒掺杂羟基磷灰石比例过大容易导致硒掺杂羟基磷灰石沉淀析出，人工骨膜不能自由弯曲和折叠响，过小有不能有效促进骨修复及抑制骨肉瘤和治疗骨癌作用；本发明实施例经过烧结后发现Col/SF/SeHA骨膜中SeHA占14.3-40％，符合预期加入值。
下面将结合实施例及实验数据对本申请的一种共组装人工骨膜及其制备方法进行详细说明。
实施例1
一种硒掺杂羟基磷灰石/胶原/丝素共组装人工骨膜的制备方法，该制备方法的具体步骤为：
S1、制备I型胶原蛋白溶液；称取1g去端态I型胶原，溶解于0.2L 0.5mol/L的乙酸溶液中，得到胶原蛋白溶液；
制备丝素蛋白溶液；丝素蛋白溶液购自市售产品，质量浓度为5％(W/V)；
S2、制备I型胶原蛋白溶液和丝素蛋白的混合溶液；取所述丝素蛋白溶液20mL，缓慢滴加到所述胶原蛋白溶液中，得到胶原蛋白溶液和丝素蛋白的混合溶液；
S3、持续搅拌所述混合溶液，缓慢滴加磷酸氢二氨、四水硝酸钙和亚硒酸钠溶液，钙离子的加入量为0.015mol/g(COL+SF)，硒盐中硒的摩尔数与磷盐溶液中磷的摩尔数之比为0.003，钙盐中钙含量与磷盐中磷含量的摩尔比为1.667；持续搅拌，缓慢滴加氨水调节pH为7，机械搅拌速度为100rpm均匀进行混合24h，温度37℃；将混合好的溶液静置24h，分离出沉淀并用水洗去杂质离子获得共组装溶液；
S5、将所述共组装溶液取20ml倒入长为5cm，宽为5cm的模具中进行冻干，冻干条件为：在-60℃条件下进行冷冻12h，之后进行冷冻体干燥，冷冻体干燥条件为：温度-60℃，压强1～20MPa，时间36h；所得冻干的共组装人工骨海绵材料采用戊二醛作为交联剂在37℃下进行气态交联4h，戊二醛蒸汽浓度为10％；
冻干的共组装人工骨海绵材料在辊压机于压强25MPa下压缩10s成骨膜，依据需求对骨膜进行切割、修剪，得到人工骨膜。
实施例2
一种硒掺杂羟基磷灰石/胶原/丝素共组装人工骨膜的制备方法，该制备方法的具体步骤为：
S1、制备I型胶原蛋白溶液；称取0.5g去端态I型胶原，溶解于0.1L 0.5mol/L的乙酸溶液中，得到胶原蛋白溶液；
制备丝素蛋白溶液；丝素蛋白溶液购自市售产品，质量浓度为5％(W/V)；
S2、制备I型胶原蛋白溶液和丝素蛋白的混合溶液；取所述丝素蛋白溶液30mL，缓慢滴加到所述胶原蛋白溶液中，得到胶原蛋白溶液和丝素蛋白的混合溶液；
S3、持续所述混合溶液，缓慢滴加磷酸氢二氨、四水硝酸钙和亚硒酸钠溶液，钙离子的加入量为0.01mol/g(COL+SF)，硒盐中硒的摩尔数与磷盐溶液中磷的摩尔数之比为0.05，钙盐中钙含量与磷盐中磷含量的摩尔比为1.676；持续搅拌并缓慢滴加氨水调节pH为7.5，机械搅拌速度为150rpm均匀进行混合24h，温度40℃；将混合好的溶液静置24h，分离出沉淀并用水洗去杂质离子；
S4、将所述共组装溶液取20ml倒入长为5cm，宽为5cm的模具中进行冻干，冻干条件为：在-60℃条件下进行冷冻12h，之后进行冷冻体干燥，冷冻体干燥条件为：温度-60℃，压强1～20MPa，时间48h；冻干的共组装人工骨海绵材料采用戊二醛作为交联剂在35℃下进行气态交联2h，戊二醛蒸汽浓度为25％；
S5、将所述共组装人工骨海绵材料在辊压机于压强30MPa下压缩10s成骨膜，依据需求对骨膜进行切割、修剪，得到人工骨膜。
实施例3
一种硒掺杂羟基磷灰石/胶原/丝素共组装人工骨膜的制备方法，该制备方法的具体步骤为：
S1、制备I型胶原蛋白溶液；称取1.5g去端态I型胶原，溶解于0.3L 0.5mol/L的乙酸溶液中，得到胶原蛋白溶液；
制备丝素蛋白溶液；丝素蛋白溶液购自市售产品，质量浓度为5％(W/V)；
S2、制备I型胶原蛋白溶液和丝素蛋白的混合溶液；取所述丝素蛋白溶液10mL，缓慢滴加到所述胶原蛋白溶液中，得到胶原蛋白溶液和丝素蛋白的混合溶液；
S3、持续搅拌所述混合溶液，缓慢滴加磷酸氢二氨、四水硝酸钙和亚硒酸钠溶液，钙离子的加入量为0.02mol/g(COL+SF)，硒盐中硒的摩尔数与磷盐溶液中磷的摩尔数之比为0.1，钙盐中钙含量与磷盐中磷含量的摩尔比为1.685；持续搅拌并缓慢滴加氨水调节pH为9.0，机械搅拌速度为200rpm均匀进行混合24h，温度30℃；将混合好的溶液静置24h，分离出沉淀并用水洗去杂质离子；
S4、将所述共组装溶液取20ml倒入长为5cm，宽为5cm的模具中进行冻干，冻干条件为：在-60℃条件下进行冷冻12h，之后进行冷冻体干燥，冷冻体干燥条件为：温度-60℃，压强1～20MPa，时间48h；所得冻干的共组装人工骨海绵材料采用戊二醛作为交联剂在30℃下进行气态交联6h，戊二醛蒸汽浓度为15％；
S5、将所述冻干的共组装人工骨海绵材料在辊压机于压强35MPa下压缩8s成骨膜，依据需求对骨膜进行切割、修剪，得到人工骨膜。
对比例1
该对比例为单模版介导的硒掺杂羟基磷灰石人工骨膜，具体为丝素蛋白介导的硒掺杂羟基磷灰石SF/SeHA。
对比例2
该对比例为单模版介导的硒掺杂羟基磷灰石人工骨膜，具体为胶原蛋白介导的硒掺杂羟基磷灰石COL/SeHA。
对比例3
该对比例中共组装反应中pH为6.5，其余步骤均同实施例1。
对比例4
该对比例中钙离子的加入量为0.001mol/g(COL+SF)，其余步骤均同实施例1。
对比例5
该对比例中硒源溶液的硒元素与磷源溶液中磷元素的摩尔比为0.01％，其余步骤均同实施例1。
实验例1
测定并统计各组别共组装人工骨膜的降解性能，同目前市面上胶原矿化骨膜产品对比。
表1
Figure BDA0002977157930000091
Figure BDA0002977157930000101
由表1的数据可知：
对比例1为丝素蛋白介导的硒掺杂羟基磷灰石，存在降解速度慢的缺点；
对比例2的方法，存在降解速度快的缺点；
对比例3中，pH为6.5，小于本发明实施例的7～9的范围，无法形成掺硒羟基磷灰石，降解速度加快；
对比例4中，钙离子的加入量为0.001mol/g(COL+SF)，小于本发明实施例0.002～0.02mol/g的范围，存在硒掺杂羟基磷灰石人工骨膜中羟基磷灰石含量少，降解速度加快，不能有效诱导新骨生成和促进骨生长；
对比例5中，硒源溶液的硒元素与磷源溶液中磷元素的摩尔比为0.01％，小于本发明实施例0.03％～10％的范围，不影响降解速度，但由于硒掺杂羟基磷灰石人工骨膜中硒元素含量少，不能有效抑制骨肉瘤和治疗骨癌；
本发明实施例1-3的骨膜具有良好的力学性能、多孔空间结构和生物降解时间可控等特性。
附图1-附图3的相关说明
本发明实施例1-实施例3的共组装人工骨膜骨膜实物图如图1所示，可知本发明实施例成功制备得到该共组装人工骨膜COL/SF/SeHA。
本发明实施例的实施例1骨膜XRD谱图如图2所示，可知骨膜结晶度较好(一般来说XRD图中背底越小，衍射峰的强度越高，衍射峰越尖锐即半高宽越小，结晶越好)，说明SeO3 2-进入羟基磷灰石晶格中。
本发明实施例的实施例1骨膜SEM谱图如图3所示，可知骨膜表面光滑且存在多孔结构；孔隙率为25％。
综上可知，本发明实施例提供的一种共组装人工骨膜及其制备方法，所述共组装人工骨膜具备良好的生物相容性，能够实现有序可控的降解且含硅羟基磷灰石具备较低的结晶度，可提高成骨细胞活性，刺激干细胞的成骨分化，此外，本发明实施例制备方法解决了含硅羟基磷灰石，丝素蛋白，胶原蛋白三者共混后不易成型，难以共组装等缺点。
本发明实施例中的一个或多个技术方案，至少还具有如下技术效果或优点：
(1)原材料容易获取，安全且环境友好，避免在制备过程中以及终产品使用中对人体带来的隐患。
(2)相对于单模板介导制备的人工骨膜修复材料，基于具有相似的结构、相同的功能和互补性能的胶原蛋白和丝素蛋白双模板协同共组装介导受控制备的仿生骨COL/SF/SeHA人工骨膜修复材料，通过原位合成的方法将具有促骨组织生长的掺硒羟基磷灰石沿胶原/丝素蛋白纤维双分子模板取向生长、均匀分布，具有多孔空间结构，更加接近天然骨的形成方式。
(3)所制备的COL/SF/SeHA人工骨修复膜无任何明显的急性免疫反应，具有良好的生物相容性以及生物降解性。胶原蛋白和丝素蛋白均是天然的纤维型蛋白，具有良好的生物相容性和骨诱导性能。胶原可避免复合膜在使用时的免疫排斥反应，病毒感染等问题；利用丝素蛋白对胶原蛋白力学性能不足，降解性能差进行改善，得到的人工骨修复膜具有良好的力学性能和生物降解时间可控。
(4)所制备的COL/SF/SeHA人工骨修复膜具有良好的力学性能，能进行卷曲折叠，可对骨组织缺损部位植入材料包裹覆盖并具有良好的引导骨修复能力。
(5)所制备的COL/SF/SeHA人工骨修复膜具有多孔结构和良好生物相容性，有利于营养物质输送、血管再生和促进骨髓间充质干细胞的黏附、增殖以及分化。
(6)所制备的COL/SF/SeHA人工骨修复膜用于骨缺损组织，可利用硒元素较强的抗氧化和抗癌作用，在修复过程中将其它植骨材料限制在骨缺损部位的同时能够抑制骨肉瘤和治疗骨癌，是一种优选的骨膜替代和修复材料。
(7)制备方法工艺简单，容易实现规模化生产。
最后，还需要说明的是，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
尽管已描述了本发明实施例的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明实施例范围的所有变更和修改。
显然，本领域的技术人员可以对本发明实施例进行各种改动和变型而不脱离本发明实施例的精神和范围。这样，倘若本发明实施例的这些修改和变型属于本发明实施例权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明实施例也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (10)

1.一种双模版介导的硒掺杂羟基磷灰石人工骨膜的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
获得丝素蛋白溶液和胶原蛋白溶液；
将所述丝素蛋白溶液和所述胶原蛋白溶液混匀，获得双模板溶液；
向所述双模板溶液中加入磷源溶液、钙源溶液和硒源溶液，并调节pH至7～9混匀，固液分离后，获得液体即为共组装溶液；
将所述共组装溶液冷冻干燥和交联，获得交联物；
将所述交联物压缩，获得所述共组装人工骨膜。
2.根据权利要求1所述的一种双模版介导的硒掺杂羟基磷灰石人工骨膜的制备方法，其特征在于，所述胶原蛋白溶液中胶原蛋白的质量分数为0.5％～2％，所述胶原蛋白溶液为将胶原蛋白溶解于溶剂中获得，其中，所述胶原蛋白包括I型胶原蛋白和II型胶原蛋白中的至少一种；所述溶剂为浓度为0.3～0.7mol/L的醋酸溶液。
3.根据权利要求1所述的一种双模版介导的硒掺杂羟基磷灰石人工骨膜的制备方法，其特征在于，所述丝素蛋白溶液中丝素蛋白的质量分数为10％～30％。
4.根据权利要求1所述的一种双模版介导的硒掺杂羟基磷灰石人工骨膜的制备方法，其特征在于，所述钙源溶液以钙元素计，所述磷源溶液以磷元素计，所述硒源溶液以硒元素计，所述钙元素与所述磷元素的摩尔比为10/(6～0.667A)，其中A为所述硒元素与所述磷元素的摩尔比，所述A＝0.03％～10％。
5.根据权利要求1所述的一种双模版介导的硒掺杂羟基磷灰石人工骨膜的制备方法，其特征在于，所述钙源溶液中钙元素的摩尔量为N，所述丝素蛋白和所述胶原蛋白的总质量为M，所述N/M＝0.002～0.02mol/g。
6.根据权利要求1所述的一种双模版介导的硒掺杂羟基磷灰石人工骨膜的制备方法，其特征在于，所述钙源溶液包括四水硝酸钙溶液、氯化钙溶液和氢氧化钙溶液中的一种；所述磷盐溶液包括磷酸氢二铵溶液、磷酸二氢铵溶液、磷酸氢二钠溶液和磷酸氢二钾溶液中的一种；所述硒源溶液为亚硒酸钠溶液。
7.根据权利要求1所述的一种双模版介导的硒掺杂羟基磷灰石人工骨膜的制备方法，其特征在于，所述丝素蛋白和所述胶原蛋白质量比为(0.5～2)：1。
8.根据权利要求1所述的一种双模版介导的硒掺杂羟基磷灰石人工骨膜的制备方法，其特征在于，所述双模版介导的硒掺杂羟基磷灰石人工骨膜中硒掺杂羟基磷灰石与丝素蛋白质量比为1：(1～2)。
9.一种采用权利要求1-8任一所述方法制备得到的双模版介导的硒掺杂羟基磷灰石人工骨膜。
10.根据权利要求9所述的硒掺杂羟基磷灰石人工骨膜，其特征在于，所述双模版介导的硒掺杂羟基磷灰石人工骨膜具有有序多孔空间结构，厚度为0.1～1mm，孔隙率为10～50％。
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