CN113029876A - 基于线激光操控的细胞粘弹性检测系统及方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供的是一种基于线激光操控的细胞粘弹性检测系统及方法。其特征是：系统由线激光光操控功能模块、细胞应变迟滞检测功能模块和显微成像功能模块三大部分构成。本发明构建的细胞粘弹性检测系统及方法通过测量细胞在线激光作用下发生的局部形变及恢复过程，获得以细胞的应变迟滞作为其粘弹性检测指标，在无需外源标记的条件下实现细胞的快速检测和筛选，具有非侵入、无损伤、灵敏度高、检测通量高等优点，在生物学、医学和生命科学等众多研究领域中具有广泛的应用前景。
Description
(一)技术领域
本发明涉及的是一种基于线激光操控的细胞粘弹性检测系统及方法，可用于检测细胞粘弹性，属于生物光子学领域。
(二)背景技术
随着现代生命科学的发展，人们意识到许多疾病与细胞的生理学特性息息相关，例如疟疾和癌症可显著改变细胞膜与细胞骨架的力学特性。尽管目前基于荧光标记技术的荧光光谱分析技术已经成为研究细胞和疾病的重要工具，但由此引入的外源物质极有可能影响细胞及其内环境的原有状态，使细胞的生理学特性发生改变，影响测量精度。
把细胞力学特性作为生物标志物，可以有效避免外源物质扰动细胞及其内环境的问题。目前使用原子力显微镜法、剪切流法、按压法、光镊法等单细胞操控技术通过测量单个细胞的局部或整体的力学变形评估细胞的力学特性，根据正常细胞和病变细胞力学特性的差异，从而区分正常细胞和病变细胞。由于所涉及的细胞接触力非常复杂，评估细胞的力学特性多用近似模型才能求解，为精确检测细胞的力学特性带来困难。
为解决上述问题，2000年美国德克萨斯大学Josef A.
和Jochen R.Guck公开了一种光拉伸器(美国专利：专利号US006067859A)，利用相向传输的单模光纤输出的激光束捕获细胞并使细胞变形，实现对细胞的蠕变测量。在光拉伸器的操控过程中，位于两光束中心位置的细胞在恒定光场的作用下受到恒定的光辐射应力使其发生形变。此外，使用两束或两束以上的光镊光束直接操控细胞，被捕获的细胞也会产生蠕变响应。
细胞的蠕变响应，即从某一时刻起细胞受到恒定的力，细胞的形变量随受力时间的增加而增加，直至细胞形变量不再有明显的变化，即趋近于受力平衡状态，通过测量细胞在受力方向的长度随时间的变化量，拟合蠕变测量的物理模型，从而获得细胞的粘弹性。然而这种测量方法存在的问题是细胞的蠕变响应耗时长，即有几秒至十几秒钟的时间，判断细胞是否达到平衡状态具有一定的不确定性，另外，最近发现细胞的形状差异也会导致测量的细胞粘弹性具有较大误差。
本发明公开了一种基于线激光操控的细胞粘弹性检测系统及方法，利用强度为正弦变化的线激光实现在液体环境中将细胞先捕获后变形，通过检测细胞局部应变对操控光强度的相位滞后从而实现用于区分细胞的非标记筛选方法。本发明将细胞粘弹性作为生物标志物，可以避免外源物质对细胞的影响和损伤；利用线激光操控细胞，避免了因多光束操控细胞容易导致细胞旋转或逃离势阱的问题；采用相位滞后的粘弹性检测方法，除了被测细胞的形状与细胞的相位滞后几乎无关，还可以在几个毫秒以内准确地测量出细胞的应变迟滞，实现对正常细胞与病变细胞的快速有效区分。
(三)发明内容
本发明的目的在于提供一种基于强度调制的线激光操控的细胞粘弹性检测系统及方法。
本发明的目的是这样实现的：
该细胞粘弹性检测系统包括线激光光操控功能模块、细胞应变迟滞检测功能模块和显微成像功能模块。所述线激光光操控功能模块包括近红外操控激光光源1、声光调制器2、线激光发生器4、反射镜5和显微物镜6，该模块用于产生光强为正弦变化的线激光光阱，捕获样品中悬浮的细胞；所述细胞应变迟滞检测功能模块包括近红外探测激光光源8、双色镜9、显微物镜6、带通滤光片10、四象限探测器11、取样镜3、光电二极管探测器12和数据采集卡13，该模块用于检测一定频率下细胞受到线激光光阱作用下局部应变相对线激光光强信号的相位滞后量；所述显微成像功能模块包括LED照明光源16、反射镜17、聚光镜18、显微物镜6、双色镜19、短波通滤光片14和CCD相机15，该模块用于实现对样品的监测。
近红外操控激光光源1在某一调制频率f下，其光强被声光调制器调制为正弦函数的表达式为
式中角频率ω＝2πf，I0为光强振幅，
为光强被调制后的初始相位，t为时间。
由麦克斯韦应力张量可知，光辐射应力与光强成正比，因此，细胞局部受到的光辐射应力可以写成
式中σ0为细胞局部受到应力的幅值。
细胞本身的粘弹性导致细胞应变具有一定的滞后响应，因此，我们可以将细胞局部的应变写为
式中ε0为细胞局部应变的幅值，
为细胞局部应变的初始相位。
因此，细胞的粘弹性导致细胞应变与受到的应力之间的相位迟滞可以写成
该系统的细胞粘弹性检测方法包括以下步骤:
1)激光调制与整形：利用声光调制器2与线激光发生器4将激光调制并扩展成光强为正弦变化的线激光，通过显微物镜6聚焦到样品7上。
2)样品监测：照明光16经过聚光镜18聚焦到样品7上，显微物镜6收集的前向光场，经过双色镜19和短波通滤光片进入CCD相机15，根据显微图像判断细胞是否被成功捕获。
3)相位滞后检测：近红外检测激光8经过显微物镜6聚焦到被捕获细胞的边缘，细胞产生的背向散射光再经由显微物镜6收集，分别透过双色镜19,5和9及带通滤光片10进入四象限探测器11，由取样镜3反射的强度调制的近红外操控激光输入光电二极管探测器12，四象限探测器11和光电二极管探测器12输出的电信号连接数据采集卡作为探测信号和参考信号，再由计算机进行后处理，获得探测信号与参考信号之间的相位差。
本发明展示了一种无标记、非接触、基于线激光操控的快速检测细胞力学特性的系统与方法。与以往需要两束或两束以上的多光束光镊相比，线激光更容易从溶液周围捕获细胞，被捕获的细胞在线激光操控下受到的光辐射应力分布更均匀，更容易发生变形，因此，单束线激光操控细胞用于检测细胞的粘弹性，简化了实验设施，降低了成本。
本发明利用成本低廉的四象限探测器、光电二极管探测器和数据采集卡相结合的方式检测探测信号与参考信号之间的相位差来判断细胞的粘弹性，与传统采用高速CCD相机测量细胞快速形变的方法相比，检测细胞局部应变的相位滞后比测量细胞的微小形变更加精确，测量时间更短。
为满足细胞快速分选的需求，本发明利用的线激光除了可以在静态液体环境中捕获和拉伸细胞，还能在动态流动环境中操控细胞。特别有利的是，在当前条件下可以实现每秒钟约500个细胞分选的测量结果。若改变调制频率，激光强度以及通过平行化设计，可以实现更高通量的细胞粘弹性检测功能。若与细胞计数器结合，将可以实现以细胞粘弹性为生物标志物的高通量细胞分选功能。
(四)附图说明
图1是基于线激光操控的细胞粘弹性检测系统示意图：
图2是参考光与散射光对比示意图：
附图标记说明：
1—近红外操控激光光源，2—声光调制器，3—取样镜，4—线激光发生器，5—双色镜，6—显微物镜，7—样品，8—近红外探测激光光源，9—双色镜，10—带通滤光片，11—四象限探测器，12—光电二极管探测器，13—数据采集卡，14—短波通滤光片，15—CCD相机，16—LED照明光源，17—双色镜，18—聚光镜，20—操控光，21—探测光，22—细胞， 23—细胞主应变方向。
(五)具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步的详细说明，以令本领域的技术人员参照说明书文字能够据以实施。
应当理解，本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不排除一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。
如图1所示，为一种基于线激光操控的细胞粘弹性检测系统，该检测系统包括：线激光光操控功能模块、细胞应变迟滞检测功能模块和显微成像功能模块。
在一种实施例中，激光光源模块包括激光器、声光调制器、线激光发生器。
进一步优选的是，中心波长为1064nm的近红操控外激光光源经过声光调制器，被调制成光强为正弦变化的激光光束；
所述线激光发生器将光强为正弦变化的激光光束调制成光强为正弦变化的线激光；
所述显微物镜将光强为正弦变化的线激光生成光强为正弦变化的线激光光阱；
所述光强为正弦变化的线激光光阱捕获并操控样品中悬浮的细胞
样品的光学特征：细胞的光学折射率必须大于周围溶液的光学折射率，进一步优选的是，能够保持细胞正常形态与活性的盐溶液。
在一种实施例中，样品的制备步骤为：取2μl血液在155mOsm的磷酸盐缓冲液中稀释至500μl，其中加入1.25％w/v柠檬酸钠以防止凝固，0.17％w/v牛血清蛋白以防止与设备表面非特异性结合。将红细胞从血液中分离出来，分离后，细胞将悬浮在 Hank’s平衡盐溶液和2.4％w/v人血清蛋白的溶液中。
在一种实施例中，细胞应变迟滞检测功能模块包括近红外探测激光光源、显微物镜、四象限探测器、光电二极管探测器和数据采集卡。
在一种实施例中探测激光的中心波长为960nm。
在一种实施例中，显微成像功能模块包括LED照明光源、显微物镜、和CCD相机。
在一种实施例中显微物镜的参数为100x/1.3。
在一种实施例中照明光使用科勒均匀照明。
该基于光流变学的细胞粘弹性检测系统的实施包括以下步骤：
1)激光调制与整形：利用声光调制器2与线激光发生器4将激光调制并扩展成光强为正弦变化的线激光，通过显微物镜6聚焦到样品7上。细胞随光强周期性变化发生周期性形变。
2)样品监测：照明光16经过聚光镜18聚焦到样品7上，显微物镜6收集的前向光场，经过双色镜19和短波通滤光片进入CCD相机15，根据显微图像判断细胞是否被成功捕获。
3)相位滞后检测：近红外检测激光8经过显微物镜6聚焦到被捕获细胞的边缘，细胞产生的背向散射光再经由显微物镜6收集，分别透过双色镜19,5和9及带通滤光片10进入四象限探测器11，由取样镜3反射的强度调制的近红外操控激光输入光电二极管探测器12，四象限探测器11和光电二极管探测器12输出的电信号连接数据采集卡作为探测信号和参考信号，再由计算机进行后处理，获得探测信号与参考信号之间的相位差。
探测信号相比参考信号会有相位迟滞。普通红细胞与病变红细胞粘弹性不同，则探测信号与参考信号之间的相位差不相同，通过比较参考信号与探测信号的相位关系即可分辨出不同细胞。
提供以上实例仅仅是为了描述本发明的目的，而并非限制本发明的范围。本发明的范围由所附权利要求限定。不脱离本发明的精神和原理而做出的各种等同替换和修改均应涵盖在本发明的范围内。
Claims (5)
1.一种基于线激光操控的细胞粘弹性检测系统及方法。其特征在于，包括线激光光操控功能模块、细胞应变迟滞检测功能模块和显微成像功能模块；
所述线激光光操控功能模块包括近红外操控激光光源、声光调制器、线激光发生器和显微物镜，所述细胞应变迟滞检测功能模块包括近红外探测激光光源、双色镜、显微物镜、带通滤光片、四象限探测器、取样镜、光电二极管探测器、数据采集卡，所述显微成像功能模块包括LED照明光源、聚光镜、显微物镜、短波通滤光片、凸透镜和CCD相机；
所述线激光光操控功能模块用于产生光强为正弦变化的线激光光阱，捕获样品中悬浮的细胞；
所述细胞应变迟滞检测功能模块用于检测一定频率下细胞受到线激光光阱作用下局部应变相对线激光光强信号的相位滞后量；
所述显微成像功能模块用于实现对样品的监测。
2.根据权利要求1中所述的线激光光操控功能模块，其特征在于，所述声光调制器将近红外操控激光光源输出的激光光强调制为正弦变化的激光光束；
所述线激光发生器将光强为正弦变化的激光光束调制成光强为正弦变化的线激光；
所述显微物镜将光强为正弦变化的线激光生成光强为正弦变化的线激光光阱；
所述光强为正弦变化的线激光光阱捕获并操控样品中悬浮的细胞。
3.根据权利要求1中所述的细胞应变迟滞检测功能模块，其特征在于，所述近红外探测激光光源输出的激光经过双色镜反射进入显微物镜，并聚焦至样品内光强为正弦变化的线激光光阱捕获的细胞的边缘；
所述显微物镜收集细胞边缘对近红外探测激光的背向散射光场；
所述细胞边缘对近红外探测激光的背向散射光场为探测光；
所述经取样镜反射的光强被调制成正弦变化的近红外操控激光为参考光；
所述探测光透过双色镜和带通滤光片由四象限探测器收集；
所述参考光经取样镜反射至光电二极管探测器中；
所述四象限探测器和光电二极管输出的电信号分别连接数据采集卡，作为探测信号和参考信号；
所述数据采集卡收集探测信号和参考信号，获得探测信号与参考信号之间的相位差。
4.根据权利要求1中所述的显微成像功能模块，其特征在于照明光经过反射镜和聚光镜照射在样品上，焦平面上被照射区域的光强由显微物镜收集和双色镜反射，经过短波通滤光片成像在CCD相机上，获得细胞的显微图像。
5.根据权利要求1中所述的一种基于线激光操控的细胞粘弹性检测系统及方法，其特征在于，所述细胞粘弹性由探测信号与参考信号之间的相位差和细胞的弹性模量获得；
所述细胞的弹性模量可以由细胞受力、初始长度和最终形变获得。
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2021
- 2021-03-05 CN CN202110244094.7A patent/CN113029876A/zh active Pending
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