CN113024553A - 三唑并四氢-β-咔啉衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

三唑并四氢-β-咔啉衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了三唑并四氢‑β‑咔啉衍生物及其制备方法和应用，将取代的2‑吲哚甲基叠氮、取代的炔丙醇和催化剂混合在有机溶剂中，加热反应，反应结束后，纯化分离，即得三唑并四氢‑β‑咔啉衍生物。本发明利用取代的吲哚甲基叠氮与取代炔丙醇串联反应来制备三唑并四氢‑β‑咔啉衍生物，具有反应步骤少，产率高的优点，而且所得三唑并四氢‑β‑咔啉衍生物具有良好的抑菌性能。

Description

三唑并四氢-β-咔啉衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及三唑并四氢-β-咔啉衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
四氢-β-咔啉衍生物广泛存在于生物碱中，是一类重要的生物活性的物质。四氢-β-咔啉的衍生物具有多样的药理作用，如抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗血小板凝聚等活性(Chemistry Select 2017,2,7210；J.Med.Chem.2014,57,600；Bioorg.Med.Chem.Lett.2014,24,5228；J.Agric.Food Chem.2014,62,1010)。
因此，对四氢-β-咔啉类衍生物进行结构改造来开发四氢-β-咔啉类衍生物药物是国内外的热点。色氨酸与脂肪或芳香醛的Pictet-Spengler缩合反应是合成四氢咔啉衍生物的重要方法(Ber.Dtsch.Chem.Ges.1911,44,2030；J.Am.Chem.Soc.2007,129,13404；Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,8538)。其他的合成方法包括利用路易斯酸催化的吲哚甲醇与吖丙啶的3+3反应合成法(Org.Lett.2013,15,2628)，钯催化烯丙基取代色胺的分子内环化反应法(J.Am.Chem.Soc.,2006,128,1424-1425)，烯烃的交叉复分解法等(Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,7428)。
发明内容
本发明的目的在于提供一种三唑并四氢-β-咔啉衍生物及其制备方法，利用取代的吲哚甲基叠氮与取代的炔丙醇串联反应来制备三唑并四氢-β-咔啉衍生物，具有反应步骤少，产率高的优点。
本发明另一目的在于提供一种三唑并四氢-β-咔啉衍生物的应用，用于抑菌。
本发明具体技术方案如下：
三唑并四氢-β-咔啉衍生物的制备方法，具体为：
将取代的2-吲哚甲基叠氮、取代的炔丙醇和催化剂混合在有机溶剂中，加热反应，反应结束后，纯化分离，即得。
所述取代的2-吲哚甲基叠氮、取代的炔丙醇和催化剂的摩尔比为1：0.8-1.2：0.05-0.2；
所述取代的2-吲哚甲基叠氮结构式为
Figure BDA0002978770520000011
R1～R5为H、C1～C4直链或支链烃基或C1～C4直链或支链烷氧基；
其中R1、R2、R3、R4和R5可以相同或不同，优选的R2、R3、R4和R5均为H。
进一步的，所述取代的2-吲哚甲基叠氮为2-吲哚甲基叠氮，结构式为
Figure BDA0002978770520000012
或N-甲基-2-吲哚甲基叠氮，结构式为
Figure BDA0002978770520000013
进一步的，所述取代的2-吲哚甲基叠氮结构式中R1、R2、R3、R4和R5均为H时，为2-吲哚甲基叠氮。
所述的有机溶剂为甲苯、正己烷、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷。优选的为1,2-二氯乙烷或四氢呋喃。
所述取代的炔丙醇结构式为
Figure BDA0002978770520000021
R6为取代芳香基、C1～C4直链烃基或支链烃基；R7、R8为H、C1～C4直链烃基、支链烃基或取代芳香基；所述的取代芳香基为2-、3-、4-位取代芳香基或2-、3-、4-、5-、6-位多取代芳香基；取代基为C1～C4直链或支链烃基、C1～C4直链或支链烷氧基或卤素。
所述的C1～C4直链烃基为甲基、乙基、丙基，丁基，支链烃基为异丙基、异丁基。
进一步的，R6、R7和R8可以相同或不同。
进一步的，R7和R8连接为芴基。
所述加热反应是指加热到60-90℃，反应15-20小时。
优选的，当溶剂为1,2-二氯乙烷时，加热反应温度为80-90℃，当溶剂为四氢呋喃时，加热反应温度为60-75℃。
所述催化剂为三氟甲磺酸稀土，选自三氟甲磺酸镧、三氟甲磺酸钇、三氟甲磺酸钪或三氟甲磺酸镱，更优选的为三氟甲磺酸镱；
所述纯化分离具体为：反应结束后，减压除去溶剂得到粗产物，将粗产物以体积比为1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到产物。
本发明提供的一种三唑并四氢-β-咔啉衍生物，采用上述方法制备得到；所述三唑并四氢-β-咔啉衍生物的结构式为：
Figure BDA0002978770520000022
其中，R1～R5为H、C1～C4直链或支链烃基或C1～C4直链或支链烷氧基；
其中R1、R2、R3、R4和R5可以相同或不同，优选的R2、R3、R4和R5均为H。
R6为取代芳香基、C1～C4直链烃基或支链烃基；R7、R8为H、C1～C4直链烃基、支链烃基或取代芳香基；所述的取代芳香基为2-、3-、4-位取代芳香基或2-、3-、4-、5-、6-位多取代芳香基；取代基为C1～C4直链或支链烃基、C1～C4直链或支链烷氧基或卤素。
所述的C1～C4直链烃基为甲基、乙基、丙基，丁基，支链烃基为异丙基、异丁基。
进一步的，R6、R7和R8可以相同或不同。
进一步的，R7和R8连接为芴基。
本发明提供的一种三唑并四氢-β-咔啉衍生物的应用，用于抑菌，尤其是对大肠杆菌的抑菌作用。
本发明利用取代的吲哚甲基叠氮与取代炔丙醇串联反应来制备三唑并四氢-β-咔啉衍生物，以2-吲哚甲基叠氮与1,1,3-三苯基炔丙醇反应为例，该反应的反应机理为：首先是炔丙醇在路易斯酸催化下生成正碳离子，该正碳离子与吲哚甲基叠氮富电子的3-位发生付克烷基化反应，然后再发生分子内的叠氮和炔基click反应，这是一个串联反应，不需要分离反应中间体，可以依次构建一根C-C化学键和两根C-N化学键，具有反应步骤少，产率高的优点。同时，该类产物具有一定的抑菌作用，其中样品1对大肠杆菌的MIC值是6.25mg/L。
本发明利用取代的吲哚甲基叠氮与取代炔丙醇串联反应来制备三唑并四氢-β-咔啉衍生物，具有反应步骤少，产率高的优点。
附图说明
图1为样品1对大肠杆菌的抑菌作用；
图2为样品2对大肠杆菌的抑菌作用；
图3为实施例1单晶结构；
图4为实施例1产物核磁共振氢谱图；
图5为实施例1产物核磁共振碳谱图；
图6为实施例2产物核磁共振氢谱图；
图7为实施例2产物核磁共振碳谱图；
图8为实施例3产物核磁共振氢谱图；
图9为实施例4产物核磁共振碳谱图；
图10为实施例4产物核磁共振氢谱图；
图11为实施例4产物核磁共振碳谱图；
图12为实施例5产物核磁共振氢谱图；
图13为实施例5产物核磁共振碳谱图；
图14为实施例6产物核磁共振氢谱图；
图15为实施例6产物核磁共振碳谱图；
图16为实施例7产物核磁共振氢谱图；
图17为实施例7产物核磁共振碳谱图；
图18为实施例8产物核磁共振氢谱图；
图19为实施例8产物核磁共振碳谱图；
图20为实施例9产物核磁共振氢谱图；
图21为实施例9产物核磁共振碳谱图；
图22为实施例10产物核磁共振氢谱图；
图23为实施例10产物核磁共振碳谱图；
图24为实施例11产物核磁共振氢谱图；
图25为实施例11产物核磁共振碳谱图；
图26为实施例12产物核磁共振氢谱图；
图27为实施例12产物核磁共振碳谱图；
图28为实施例13产物核磁共振氢谱图；
图29为实施例13产物核磁共振碳谱图；
图30为实施例14产物核磁共振氢谱图；
图31为实施例14产物核磁共振碳谱图；
图32为实施例15产物核磁共振氢谱图；
图33为实施例15产物核磁共振碳谱图；
图34为实施例16产物核磁共振氢谱图；
图35为实施例16产物核磁共振碳谱图；
图36为实施例17产物核磁共振氢谱图；
图37为实施例17产物核磁共振碳谱图；
图38为实施例18产物核磁共振氢谱图；
图39为实施例18产物核磁共振碳谱图；
图40为实施例19产物核磁共振氢谱图；
图41为实施例19产物核磁共振碳谱图；
图42为实施例20产物核磁共振氢谱图；
图43为实施例20产物核磁共振碳谱图；
图44为实施例21产物核磁共振氢谱图；
图45为实施例21产物核磁共振碳谱图；
图46为实施例22产物核磁共振氢谱图；
图47为实施例22产物核磁共振碳谱图；
图48为实施例23产物核磁共振氢谱图；
图49为实施例23产物核磁共振碳谱图；
图50为实施例24产物核磁共振氢谱图；
图51为实施例24产物核磁共振碳谱图；
图52为实施例25产物核磁共振氢谱图；
图53为实施例25产物核磁共振碳谱图；
图54为实施例26产物核磁共振氢谱图；
图55为实施例26产物核磁共振碳谱图；
图56为实施例27产物核磁共振氢谱图；
图57为实施例27产物核磁共振碳谱图；
图58为实施例28产物核磁共振氢谱图；
图59为实施例28产物核磁共振碳谱图；
图60为实施例29产物核磁共振氢谱图；
图61为实施例29产物核磁共振碳谱图；
图62为实施例1反应机理图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下述实施例中所用的试验材料和试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例中未注明具体技术或条件者，均可以按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。
实施例1
三唑并四氢-β-咔啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在两口烧瓶中依次加入2-吲哚甲基叠氮0.5mmol，结构式为
Figure BDA0002978770520000041
1,1,3-三苯基炔丙醇0.5mmol，结构式
Figure BDA0002978770520000042
三氟甲磺酸镱0.05mmol,1，2-二氯乙烷5mL，然后加热至84℃，搅拌18小时(TLC监测)。减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯＝1:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到白色固体产物(149mg，产率：68％)。其结构式为：
Figure BDA0002978770520000043
表征数据为：M.p.349-350℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),7.40(d,J＝8.1Hz,1H),7.26–7.10(m,7H),7.10–6.96(m,7H),6.87–6.70(m,3H),6.51(d,J＝8.0Hz,1H),5.89(s,2H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ144.3,143.2,137.8,137.6,132.2,129.6,129.1,129.0,128.4,127.9,127.8,127.4,125.0,121.8,119.2,119.8,115.0,112.3,51.4,45.2；IR(KBr)v 3274,3055,1618,1487,1328,1130,743,700cm-1。
实施例1反应机理如图62，单晶结构图如图3。
实施例2
三唑并四氢-β-咔啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在两口烧瓶中依次加入2-吲哚甲基叠氮0.5mmol，1,1-二苯基-3-对甲基苯基炔丙醇0.5mmol,结构式
Figure BDA0002978770520000051
三氟甲磺酸镱0.05mmol,1，2-二氯乙烷5mL，然后加热至84℃，搅拌18小时(TLC监测)。减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯＝1:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到白色固体产物(158mg，产率：70％)。其结构式为：
Figure BDA0002978770520000052
表征数据为：M.p.275-276℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),7.46–7.32(m,1H),7.22–7.07(m,6H),7.07–6.95(m,5H),6.83(d,J＝7.9Hz,2H),6.72(dd,J＝8.0,7.2Hz,1H),6.62(d,J＝8.0Hz,2H),6.49(d,J＝8.0Hz,1H),5.86(s,2H),2.18(s,3H)；13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ144.3,143.4,137.9,137.7,137.2,129.5,129.4,129.2,129.0,128.5,128.5,127.5,125.1,121.9,120.0,119.8,115.0,112.4,51.4,45.2,21.3；IR(KBr)v3047,2922,1636,1491,1342,1021,743,700cm-1。
实施例3
三唑并四氢-β-咔啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在两口烧瓶中依次加入2-吲哚甲基叠氮0.5mmol，1,1-二苯基-3-对甲氧基苯基炔丙醇0.5mmol,结构式：
Figure BDA0002978770520000053
三氟甲磺酸镱0.05mmol,1，2-二氯乙烷5mL，然后加热至84℃，搅拌18小时(TLC监测)。减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯＝1:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到白色固体产物(169mg，产率：72％)。其结构式为：
Figure BDA0002978770520000054
表征数据为：M.p.310-311℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),7.37(d,J＝8.1Hz,1H),7.21–7.08(m,6H),7.07–6.95(m,5H),6.73(t,J＝7.6Hz,1H),6.68–6.62(m,2H),6.61–6.54(m,2H),6.50(d,J＝8.0Hz,1H),5.85(s,2H),3.65(s,3H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ144.3,143.4,137.9,137.7,137.2,129.5,129.4,129.2,129.0,128.5,128.5,127.5,125.1,121.9,120.0,119.8,115.0,112.4,51.4,45.2,21.3；IR(KBr)v 3273,3055,2924,1618,1498,1249,1173,1025,739,703cm-1。
实施例4
三唑并四氢-β-咔啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在两口烧瓶中依次加入2-吲哚甲基叠氮0.5mmol，1,1-二苯基-3-丁基炔丙醇0.5mmol,结构式：
Figure BDA0002978770520000055
三氟甲磺酸镱0.05mmol,1，2-二氯乙烷5mL，然后加热至84℃，搅拌18小时(TLC监测)。减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯＝1:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到白色固体产物(142mg，产率：68％)。其结构式为：
Figure BDA0002978770520000061
表征数据为：M.p.257-258℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),7.34–7.23(m,6H),7.15–6.98(m,5H),6.78(t,J＝7.6Hz,1H),6.51(d,J＝8.0Hz,1H),5.72(s,2H),1.94(t,J＝7.2Hz,2H),1.21–1.07(m,2H),1.07–0.92(m,2H),0.64(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ143.9,137.5,136.7,129.9,128.9,128.8,127.6,125.5,121.8,119.8,114.9,112.3,50.9,44.8,30.7,25.5,22.4,14.0；IR(KBr)v3049,2922,1618,1508,1460,1108,743,624cm-1。
实施例5
三唑并四氢-β-咔啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在两口烧瓶中依次加入2-吲哚甲基叠氮0.5mmol，1,1-二对甲基苯基-3-苯基炔丙醇0.5mmol,结构式：
Figure BDA0002978770520000062
三氟甲磺酸镱0.05mmol,1，2-二氯乙烷5mL，然后加热至84℃，搅拌18小时(TLC监测)。减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯＝1:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到白色固体产物(177mg，产率：76％)。其结构式为：
Figure BDA0002978770520000063
表征数据为：M.p.358-359℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),7.38(d,J＝8.1Hz,1H),7.16(t,J＝7.3Hz,1H),7.11–6.97(m,3H),6.97–6.83(m,8H),6.81–6.69(m,3H),6.55(d,J＝8.0Hz,1H),5.85(s,2H),2.19(s,6H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ144.2,140.5,138.2,137.6,136.4,132.3,129.6,129.0,128.9,128.8,127.7,125.0,121.8,120.1,119.7,115.2,112.2,50.8,45.1,21.0；IR(KBr)v 3049,2922,1636,1509,1133,1007,747,620cm-1。
实施例6
三唑并四氢-β-咔啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在两口烧瓶中依次加入2-吲哚甲基叠氮0.5mmol，1，3-二苯基-1-对甲氧基苯基炔丙醇0.5mmol,结构式：
Figure BDA0002978770520000064
三氟甲磺酸镱0.05mmol,1，2-二氯乙烷5mL，然后加热至84℃，搅拌18小时(TLC监测)。减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯＝1:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到白色固体产物(192mg，产率：82％)。其结构式为：
Figure BDA0002978770520000065
表征数据为：M.p.320-321℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),7.40(d,J＝8.1Hz,1H),7.28–6.98(m,9H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),6.89–6.73(m,3H),6.69(d,J＝8.8Hz,2H),6.55(d,J＝8.0Hz,1H),5.88(s,2H),3.65(s,3H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ144.2,140.5,138.2,137.6,136.4,132.3,129.6,129.0,128.9,128.8,127.7,125.0,121.8,120.1,119.7,115.2,112.2,50.8,45.1,21.0.IR(KBr)v 2991,2887,1636,1509,1249,1180,750,696cm-1。
实施例7
三唑并四氢-β-咔啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在两口烧瓶中依次加入2-吲哚甲基叠氮0.5mmol，1，3-二苯基-1-对氯苯基炔丙醇0.5mmol,结构式：
Figure BDA0002978770520000071
三氟甲磺酸镱0.05mmol,1，2-二氯乙烷5mL，然后加热至84℃，搅拌18小时(TLC监测)。减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯＝1:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到白色固体产物(156mg，产率：66％)。其结构式为：
Figure BDA0002978770520000072
表征数据为：M.p.315-316℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,1H),7.40(d,J＝8.1Hz,1H),7.25–7.12(m,6H),7.12–6.94(m,7H),6.87–6.72(m,3H),6.54(d,J＝8.0Hz,1H),5.89(AB,J＝18.9Hz,2H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ144.2,140.5,138.2,137.6,136.4,132.3,129.6,129.0,128.9,128.8,127.7,125.0,121.8,120.1,119.7,115.2,112.2,50.8,45.1,21.0.IR(KBr)v 3028,2908,1598,1483,1342,1163,661,547cm-1。
实施例8
三唑并四氢-β-咔啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在两口烧瓶中依次加入2-吲哚甲基叠氮0.5mmol，1-甲基-1，3-二苯基炔丙醇0.5mmol,结构式：
Figure BDA0002978770520000073
三氟甲磺酸镱0.05mmol,1，2-二氯乙烷5mL，然后加热至84℃，搅拌18小时(TLC监测)。减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯＝1:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到白色固体产物(136mg，产率：72％)。其结构式为：
Figure BDA0002978770520000074
表征数据为：M.p.310-311℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),7.37(d,J＝8.1Hz,1H),7.34–7.12(m,9H),7.03(t,J＝7.5Hz,1H),6.90–6.74(m,3H),6.03(AB J＝16.9Hz,2H),1.92(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ146.9,142.6,139.1,137.9,132.6,129.3,128.7,128.4,127.6,127.0,125.9,124.1,121.9,119.4,119.3,114.0,112.1,45.0,24.8.IR(KBr)v2987,1625,1132,1242,1007,746,703cm-1。
实施例9
三唑并四氢-β-咔啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在两口烧瓶中依次加入2-吲哚甲基叠氮0.5mmol，1-甲基-1-对甲氧基苯基-3-苯基炔丙醇0.5mmol,结构式：
Figure BDA0002978770520000075
三氟甲磺酸镱0.05mmol,1，2-二氯乙烷5mL，然后加热至84℃，搅拌18小时(TLC监测)。减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯＝1:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到白色固体产物(179mg，产率：88％)。其结构式为：
Figure BDA0002978770520000081
表征数据为：M.p.315-316℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.33–7.15(m,6H),7.03(t,J＝7.5Hz,1H),6.89–6.73(m,5H),6.01(AB,J＝16.9Hz,2H),3.70(s,3H),1.90(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ158.1,142.6,139.3,138.9,137.9,132.7,129.3,128.7,128.3,128.3,125.8,124.2,121.9,119.5,119.3,114.3,113.9,112.0,55.5,45.0,40.8,25.1.IR(KBr)v 2948,2832,1607,1509,1260,1184,1021,837,739,703cm-1。
实施例10
三唑并四氢-β-咔啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在两口烧瓶中依次加入2-吲哚甲基叠氮0.5mmol，1-甲基-1-对溴苯基-3-苯基炔丙醇0.5mmol,结构式：
Figure BDA0002978770520000082
三氟甲磺酸镱0.05mmol,1，2-二氯乙烷5mL，然后加热至84℃，搅拌18小时(TLC监测)。减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯＝1:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到白色固体产物(146mg，产率：64％)。其结构式为：
Figure BDA0002978770520000083
表征数据为：M.p.327-328℃,1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.39(s,1H),7.47–7.35(m,3H),7.35–7.12(m,6H),7.05(t,J＝7.6Hz,1H),6.92–6.78(m,3H),6.03(AB,16.9Hz,2H),1.91(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ146.1,142.7,138.5,137.9,132.4,131.4,130.0,129.4,128.4,126.2,123.9,122.0,120.1,119.4,119.2,113.5,112.1,45.0,25.1.IR(KBr)v 2942,1621,1487,1328,1075,1010,743,700cm-1。
实施例11
三唑并四氢-β-咔啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在两口烧瓶中依次加入2-吲哚甲基叠氮0.5mmol，1-甲基-1-(2-呋喃基)-3-苯基炔丙醇0.5mmol,结构式：
Figure BDA0002978770520000084
三氟甲磺酸镱0.05mmol,1，2-二氯乙烷5mL，然后加热至84℃，搅拌18小时(TLC监测)。减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯＝1:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到白色固体产物(132mg，产率：72％)。其结构式为：
Figure BDA0002978770520000085
表征数据为：M.p.290-291℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.37(s,1H),7.44–7.34(m,3H),7.34–7.24(m,3H),7.11–7.02(m,1H),7.00–6.84(m,3H),6.52–6.45(m,1H),6.40–6.35(m,1H),5.92(AB,J＝17.1Hz,2H),1.86(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ157.7,143.2,142.5,137.8,135.9,132.4,129.2,128.6,128.5,126.6,124.2,122.1,119.6,119.3,112.2,111.1,110.8,106.9,45.0,37.5,25.3.IR(KBr)v 2980,2893,1625,1459,1336,1234,1007,743,700cm-1。
实施例12
三唑并四氢-β-咔啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在两口烧瓶中依次加入2-吲哚甲基叠氮0.5mmol，1，3-二苯基炔丙醇0.5mmol,结构式：
Figure BDA0002978770520000091
三氟甲磺酸镱0.05mmol,1，2-二氯乙烷5mL，然后加热至84℃，搅拌18小时(TLC监测)。减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯＝1:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到白色固体产物(111mg，产率：61％)。其结构式为：
Figure BDA0002978770520000092
表征数据为：M.p.330-331℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.35(s,1H),7.74(d,J＝7.2Hz,2H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.43–7.20(m,6H),7.20–6.97(m,4H),6.92(t,J＝7.5Hz,1H),6.24–6.02(m,2H),6.00–5.81(m,1H)。13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ143.0,141.9,137.6,133.7,131.5,128.8,128.7,128.5,128.0,127.3,127.0,125.2,122.1,119.4,119.1,111.9,109.2,45.3,37.2.IR(KBr)v 2933,1607,1516,1462,1271,1133,1021,739,700cm-1。
实施例13
三唑并四氢-β-咔啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在两口烧瓶中依次加入2-吲哚甲基叠氮0.5mmol，1-对甲氧基苯基-3-苯基炔丙醇0.5mmol,结构式：
Figure BDA0002978770520000093
三氟甲磺酸镱0.05mmol,1，2-二氯乙烷5mL，然后加热至84℃，搅拌18小时(TLC监测)。减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯＝1:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到白色固体产物(157mg，产率：80％)。其结构式为：
Figure BDA0002978770520000094
表征数据为：M.p.282-283℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),7.82–7.72(m,2H),7.47(d,J＝7.8Hz,1H),7.41–7.30(m,3H),7.30–7.14(m,3H),7.06(t,J＝7.2Hz,1H),6.92(t,J＝7.2Hz,1H),6.65(d,J＝8.7Hz,2H),6.17–6.01(m,2H),5.94–5.83(m,1H),3.57(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ158.2,141.8,137.6,135.0,134.0,131.6,129.6,128.8,128.0,127.3,126.9,125.3,122.1,119.4,119.2,114.1,111.9,109.6,55.3,45.3,36.4.IR(KBr)v 2930,1610,1513,1459,1260,1032,743,700cm-1。
实施例14
三唑并四氢-β-咔啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在两口烧瓶中依次加入2-吲哚甲基叠氮0.5mmol，1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-苯基炔丙醇0.5mmol,结构式：
Figure BDA0002978770520000095
三氟甲磺酸镱0.05mmol,1，2-二氯乙烷5mL，然后加热至84℃，搅拌18小时(TLC监测)。减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯＝1:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到白色固体产物(173mg，产率：82％)。其结构式为：
Figure BDA0002978770520000101
表征数据为：M.p.301-302℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),7.92–7.68(m,2H),7.59–7.19(m,5H),7.18–6.79(m,3H),6.77–6.47(m,2H),6.21–5.77(m,3H),3.60(s,3H),3.55(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ148.5,147.7,142.0,137.7,135.3,133.9,131.7,128.84,128.0,127.5,127.1,125.4,122.1,120.4,119.4,119.3,112.9,112.1,111.9,109.3,56.0,55.7,45.3,36.7.IR(KBr)v 2933,1607,1516,1462,1271,1133,1021,739,700cm-1。
实施例15
三唑并四氢-β-咔啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在两口烧瓶中依次加入2-吲哚甲基叠氮0.5mmol，1-(2-呋喃基)-3-苯基炔丙醇0.5mmol,结构式：
Figure BDA0002978770520000102
三氟甲磺酸镱0.05mmol,1，2-二氯乙烷5mL，然后加热至84℃，搅拌18小时(TLC监测)。减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯＝1:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到白色固体产物(143mg，产率：81％)。其结构式为：
Figure BDA0002978770520000103
表征数据为：M.p.323-324℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),7.93–7.74(m,2H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.52–7.23(m,5H),7.19–6.89(m,2H),6.43–6.25(m,2H),6.25–6.12(m,1H),6.06–5.80(m,2H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ153.2 142.6,142.2,137.5,131.4,130.8,128.9,128.1,127.7,127.2,125.4,122.3,119.6,119.1,112.0,110.8,107.5,106.1,45.2,31.2.IR(KBr)v 2929,1636,1459,1328,1148,736,696cm-1。
实施例16
三唑并四氢-β-咔啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在两口烧瓶中依次加入2-吲哚甲基叠氮0.5mmol，1-(9-芴基)-3-苯基炔丙醇0.5mmol,结构式：
Figure BDA0002978770520000104
三氟甲磺酸镱0.05mmol,1，2-二氯乙烷5mL，然后加热至84℃，搅拌18小时(TLC监测)。减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯＝1:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到白色固体产物(157mg，产率：72％)。其结构式为：
Figure BDA0002978770520000105
表征数据为：M.p.204-205℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),7.76(d,J＝7.5Hz,2H),7.39–7.19(m,3H),7.12–6.96(m,5H),6.94–6.75(m,3H),6.55–6.40(m,1H),6.33(d,J＝7.1Hz,2H),6.22(s,2H),5.99(d,J＝8.0Hz,1H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ149.7,142.8,140.9,137.8,133.9,131.3,129.1,128.8,128.7,128.5,127.8,127.6,125.3,123.8,122.0,120.7,119.4,118.3,112.0,108.1,50.8,45.5.IR(KBr)v 2932,1721,1448,1245,743,696cm-1。
实施例17
三唑并四氢-β-咔啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在两口烧瓶中依次加入2-吲哚甲基叠氮0.5mmol，1-(9-芴基)-3-对甲基苯基炔丙醇0.5mmol,结构式为：
Figure BDA0002978770520000111
三氟甲磺酸镱0.05mmol,1，2-二氯乙烷5mL，然后加热至84℃，搅拌18小时(TLC监测)。减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯＝1:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到白色固体产物(164mg，产率：73％)。其结构式为：
Figure BDA0002978770520000112
表征数据为：M.p.340-341℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,2H),7.44–7.20(m,3H),7.18–6.98(m,4H),6.96–6.79(m,1H),6.66(d,J＝7.9Hz,2H),6.57–6.41(m,1H),6.37–6.11(m,4H),5.99(d,J＝7.9Hz,1H),2.09(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ149.7,142.6,140.9,137.7,136.8,133.6,129.0,128.7,128.5,128.4,128.2,125.2,123.8,121.9,120.7,119.3,118.3,111.9,108.1,50.8,45.4,21.2.IR(KBr)v2935,1643,1597,1112,1010,743,624cm-1。
实施例18
三唑并四氢-β-咔啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在两口烧瓶中依次加入2-吲哚甲基叠氮0.5mmol，1-(9-芴基)-3-对甲氧基苯基炔丙醇0.5mmol,结构式：
Figure BDA0002978770520000113
三氟甲磺酸镱0.05mmol,1，2-二氯乙烷5mL，然后加热至84℃，搅拌18小时(TLC监测)。减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯＝1:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到白色固体产物(177mg，产率：76％)。其结构式为：
Figure BDA0002978770520000114
表征数据为：M.p.313-314℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),7.82(d,J＝7.5Hz,2H),7.40–7.24(m,3H),7.16–7.00(m,4H),6.97–6.83(m,1H),6.56–6.48(m,1H),6.46–6.38(m,2H),6.31–6.24(m,2H),6.21(s,2H),6.00(d,J＝8.0Hz,1H),3.61(s,3H).13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ158.8,149.7,142.4,140.9,137.7,133.5,129.8,129.1,128.8,128.5,125.2,123.8,123.7,121.9,120.7,119.3,118.3,113.1,112.0,108.1,55.4,50.7,45.4.IR(KBr)v 2936,1614,1506,1448,1249,1184,830,743cm-1。
实施例19
三唑并四氢-β-咔啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在两口烧瓶中依次加入2-吲哚甲基叠氮0.5mmol，1-(9-芴基)-3-对氯苯基炔丙醇0.5mmol,结构式：
Figure BDA0002978770520000115
三氟甲磺酸镱0.05mmol,1，2-二氯乙烷5mL，然后加热至84℃，搅拌18小时(TLC监测)。减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯＝1:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到白色固体产物(172mg，产率：73％)。其结构式为：
Figure BDA0002978770520000121
表征数据为：M.p.328-329℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,2H),7.40–7.22(m,3H),7.18–6.98(m,4H),6.98–6.83(m,3H),6.58–6.40(m,1H),6.37–6.26(m,2H),6.22(s,2H),5.99(d,J＝8.0Hz,1H)。13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ149.5,141.5,140.8,137.8,134.3,132.6,130.4,130.2,129.1,129.0,128.7,127.7,125.3,123.8,122.0,120.8,119.5,118.3,112.0,107.8,50.7,45.5.IR(KBr)v 2933,1632,1448,1328,1090,743cm-1。
实施例20
三唑并四氢-β-咔啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在两口烧瓶中依次加入N-甲基-2-吲哚甲基叠氮0.5mmol，结构式为
Figure BDA0002978770520000122
1,1,3-三苯基炔丙醇0.5mmol,结构式：
Figure BDA0002978770520000123
三氟甲磺酸镱0.05mmol,四氢呋喃5mL，然后加热至66℃，搅拌18小时(TLC监测)。减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯＝1:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到白色固体产物(158mg，产率：70％)。其结构式为：
Figure BDA0002978770520000124
表征数据为：M.p.295-296℃；1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.46(d,J＝8.3Hz,1H),7.19–6.95(m,14H),6.84–6.70(m,3H),6.52(d,J＝8.0Hz,1H),5.98(s,2H),3.79(s,3H).13CNMR(75MHz,DMSO)δ144.3,143.2,138.4,137.7,132.1,130.6,129.6,129.1,128.4,127.9,127.8,127.4,124.6,121.8,120.1,120.0,114.6,110.5,51.4,44.4,30.2.IR(KBr)v 2929,1636,1597,1361,1010,754,700cm-1。
实施例21
三唑并四氢-β-咔啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在两口烧瓶中依次加入N-甲基-2-吲哚甲基叠氮0.5mmol，1,1-二苯基-3-对甲基苯基炔丙醇0.5mmol,结构式：
Figure BDA0002978770520000125
三氟甲磺酸镱0.05mmol,四氢呋喃5mL，然后加热至66℃，搅拌18小时(TLC监测)。减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯＝1:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到白色固体产物(131mg，产率：56％)。其结构式为：
Figure BDA0002978770520000126
表征数据为：M.p.340-341℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.21–6.94(m,11H),6.92–6.70(m,3H),6.61(d,J＝8.0Hz,2H),6.51(d,J＝7.9Hz,1H),5.97(s,2H),3.79(s,3H),2.18(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ144.2,143.3,138.4,137.6,137.1,130.5,129.4,129.3,129.1,128.4,127.4,124.6,121.8,120.0,119.9,114.4,110.5,51.4,44.4,30.2,21.2.IR(KBr)v 2931,1636,1590,1318,1007,746,700cm-1。
实施例22
三唑并四氢-β-咔啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在两口烧瓶中依次加入N-甲基-2-吲哚甲基叠氮0.5mmol，1,1-二苯基-3-对甲氧基苯基炔丙醇0.5mmol,结构式：
Figure BDA0002978770520000131
三氟甲磺酸镱0.05mmol,四氢呋喃5mL，然后加热至66℃，搅拌18小时(TLC监测)。减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯＝1:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到白色固体产物(130mg，产率：54％)。其结构式为：
Figure BDA0002978770520000132
表征数据为：M.p.317-318℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.49(d,J＝8.3Hz,1H),7.19–7.00(m,11H),6.80(t,J＝7.6Hz,1H),6.70–6.50(m,5H),5.99(s,2H),3.81(s,3H),3.67(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ159.0,144.0,143.3,138.4,137.4,130.8,130.5,129.1,128.4,127.4,124.6,124.4,121.8,120.1,119.9,114.5,113.3,110.5,55.5,51.4,44.4,30.2.IR(KBr)v 2933,2836,1614,1498,1318,1249,1177,833,703cm-1。
实施例23
三唑并四氢-β-咔啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在两口烧瓶中依次加入N-甲基-2-吲哚甲基叠氮0.5mmol，1,1-二对甲基苯基-3-苯基炔丙醇0.5mmol,结构式：
Figure BDA0002978770520000133
三氟甲磺酸镱0.05mmol,四氢呋喃5mL，然后加热至66℃，搅拌18小时(TLC监测)。减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯＝1:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到白色固体产物(180mg，产率：75％)。其结构式为：
Figure BDA0002978770520000134
表征数据为：M.p.281-282℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.20–6.94(m,5H),6.89(s,7H),6.83–6.71(m,3H),6.57(d,J＝8.0Hz,1H),5.95(s,2H),3.78(s,3H),2.16(s,6H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ144.2,140.5,138.4,138.0,136.4,132.2,130.3,129.6,128.9,127.8,127.7,124.6,121.7,120.2,119.9,114.8,110.4,50.8,44.4,30.2,20.9.IR(KBr)v 2934,1636,1509,1361,1010,761,700cm-1。
实施例24
三唑并四氢-β-咔啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在两口烧瓶中依次加入N-甲基-2-吲哚甲基叠氮0.5mmol，1-甲基-1，3-二苯基炔丙醇0.5mmol,结构式：
Figure BDA0002978770520000135
三氟甲磺酸镱0.05mmol,四氢呋喃5mL，然后加热至66℃，搅拌18小时(TLC监测)。减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯＝1:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到白色固体产物(156mg，产率：80％)。其结构式为：
Figure BDA0002978770520000141
表征数据为：M.p.244-245℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.44(d,J＝8.2Hz,1H),7.34–7.12(m,9H),7.08(t,J＝7.6Hz,1H),6.85(t,J＝7.5Hz,1H),6.81–6.72(m,2H),6.11(AB,J＝17.0Hz,2H),3.78(s,3H),1.91(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ146.8,142.6,139.0,138.6,132.5,129.3,128.7,128.3,127.6,127.5,127.0,123.7,121.8,119.5,113.5,110.2,44.4,40.8,30.1,25.0.IR(KBr)v 2936,1639,1491,1325,1090,739,703cm-1。
实施例25
三唑并四氢-β-咔啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在两口烧瓶中依次加入N-甲基-2-吲哚甲基叠氮0.5mmol，1-甲基-1-对溴苯基-3-苯基炔丙醇0.5mmol,结构式：
Figure BDA0002978770520000142
三氟甲磺酸镱0.05mmol,四氢呋喃5mL，然后加热至66℃，搅拌18小时(TLC监测)。减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯＝1:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到白色固体产物(181mg，产率：77％)。其结构式为：
Figure BDA0002978770520000143
表征数据为：M.p.295-296℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.45(d,J＝8.2Hz,1H),7.42–7.33(m,2H),7.33–7.04(m,7H),6.93–6.74(m,3H),6.10(AB,17.0Hz,2H),3.78(s,3H),1.89(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ146.0,142.7,138.6,138.4,132.4,131.4,129.9,129.4,128.4,127.8,123.5,122.0,120.1,119.6,119.2,112.9,110.3,44.4,40.8,30.1,25.2.IR(KBr)v 2932,1636,1491,1321,1007,739,700cm-1。
实施例26
三唑并四氢-β-咔啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在两口烧瓶中依次加入N-甲基-2-吲哚甲基叠氮0.5mmol，1，3-二苯基炔丙醇0.5mmol,结构式：
Figure BDA0002978770520000144
三氟甲磺酸镱0.05mmol,四氢呋喃5mL，然后加热至66℃，搅拌18小时(TLC监测)。减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯＝1:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到白色固体产物(115mg，产率：61％)。其结构式为：
Figure BDA0002978770520000145
表征数据为：M.p.272-273℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.89–7.67(m,2H),7.62–7.43(m,2H),7.43–7.20(m,5H),7.22–7.07(m,3H),7.07–6.90(m,2H),6.26–6.02(m,3H),3.81(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ143.0,141.9,138.4,133.6,131.5,128.8,128.8,128.6,128.4,128.0,127.3,127.1,124.8,122.1,119.6,119.3,110.1,108.7,44.7,39.2,37.2,30.2.IR(KBr)v 2934,1632,1470,1321,1007,750,696cm-1。
实施例27
三唑并四氢-β-咔啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在两口烧瓶中依次加入N-甲基-2-吲哚甲基叠氮0.5mmol，1-(2-呋喃基)-3-苯基炔丙醇0.5mmol,结构式：
Figure BDA0002978770520000151
三氟甲磺酸镱0.05mmol,四氢呋喃5mL，然后加热至66℃，搅拌18小时(TLC监测)。减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯＝1:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到白色固体产物(125mg，产率：68％)。其结构式为：
Figure BDA0002978770520000152
表征数据为：M.p.251-252℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.91–7.74(m,2H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.43(m,J＝13.1,11.3,7.3Hz,3H),7.36–7.24(m,2H),7.21–7.10(m,1H),7.08–6.96(m,1H),6.42–6.28(m,2H),6.26–6.13(m,1H),6.13–5.88(m,2H),3.77(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ153.1,142.6,142.2,138.2,131.4,130.6,129.2,128.9,128.1,127.2,125.0,122.2,119.8,119.2,110.8,110.2,107.5,105.5,44.6,31.2,30.2.IR(KBr)v 2933,1636,1473,1365,1007,743,689cm-1。
实施例28
三唑并四氢-β-咔啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在两口烧瓶中依次加入N-甲基-2-吲哚甲基叠氮0.5mmol，1-(9-芴基)-3-苯基炔丙醇0.5mmol,结构式：
Figure BDA0002978770520000153
三氟甲磺酸镱0.05mmol,四氢呋喃5mL，然后加热至66℃，搅拌18小时(TLC监测)。减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯＝1:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到白色固体产物(158mg，产率：70％)。其结构式为：
Figure BDA0002978770520000154
表征数据为：M.p.271-272℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.69–7.45(m,2H),7.35–7.18(m,3H),7.13–6.97(m,4H),6.96–6.88(m,2H),6.89–6.77(m,2H),6.73–6.57(m,1H),6.48–6.32(m,2H),6.24(d,J＝8.0Hz,1H),6.04(s,2H),3.79(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ148.8,143.6,140.6,138.3,134.0,130.3,128.8,128.2,128.0,127.9,127.2,127.0,124.6,123.4,122.2,119.9,119.8,119.2,108.9,108.8,50.5,44.5,29.9.IR(KBr)v 2933,1610,1477,1321,1007,902,746,696cm-1。
实施例29
三唑并四氢-β-咔啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在两口烧瓶中依次加入N-甲基-2-吲哚甲基叠氮0.5mmol，1-(9-芴基)-3-对甲基苯基炔丙醇0.5mmol,结构式为：
Figure BDA0002978770520000155
三氟甲磺酸镱0.05mmol,四氢呋喃5mL，然后加热至66℃，搅拌18小时(TLC监测)。减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯＝1:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到白色固体产物(165mg，产率：71％)。其结构式为：
Figure BDA0002978770520000161
表征数据为：M.p.352-353℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.80(d,J＝7.6Hz,2H),7.40(d,J＝8.3Hz,1H),7.35–7.21(m,2H),7.16–6.89(m,5H),6.66(d,J＝7.8Hz,2H),6.61–6.47(m,1H),6.39–6.17(m,4H),6.01(d,J＝7.9Hz,1H),3.84(s,3H),2.10(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ149.7,142.6,140.9,138.5,136.8,133.5,130.5,128.8,128.5,128.4,128.2,125.2,123.4,121.9,120.7,119.6,118.3,110.2,107.5,50.8,44.8,30.3,21.2.IR(KBr)v 2934,1618,1479,1321,1007,743cm-1。
实施例30
将实施例1产物(样品1)、实施例2产物(样品2)作为药品样品用于抑菌，具体为：
1)药液的配置
精确称取药品5.000mg、用含2％二甲基亚砜(DMSO)的水溶液稀释至25mL，浓度为0.2mg/mL,再用该溶液以二倍稀释的方法分别将待测液稀释成1:2,1:4,1:8,1:16,1:32,1:64,1:128,1:256,1:512，1:1024和1:2048共11个浓度各10mL，装入小瓶中备用。
2)菌液制备
蛋白胨培养基的配置方法：10g蛋白胨，10g氯化钠和5g酵母加入约600mL蒸馏水中加热溶解后加水定容至1000mL，三角瓶分装，每瓶装约100mL，封口膜封住三角瓶口后，放入121P℃/25min灭菌，此培养基作为培养细菌用。
吸取原菌液(大肠杆菌)100μL到100mL的培养基中培养24h,充分摇匀后用培养液稀释在显微镜下用细胞计数板计数，使菌液数浓度保持在107cfu/mL左右。
3)最小抑菌浓度(MIC)测定方法：
3-1)用灭菌后移液枪及枪头分别吸取菌液20μL、培养基100μL、药液120μL在一次性96微孔板上，培养24小时。空白对照组微孔同样也用灭菌后的移液枪及枪头加菌液20μL、培养基100μL，2％二甲基亚砜(DMSO)的水溶液120μL。为消除药液本身干扰比色，设立不加菌液的本底对照，用20μL培养基代替菌液，即加入120μL培养基和120μL实验药液。操作的顺序以先加菌液，再加其它试样为原则，以利于菌液和培养液的混合。
3-2)加样后的微孔板轻摇混合后置恒温培养箱中培养，培养条件为37℃,24h；
3-3)培养结束后用酶标仪检测微孔板培养液的光密度(OD)值，检测微孔板实验菌的生长情况，检测波长655nm。
3-4)指标判断方法为实验微孔的OD测定值减去同一药物同浓度的本底对照微孔的OD测定值即为实验微孔的OD净值，实验微孔的OD净值与空白对照微孔的OD净值的差值与空白对照微孔的OD净值比较得到该浓度化合物药液对该实验菌种的抑菌率。每个样品对大肠杆菌作三个平行样，通过抑菌率和浓度的关系得到药品对大肠杆菌的半抑制浓度(IC50)值。结果如图1、图2所示。
由图1，图2可以看出药品1，药品2对大肠杆菌有抑菌作用,其中药品1对大肠杆菌的IC50值是9.63±1.00mg/L,药品2对大肠杆菌的IC50值为2.81±0.23mg/L。

Claims (10)

1.三唑并四氢-β-咔啉衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体为：
将取代的2-吲哚甲基叠氮、取代的炔丙醇和催化剂混合在有机溶剂中，加热反应，反应结束后，纯化分离，即得。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述取代的2-吲哚甲基叠氮、取代的炔丙醇和催化剂的摩尔比为1：0.8-1.2：0.05-0.2。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述取代的2-吲哚甲基叠氮结构式为
Figure FDA0002978770510000011
R1～R5为H、C1～C4直链或支链烃基或C1～C4直链或支链烷氧基。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲苯、正己烷、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述取代的炔丙醇结构式为
Figure FDA0002978770510000012
R6为取代芳香基、C1～C4直链烃基或支链烃基；R7、R8为H、C1～C4直链烃基、支链烃基或取代芳香基；所述的取代芳香基为2-、3-、4-位取代芳香基或2-、3-、4-、5-、6-位多取代芳香基；取代基为C1～C4直链或支链烃基、C1～C4直链或支链烷氧基或卤素。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述加热反应是指加热到60-90℃，反应15-20小时。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为三氟甲磺酸稀土。
8.根据权利要求1或7所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为三氟甲磺酸镧、三氟甲磺酸钇、三氟甲磺酸钪或三氟甲磺酸镱。
9.一种权利要求1-8任一项所述制备方法制备的三唑并四氢-β-咔啉衍生物，其特征在于，所述三唑并四氢-β-咔啉衍生物的结构式为
Figure FDA0002978770510000013
其中，其中，R1～R5为H、C1～C4直链或支链烃基或C1～C4直链或支链烷氧基；R6为取代芳香基、C1～C4直链烃基或支链烃基；R7、R8为H、C1～C4直链烃基、支链烃基或取代芳香基；所述的取代芳香基为2-、3-、4-位取代芳香基或2-、3-、4-、5-、6-位多取代芳香基；取代基为C1～C4直链或支链烃基、C1～C4直链或支链烷氧基或卤素。
10.一种权利要求1-8任一项所述制备方法制备的三唑并四氢-β-咔啉衍生物的应用，其特征在于，用于抑菌。
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