CN113024469A - 替米沙坦中间体的合成方法 - Google Patents

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CN113024469A CN202110271180.7A CN202110271180A CN113024469A CN 113024469 A CN113024469 A CN 113024469A CN 202110271180 A CN202110271180 A CN 202110271180A CN 113024469 A CN113024469 A CN 113024469A
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赵建宏
熊仪成
徐小丽
吴炜婷
杨帆
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2

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Abstract

本发明涉及一种替米沙坦中间体的合成方法，所述的替米沙坦中间体为2‑甲基‑4‑(1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑2‑基)胺(1)，所述的合成方法为：以N‑(4‑甲酰基‑2‑甲基苯基)三甲基乙酰胺和N‑甲基‑1,2‑苯二胺为原料进行反应，生成化合物(14)，再以化合物14为反应物，反应生成所述的替米沙坦中间体2‑甲基‑4‑(1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑2‑基)胺(1)，化合物(14)的化学结构式如下：

Description

替米沙坦中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种替米沙坦中间体的合成方法。
背景技术
替米沙坦是一种抗高血压药，已被FDA批准的沙坦类药物。它属于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，具有维持心血管系统正常调节功能，减少高血压引起的器官损害的优点。与其它降压药相比，替米沙坦具有最佳的疗效和较低的毒性，可用于控制血压平衡。各种报道表明，2-甲基-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)胺(1)的有效合成是生产替米沙坦的关键。
Ries U.J.等人介绍了替米沙坦的首次合成。其合成路线如下所示，
Figure BDA0002974435470000011
从2-正丙基-4-甲基-6-(1′-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(2)出发，依次进行亲核取代和水解反应，得到替米沙坦。
该路线中，化合物(2)需要实验合成，成本昂贵。
CN107434786A提供了2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(2)的合成方法。路线如下：
Figure BDA0002974435470000012
上述路线中通过化合物(1)在五氧化二磷和对甲苯磺酸存在的高温条件下与正丁酰胺反应得到化合物(4)，然后用次氯酸钠溶液氧化关环得到替米沙坦中间体2-正丙基-4-甲基-6-(1′-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(2)。
通过上述方法可以方便构建苯并咪唑环，但第一步反应中需要在对甲苯磺酸和五氧化二磷存在下完成，对设备腐蚀性大，成本和能耗相对较高。
目前对于苯并咪唑环的构建有以下方法：
CN109400536A通过以化合物(5)与化合物(6)为原料，在三乙胺做缚酸剂下环合，再通过催化还原硝基得到化合物(8)。收率良好，操作简单，但化合物(6)不易获得，且还原催化剂昂贵。路线如下：
Figure BDA0002974435470000021
Mónica I.García-Aranda等人介绍了取代的苯甲醛和邻苯二胺在保险粉(连二亚硫酸钠)作用下制备苯并咪唑环，不过反应温度比较高，原料不易获得，成本较高，路线如下：
Figure BDA0002974435470000022
文献(替米沙坦关键中间体的合成工艺改进，中国药物化学杂志，2020，30(3)：149-152。)中也提到构架苯并咪唑环的方法，不过没有具体的粗品纯化方法。
上述方法具有一些缺点，例如原料昂贵，且需要使用昂贵的Pd/C作催化剂，以及在高温反应条件，此外，这些反应后处理繁琐，产品都需要通过硅胶色谱柱分离纯化，不适合工业化生产。
目前三甲基乙酰胺的水解方法如下：
文献(Synthesis and structure-activity relationships of a series ofsubstituted 2-(1H-furo[2,3-g]indazol-1-yl)ethylamine derivatives as 5-HT2Creceptor agonists.Bioorg Med Chem.2008,16,1966-1982.)中提到采用氢氧化钾为碱，乙二醇为溶剂，在170℃下反应7h，才可以水解三甲基乙酰胺。反应温度高，反应时间长，对设备要求高，不利于工业生产。
针对上面的不足，本发明重新设计了一条高效实用的全新合成路线，优化替米沙坦中间体2-甲基-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)胺(1)的合成。
发明内容
本发明的目的是克服上述现有技术的问题，提供一种替米沙坦中间体(1)的合成方法。
本发明提供了一种替米沙坦中间体的合成方法，所述的替米沙坦中间体为2-甲基-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)胺(1)，所述的合成方法为：以N-(4-甲酰基-2-甲基苯基)三甲基乙酰胺(12)和N-甲基-1,2-苯二胺(13)为原料进行反应，生成化合物(14)，再以化合物(14)为反应物，反应生成所述的替米沙坦中间体2-甲基-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)胺(1)，具体反应路线如下：
Figure BDA0002974435470000031
较佳地，所述的以N-(4-甲酰基-2-甲基苯基)三甲基乙酰胺(12)和N-甲基-1,2-苯二胺(13)为原料进行反应具体为：混合甲醇和N-甲基-1,2-苯二胺，再加入N-(4-甲酰基-2-甲基苯基)三甲基乙酰胺，回流2～5h，再加入饱和亚硫酸氢钠溶液，回流0.5～1h，冷却至室温，抽滤，滤液旋蒸干，得到粗品，然后在50％乙醇和水的溶液中重结晶得到化合物(14)。
较佳地，N-(4-甲酰基-2-甲基苯基)三甲基乙酰胺的用量为1.1～1.2eq，回流温度为63～64℃。
较佳地，以化合物(14)为反应物，加入氢氧化钠和乙醇水溶液，在微波反应仪中90～100℃反应2～5h，冷却至室温，液体旋蒸干，在35％乙醇和水的溶液中重结晶，生成所述的替米沙坦中间体2-甲基-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)胺(1)。
较佳地，反应体系温度为90～95℃，压力为2～3bar。
本发明提供的替米沙坦中间体的合成方法，该合成路线具有原料易得，安全性高，副反应少，产品纯度高，总收率较高，操作简便，适合工业化生产。
具体实施方式
为了能够更清楚地描述本发明的技术内容，下面结合具体实施例来进行进一步的描述。
本发明提供了一种替米沙坦中间体2-甲基-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)胺(1)的新合成方法，具体路线如下：
Figure BDA0002974435470000041
其中，化合物12可以通过以下制备方法获得：
N-(邻甲苯基)三甲基乙酰胺通过Duff反应得到N-(4-甲酰基-2-甲基苯基)三甲基乙酰胺。
Figure BDA0002974435470000042
具体地：依次加入N-(邻甲苯基)三甲基乙酰胺、三氟醋酸、乌洛托品，于80℃～160℃温度反应1～10h，再加入水，回流1～2h，冷却到室温，加入甲苯萃取，分液后保留有机层，再次萃取水层一次或多次，合并有机层，水洗至中性，即pH＝7.0，水层无色，有机相干燥后抽滤、滤液旋蒸，得到化合物(12)。优选地，三氟醋酸的用量为5～20eq；乌洛托品的用量为1～5eq；水用量为三氟醋酸体积的1～10倍。
实施例1：
化合物(14)的制备
取500mL三口烧瓶，依次加入53.92g(0.27mol)化合物(13)、150mL甲醇，搅拌溶解，加入50g(0.23mol)化合物(12)，回流5h，加入饱和亚硫酸氢钠溶液，再回流1h，TLC检测原料点消失，停止加热。抽滤，30mL甲醇洗涤，滤液减压干，浓缩物用50％乙醇水溶液重结晶，得到67.37g灰白色固体为化合物(14)，熔点175.4～176.1℃，收率92％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(brs,1H),7.73(d,J＝1.2Hz,1H),7.67–7.64(m,2H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.27(m,2H),3.89(s,3H),2.28(s,3H),1.27(s,9H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ176.75,153.58,143.00,137.53,136.72,131.76,128.61,127.73,126.21,122.78,122.50,122.07,119.77,109.69,40.07,31.84,27.81,17.69.
MS-ESI:m/z 322.2[M+H]+.
实施例2：
化合物(1)的制备
取微波反应瓶，依次加入48.2g(0.15mol)化合物(14)、24.3g(0.60mol)氢氧化钠、140mL 95％乙醇，回流反应5h，点板监测原料反应完，停止反应，减压旋干，得到粗品。用35％乙醇水溶液重结晶，得到33.8g灰白色固体粉末为化合物(1)，测熔点147.4～149.9℃，收率95％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59–7.57(m,1H),7.53–7.51(m,1H),7.46(s,1H),7.41(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.24-7.15(m,2H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),5.36(brs,2H),3.84(s,3H),2.14(s,3H).
MS-ESI:m/z 238.1[M+H]+.
在此说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书被认为是说明性的而非限制性的。

Claims (5)

1.一种替米沙坦中间体的合成方法，其特征在于，所述的替米沙坦中间体为2-甲基-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)胺，所述的合成方法为：以N-(4-甲酰基-2-甲基苯基)三甲基乙酰胺和N-甲基-1,2-苯二胺为原料进行反应，生成化合物14，再以化合物14为反应物，反应生成所述的替米沙坦中间体2-甲基-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)胺，化合物14的化学结构式如下：
Figure FDA0002974435460000011
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的以N-(4-甲酰基-2-甲基苯基)三甲基乙酰胺和N-甲基-1,2-苯二胺为原料进行反应具体为：混合甲醇和N-甲基-1,2-苯二胺，再加入N-(4-甲酰基-2-甲基苯基)三甲基乙酰胺，回流2～5h，再加入饱和亚硫酸氢钠溶液，回流0.5～1h，冷却至室温，抽滤，滤液旋蒸干，得到粗品，然后在50％乙醇和水的溶液中重结晶。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，N-(4-甲酰基-2-甲基苯基)三甲基乙酰胺的用量为1.1～1.2eq，回流温度为63～64℃。
4.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，以化合物14为反应物，加入氢氧化钠和乙醇水溶液，在微波反应仪中90～100℃反应2～5h，冷却至室温，液体旋蒸干，在35％乙醇和水的溶液中重结晶，生成所述的替米沙坦中间体2-甲基-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)胺。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，反应体系温度为90～95℃，压力为2～3bar。
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