CN113018649B - 一种药物输送导管及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种新型结构的药物输送导管，包括球囊组件和嵌套在所述球囊组件上的保护组件；所述球囊组件包括依次连接的球囊手柄、外管和球囊，所述球囊组件内设置有内管，所述外管上设置有位置指示标记，所述内管的远端固定连接有尖端，所述尖端为中空结构；所述球囊的外表面涂覆有药物微囊，所述药物微囊由生物可吸收的表面包裹材料和内容药物组成，所述内容药物包括抗增生药物、炎症抑制药物、赋形剂和稳定剂；所述保护组件包括依次连接的保护手柄和保护管体；本发明通过球囊将药物微囊输送到靶血管，显著提高药物输送效率以及利用率，能够长期释放药物到靶病变，进而长期维持血管通畅。

Description

一种药物输送导管及其制备方法

技术领域

本发明涉及医疗器械技术领域，具体涉及一种新型结构的药物输送导管及其制备方法。

背景技术

动脉粥样硬化引起的下肢动脉疾病是当前导致死亡和残疾的全球疾病中的重要组成部分。美国下肢动脉疾病患者估计有1600～2400万人，每年约有10万人次需要接受外科治疗，下肢动脉疾病的患病率与冠心病基本相同。随着年龄的增长，下肢动脉疾病的发病率将明显增加，45～54岁发病率为0.6％，55～64岁发病率为2.5％，65～74岁发病率为8.8％。下肢动脉疾病严重损害了患肢的功能并威胁患者的生存质量，容易合并冠状动脉、颅内动脉和肾动脉疾病，明显增加了心肌梗死、脑中风、主动脉瘤和缺血性溃疡的风险；糖尿病足引起的重度下肢动脉缺血，使截肢率达到33％，死亡率超过20％，65～74岁合并糖尿病患者的截肢率是正常人群近20倍。中老年人缺血性疾病的积极预防和保健工作已经是刻不容缓。

传统的血管成形术带来的血管损伤进而导致内膜增生引起晚期管腔丢失，从而导致再狭窄。药物涂层输送装置负载了抗血管内膜增生药物，抑制内膜增生，防止再狭窄。药物涂层输送装置效应显著，能大大降低血管内再狭窄率，且不必重复使用，同时减少了病人的痛苦。目前的药物涂层输送装置都不可避免地存在一些问题，如：(1)药物涂层牢固度不够好，多数药物都在到达靶病变血管之前损失，不能将足够剂量的抗增生药物作用于血管，利用率低；(2)药物涂层在靶病变滞留时间短，不能长期有效抑制内膜增生。

发明内容

针对上述问题，本发明提供一种新型结构的药物输送导管及其制备方法。

本发明的目的采用以下技术方案来实现：

一种新型结构的药物输送导管，包括球囊组件和嵌套在所述球囊组件上的保护组件；

所述球囊组件包括依次连接的球囊手柄、外管和球囊，所述球囊组件内设置有内管，所述外管上设置有位置指示标记，所述球囊包括平直段和锥形段，所述球囊近端的锥形段与所述外管的远端密封连接，所述球囊远端的锥形段与所述内管的外表面密封连接，所述内管的外表面固定设置有两个显影标识环，所述显影标识环与所述平直段的两端对齐，所述内管的远端固定连接有尖端，所述尖端为中空结构；所述球囊的外表面涂覆有药物微囊，所述药物微囊由生物可吸收的表面包裹材料和内容药物组成，所述内容药物包括抗增生药物、炎症抑制药物、赋形剂和稳定剂；

所述保护组件包括依次连接的保护手柄和保护管体。

优选的，所述导丝管体、所述充气管体、所述保护管体均为内层、中间层和外层组成的三层结构，所述内层为PTFE衬管，所述中间层为金属缠绕丝或金属编织丝，所述外层为PA11、Pebax72D、Pebax63D、Pebax55D、Pebax45D中的一种或几种，所述外层还可由近、中、远多段材料组合而成。

优选的，所述生物可吸收的表面包裹材料为聚乳酸、聚羟基脂肪酸酯、聚丁二酸丁二醇酯、聚己内酯中的一种或几种。

优选的，所述抗增生药物为尼莫司汀、卡莫司汀、5-氟尿嘧啶、氟鸟苷、吉西他滨、柔红霉素、多柔比星、紫杉醇、长春碱、拓扑替康、氨鲁米特、西罗莫司、依维莫司、佐他莫司中的一种或多种。

优选的，所述炎症抑制药物为氢化可的松、泼尼松、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、布地奈德、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松中的一种或多种。

优选的，所述赋形剂为紫胶胺盐、柠檬酸、白藜芦醇、聚甲基丙烯酸丁酯、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酸锌、硬脂酰胺、棕榈酸异辛酯、亚油酸、亚麻酸、单油酸甘油酯、碘海醇、碘普罗胺、尿素、山梨糖醇、聚山梨糖醇、柠檬酸三己酯、磷脂、罗哌嗪基质、胆固醇、维生素E、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或多种。

优选的，所述稳定剂为丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、生育酚、抗坏血酸及其钠盐、植酸、乙二胺四乙酸二钠中的一种或多种。

优选的，所述药物微囊为球形或椭球形，粒径在1nm-100μm。

优选的，所述药物微囊中，所述抗增生药物与所述赋形剂的重量比例为(0.5-200)：1，所述抗增生药物与所述稳定剂的重量比例为(0.5-500)：1，所述炎症抑制药物与所述抗增生药物的重量比例为(1-100)：1。

本发明所述药物输送导管可用于将抗增生药物输送到血管或管腔内中，所述血管包括冠状动脉血管、外周动脉血管或脑动脉血管；所述管腔包括食道、气道、肠道、胆道、宫颈、泌尿道或前列腺；所述外周动脉血管包括腿部动脉，进一步地，包括髂动脉、髂外动脉、股动脉或腘动脉。

本发明的另一目的在于提供一种药物输送导管的制备方法，具体是：

按重量比例将所述抗增生药物、所述炎症抑制药物、所述赋形剂、所述稳定剂与溶剂配制成药物涂层溶液，在不低于万级洁净的环境下，取完成组装的充气组件，将球囊外表面经过化学蚀刻处理后浸入所述药物涂层溶液，取出晾干后浸入所述生物可吸收的表面包裹材料的溶液中，使表面形成药物微囊，将带有药物微囊的充气组件在恒温恒湿下干燥；将干燥后的充气组件与所述导丝组件、所述保护组件组装，使所述导丝组件上的所述显影标识环与所述平直段的两端对齐，并使保护管体远端完全覆盖所述球囊的外表面，并与所述尖端的近端对齐；经包装、环氧乙烷灭菌后，制得到所述新型结构的药物输送导管；

所述溶剂包括第一溶剂和第二溶剂，所述第一溶剂为丙酮、异丙醇、乙醇、甲醇、正庚烷的一种或多种，所述第二溶剂为乙酸、四氢呋喃、乙腈、乙酸正丙酯、乙酸乙酯中的一种或多种。

本发明的有益效果为：

(1)本发明所述药物输送导管通过设置可沿外管在水平方向滑动的保护组件，使得在到达病变部位前，保护管体的远端始终覆盖在球囊表面，以保护药物微囊涂层，当保护手柄滑动到位置指示标记位置时，保护管体远端完全脱离球囊，能够使导管在输送过程中的药物损失为零，将全部的药物输送到靶病变血管，显著提高抑制内膜增生的效果，降低再狭窄率。

(2)本发明利用生物可吸收的表面包裹材料构造微囊结构，可以将抗增生和抗炎症药物缓慢地持续地释放到靶病变，进而提高血管远期通畅率。

(3)本发明所述药物微囊涂层，能够提高药物释放量，将全部药物通过微囊形式释放到靶病变，没有药物损失在血管中，避免了由于大量药物进入血管带来的并发症。

附图说明

利用附图对本发明作进一步说明，但附图中的实施例不构成对本发明的任何限制，对于本领域的普通技术人员，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据以下附图获得其它的附图。

图1是本发明实施例1所述新型结构的药物输送导管的结构示意图；

图2是图1中导丝组件的结构示意图；

图3是图1中充气组件的结构示意图；

图4是图1中保护组件的结构示意图；

图5是图1保护管体远端完全脱离球囊的导管结构示意图；

图6是图1中球囊冲压后的导管结构示意图；

图7是本发明实施例4所述药物输送导管的结构示意图；

图8是图7中球囊组件的结构示意图；

图9是图7保护管体远端完全脱离球囊的导管结构示意图；

图10是图7中球囊冲压后的导管结构示意图；

图11是实施例1-5与对比例1所述药物微囊的体外溶出度折线图；

图12是实施例1-5与对比例1所述药物微囊的PK图；

图13是使用实施例1所述球囊的动脉组织切片图；

图14是使用实施例2所述球囊的动脉组织切片图；

图15是使用实施例3所述球囊的动脉组织切片图；

图16是使用实施例4所述球囊的动脉组织切片图；

图17是使用实施例5所述球囊的动脉组织切片图；

图18是使用对比例1所述球囊的动脉组织切片图。

附图标记：

11-导丝组件；12-充气组件；13-保护组件；111-导丝管座；112-导丝管体；113-显影标识环；114-尖端；115-导丝腔；121-充气手柄；122-位置指示标记；123-充气管体；124-球囊；125-延长管；126-充气三通；127-充气腔；131-保护手柄；132-保护管体；21-球囊组件；22-保护组件；211-充气管座；212-球囊手柄；214-外管；215-导丝口；216-内管；2110-充气腔。

具体实施方式

结合以下实施例对本发明作进一步描述。

实施例1

在本实施例中，所述内管为导丝管体，所述外管为充气管体，所述球囊手柄为充气手柄；具体的，参照附图1-6，一种新型结构的药物输送导管，包括由内而外依次嵌套的导丝组件11、充气组件12和保护组件13，其中，

所述导丝组件11包括依次连接的导丝管座111、导丝管体112和尖端114，所述导丝管座111、导丝管体112和尖端114为中空结构，依次连接形成从近端贯穿到远端的导丝腔115；导丝管体112远端外表面固定设置有2个显影标识环113，其分别与球囊124平直段两端对齐，用于手术过程中显示球囊在人体内的位置，以实现对球囊124的定位；所述尖端114的远端进行平滑锥形处理，以降低导管输送过程中对血管的损伤；所述导丝管体112为三层结构，内层为PTFE衬管，中间层为不锈钢编织丝，编织密度为150PPI，外层为Pebax 63D；

所述充气组件12包括依次连接的充气手柄121、充气管体123和球囊124，还包括延长管125和充气三通126；所述充气管体123为中空管体；球囊124的近端通过热焊接或激光焊接的方式固定在充气管体123远端，并且焊接部位形成密封；球囊124的远端通过热焊接或激光焊接的方式固定在导丝管体112的远端，并且焊接部位形成密封；所述延长管125的一端通过粘胶的方式与充气手柄121连接并密封，另一端通过粘接的方式与充气三通126连接并密封；充气手柄121通过粘胶的方式固定在充气管体123和导丝管体112近端，并密封充气手柄121四周，防止充气过程中从手柄处漏气，同时可提高导丝管体112近端的强度，避免使用过程中管体折断；充气三通126内腔、延长管125内腔、充气手柄121内腔、充气管体123内腔和球囊124内腔组成充气腔127，使用过程中可以从充气腔充盈/卸压球囊；球囊124表面经蚀刻处理，并涂覆药物微囊；充气管体123为三层结构，内层为PTFE衬管，中间层为镍钛缠绕丝，缠绕丝螺距为0.254mm，外层为PA 11、Pebax72D、Pebax63D、Pebax55D以及Pebax45D组成；所述充气管体上还设置有位置指示标记122，所述位置指示标记122通过粘胶或焊接或旋锻或移印的方式固定在充气管体123近端，在使用过程中指示保护管体132远端的位置；当保护手柄131滑动到位置指示标记122的位置时，表明保护管体132远端已完全脱离球囊124；

所述保护组件13由依次连接的保护手柄131和保护管体132组成；所述保护管体132的近端通过粘胶的方式与保护手柄131连接；保护手柄131和保护管体132可沿充气组件12外表面在水平方向上滑动；在到达病变部位前，保护管体132的远端始终覆盖在球囊124表面，以保护药物微囊涂层，并且保护管体132远端紧密覆盖在尖端114的近端，以防止导管输送过程中血液通过管体的远端进入并接触球囊表面的药物微囊涂层；所述保护管体为三层结构，内层为PTFE衬管，中间层为镍钛缠绕丝，缠绕丝螺距为0.50mm，外层为Pebax72D；

将100mg炎症抑制药物泼尼松，50mg紫杉醇和50mg依维莫司作为抗增生药物，5mg尿素作为赋形剂，1mg生育酚作为稳定剂，与23ml乙醇、19ml正庚烷和8ml四氢呋喃混合配制成药物涂层溶液；取完成组装的充气组件12，在不低于万级洁净的环境下，将球囊内表面穿入芯轴，外表面经过化学蚀刻处理后浸入所述药物涂层溶液中，取出晾干3min后浸入聚乳酸溶液，使表面形成微囊，使球囊上的药物总含量(包括紫杉醇和依维莫司)达到1.2μg/mm²；将带有微囊的充气组件在恒温恒湿箱内至少干燥12小时，温度设置为40±2℃，湿度设置为60％±5％；将完成涂药的充气组件12与导丝组件11、保护组件13进行组装，使导丝组件13上的显影标识环113与球囊124平直段两端对齐，并使保护管体132远端覆盖球囊124外表面，并对齐尖端114的近端；经包装、环氧乙烷灭菌后，得到所述新型结构的药物输送导管；

通过控制涂层溶液的溶剂、浓度、晾干时间等，让药物重结晶成纳米级的小颗粒，再将小颗粒加入到聚乳酸中，聚乳酸包裹颗粒，即可形成微球；

使用时，沿导管的导丝腔穿导丝；在导管输送到达病变血管前，保护管体132一直覆盖在球囊124外表面；到达病变血管后，左手按着充气手柄121，右手握着保护手柄131往近端滑动，直至到达位置指示标记122；此时保护管体132完全脱离球囊，使用充压装置连接上充气三通126对球囊进行充压，保压一定时间后卸压球囊；

本实施例中抗增生药物为紫杉醇和依维莫司1:1，炎症抑制药物为泼尼松，抗增生药物和赋形剂的比例为20:1，抗增生药物和稳定剂的比例为100:1；抗增生药物与炎症抑制药物的比例为1:1。

实施例2

本实施例中导丝管体112的内层为PTFE衬管，中间层为不锈钢编织丝，编织密度为130PPI，外层为pebax63D；充气管体的内层为PTFE衬管，中间层为镍钛缠绕丝，缠绕丝螺距为0.254mm，外层为Pebax72D、Pebax63D、Pebax55D Pebax45D以及Pebax33D组成；保护管体的内层为PTFE衬管，中间层为镍钛缠绕丝，缠绕丝螺距为0.254mm，外层为Pebax72D；将200mg炎症抑制药物甲泼尼龙，100mg紫杉醇作为抗增生药物，10mg聚山梨糖醇作为赋形剂，2mg生育酚作为稳定剂，与23ml乙醇、19ml正庚烷和8ml四氢呋喃混合配制成药物涂层溶液；取完成组装的充气组件12，在不低于万级洁净的环境下，将球囊内表面穿入芯轴，外表面经过化学蚀刻处理后浸入所述药物涂层溶液，取出晾干3min后浸入聚乳酸溶液，使表面形成微囊，使球囊上的药物总含量达到1.2μg/mm²；将带有微囊的充气组件在恒温恒湿箱内至少干燥18小时，温度设置为40±2℃，湿度设置为60％±5％；将完成涂药的充气组件12与导丝组件11、保护组件13进行组装，使导丝组件13上的显影标识环113与球囊124平直段两端对齐，并使保护管体132远端覆盖球囊124外表面，并对齐尖端114的近端；经包装、环氧乙烷灭菌后，得到所述新型结构的药物输送导管；

本实施例中抗增生药物为紫杉醇，抗增生药物和赋形剂的比例为10:1，抗增生药物和稳定剂的比例为50:1；炎症抑制药物与抗增生药物的比例为2:1。

实施例3

本实施例中导丝管体112的内层为PTFE衬管，中间层为不锈钢编织丝，编织密度为80PPI，外层为TPU80A；充气管体123的内层为PTFE衬管，中间层为镍钛缠绕丝，缠绕丝螺距为0.508mm，外层为Pebax72D、Pebax63D、Pebax55D Pebax45D以及Pebax33D组成；保护管体132的内层为PTFE衬管，中间层为镍钛缠绕丝，缠绕丝螺距为0.254mm，外层为Pebax 72D；将200mg炎症抑制药物地塞米松，200mg西罗莫司作为抗增生药物，4mg硬脂酸镁作为赋形剂，2mg生育酚作为稳定剂，与59ml丙酮、33ml正庚烷和8ml四氢呋喃混合配制成药物涂层溶液；取完成组装的充气组件12，在不低于万级洁净的环境下，将球囊内表面穿入芯轴，外表面经过化学蚀刻处理后浸入所述药物涂层溶液，取出晾干5min后浸入聚丁二酸丁二醇酯溶液，使表面形成微囊，使球囊上的药物总含量达到2.2μg/mm²；将带有微囊的充气组件在恒温恒湿箱内至少干燥24小时，温度设置为40±2℃，湿度设置为60％±5％；将完成涂药的充气组件12与导丝组件11、保护组件13进行组装，使导丝组件13上的显影标识环113与球囊124平直段两端对齐，并使保护管体132远端覆盖球囊124外表面，并对齐尖端114的近端；经包装、环氧乙烷灭菌后，得到新型结构的药物输送导管；

本实施例中抗增生药物为西罗莫司，抗增生药物和赋形剂的比例为50:1，抗增生药物和稳定剂的比例为100:1；炎症抑制药物与抗增生药物比列为1:1。

实施例4

参照附图7-10，一种新型结构的药物输送导管，包括球囊组件21和保护组件22，其中，

所述球囊组件21包括依次连接的充气管座211、球囊手柄212、外管214和球囊124，所述外管214上设置有位置指示标记122，

所述外管214的远端和所述球囊124内设置有内管216，所述内管216的近端从外管214的中间部位伸出，且内管216外表面与外管214内表面用激光焊接或热焊接密封处理，形成导丝口215，球囊124近端用激光焊接或热焊接的方式与外管214远端连接，并且焊接部位形成密封；球囊124远端用激光焊接或热焊接的方式与内管216中间部位的外表面连接，并且焊接部位形成密封；内管216外表面用粘接或旋锻的方式连接2个球囊组件标识环113，且球囊组件标识环113与球囊124平直段两端对齐；内管216远端通过粘接或焊接的方式连接有尖端114；所述尖端114远端进行平滑锥形处理，以降低导管输送过程中对血管的损伤；充气管座211内腔、外管214内腔、球囊124内腔组成充气腔2110；内管216内腔和尖端114内腔组成导丝腔；外管214为三层结构，内层为PTFE衬管，中间层为镍钛缠绕丝，缠绕丝螺距为0.254mm，外层为Pebax72D、Pebax63D、Pebax55D Pebax45D以及Pebax33D组成；

其中保护组件22由保护手柄131和保护管体132组成；其中保护管体132近端通过粘胶的方式与保护手柄131连接；保护手柄131和保护管体132可沿球囊组件21外表面在水平方向上滑动；到达病变部位前，保护管体132远端始终覆盖在球囊124表面，保护药物涂层，并且保护管体132远端紧密覆盖在尖端114近端，防止产品输送过程中血液通过管体远端进入并接触球囊表面的药物涂层；保护管体为三层结构，内层为PTFE衬管，中间层为镍钛缠绕丝，缠绕丝螺距为0.508mm，外层为Pebax72D。

由于导管在使用时，通常需要退出其它导管，更换导丝，本实施例将内管的近端从外管的中间部位伸出，形成一种快速交换结构，使其可以兼容多种长度的导丝，减少医生更换导丝的次数，避免更换导丝所带来的的风险，同时减少手术时间。

将600mg炎症抑制药物倍他米松，200mg紫杉醇作为抗增生药物，2mg硬脂酸镁作为赋形剂，1mg二丁基羟基甲苯作为稳定剂，与59ml丙酮、33ml正庚烷和8ml四氢呋喃混合配制成药物涂层溶液；取完成组装的球囊组件21，在不低于万级洁净的环境下，将球囊内表面穿入芯轴，外表面经过化学蚀刻处理后浸入所述药物涂层溶液，取出晾干3min后浸入聚羟基脂肪酸酯溶液，使表面形成微囊，使球囊上的药物总含量达到1.0μg/mm²；将带有微囊的球囊组件在恒温恒湿箱内至少干燥24小时，温度设置为40±2℃，湿度设置为60％±5％；将完成涂药的球囊组件21与保护组件22进行组装，使保护管体132远端覆盖球囊124外表面，并对齐尖端114近端；经包装、环氧乙烷灭菌后，得到所述新型结构的药物输送导管；

使用时，沿产品导丝腔穿导丝；在产品输送到达病变血管前，保护管体132一直覆盖在球囊124外表面；到达病变血管后，左手按着球囊手柄212，右手握着保护手柄131往近端滑动，直至到达球囊组件位置指示标记122；此时保护管体132完全脱离球囊，使用充压装置连接上充气管座211对球囊进行充压，保压一定时间后卸压球囊；

本实施例中抗增生药物为紫杉醇，抗增生药物和赋形剂的比例为100:1，抗增生药物和稳定剂的比例为200:1；抗增生药物与炎症抑制药物的比例为1:3。

实施例5

将140mg地塞米松作为炎症抑制药物，将140mg依维莫司作为抗增生药物，7mg柠檬酸三己酯作为赋形剂，2mg生育酚作为稳定剂，与35ml乙醇、23ml正庚烷、8ml四氢呋喃和4ml乙酸混合配制成药物涂层溶液；取完成组装的球囊组件21，在不低于万级洁净的环境下，将球囊内表面穿入芯轴，外表面经过化学蚀刻处理后浸入所述药物涂层溶液，取出晾干3min后浸入聚乳酸溶液，使表面形成微囊，使球囊上的药物总含量达到3.0μg/mm²；将带有微囊的球囊组件在恒温恒湿箱内至少干燥24小时，温度设置为40±2℃，湿度设置为60％±5％；将完成涂药的球囊组件21与保护组件22进行组装，使保护管体132远端覆盖球囊124外表面，并对齐尖端114的近端；经包装、环氧乙烷灭菌后，得到所述新型结构的药物输送导管；

本实施例中抗增生药物为依维莫司，抗增生药物和赋形剂的比例为20:1，抗增生药物和稳定剂的比例为70:1；炎症抑制药物与抗增生药物比列为1:1。

对比例1

将70mg西罗莫司作为抗增生药物，7mg碘普罗胺作为赋形剂，与35ml乙醇混合配制成药物涂层溶液；取双腔结构的球囊导管，并充压至标称压力；在不低于万级洁净的环境下，将一定体积的药物涂层溶液用精密配液仪均匀滴涂到球囊表面，使球囊上的西罗莫司药物总含量达到3μg/mm²；涂覆完成后在抽负压的同时折叠球囊，并套上PTFE保护管；将折叠后的球囊在恒温恒湿箱内至少干燥12小时，恒温箱温度设置为40±2℃，湿度设置为60％±5％；包装、环氧乙烷灭菌后，得到本实施例的药物涂层球囊扩张导管；本实施例中抗增生药物为西罗莫司，抗增生药物和赋形剂的比例为10:1，没有微囊结构。

实验例1

涂层牢固度：

模拟实际手术操作流程，将实施例1-5和对比例1中的药物输送导管或球囊通过体外模拟模型，然后测试输送后产品上残留的药物含量，并用以下公式计算产品的涂层牢固度：

涂层牢固度＝(残留的药物含量/球囊表面初始的药物含量)×100％

所述药物含量采用高效液相法测定，具体方法如下：

测试设备：岛津LC-15C/LC-16型高效液相色谱仪。

色谱条件(紫杉醇)：色谱柱为C18，4.6mm×25cm×5μm；稀释剂为甲醇：乙酸(200：1)；流动相为水：乙腈(11：9)；检测波长为227nm；流速为1.5mL/min；进样体积为10μL；

色谱条件(西罗莫司和依维莫司)：色谱柱为C18，150×4.6mm；稀释剂为乙腈，流动相为乙腈：水(65：35)，柱温为60℃，检测波长为280nm；流速为1mL/min；进样体积为20μL；

测试结果见表1，所有实施例的药物牢固度均达到99％以上，超过100％结果是因为实际测量值和标称值之间的偏差，属于正常偏差，所以应该纳入统计值。而对比例的涂层牢固度只有53.1％，远低于实施例的测试结果。本发明所述的新型结构的药物输送到管能够使输送过程中的药物损失几乎为零，将全部的药物输送到靶病变血管，有效抑制内膜增生，降低再狭窄。

表1涂层牢固度结果

实验例2

动物实验：

试验品和对照品的制备：对照品和试验品均为现成可供体内慢性动物实验使用的无菌产品；

动物品种：传统的养殖场生猪；

数量、性别和年龄：2只阉割公猪，约3个月大；

动物健康状况：由合格的兽医对所有动物进行了监测并定期检查；

动物体重：24/27kg；

驯化/检疫时间：14天左右；6.3；

动物健康状况：在收到后立即对动物健康状况进行了检查。只对健康的动物进行畜养。在研究前和长期研究过程中进行日常健康检查。

为了防止或减少血栓发生，手术前两天，分别用阿司匹林(100mg，PO)和噻氯匹定(250PO)对动物进行干预；术前24小时内口服长效维拉帕米(120mg-180mg)以防止冠状动脉痉挛。B.禁食镇静/麻醉前禁食12-24小时。不提供食品，包括任何膳食补充剂；继续提供水。

在介入手术当天，通过肌内注射氯胺酮和甲苯噻嗪对动物进行镇静；动物称重后，剃光动物颈动脉通路周围和放置ECG电极区域的毛发，将动物转移到手术区域并用手将动物仰卧且前肢尾端伸展固定在手术台上；将静脉内导管植入耳静脉以便用于流体和药品给药；这些动物经气管插管以维持气道保留和吸入麻醉；将ECG电极导线连接到后肢和前肢；启动正压机械通气。为了诱导麻醉，静脉给予异丙酚。采用有效异氟烷吸入剂量维持全身麻醉；然后擦洗颈部通路区域并根据试验机构SOP IMTR 7-004对动物进行滴液注射。

介入手术：

A.监测

在植入手术过程中连续监测心电图(ECG)电极导线II、心脏速率(HR)和氧饱和度。对通气参数进行了调整，以优化供氧。

B.球囊扩张

组装辅助用品，如导引鞘管、导丝、导引导管/标测导管，血管造影导管，用生理盐水冲洗准备用于手术。

采用颈动脉通路，进行外科手术切开以访问左或右颈动脉；采用临时结扎固定分离和控制动脉的远端和近端段；在结扎血管段之间进行动脉切开术以便放入导引鞘管；在第一次冠状动脉治疗前和最后一次治疗后，通过直接通路测量血压；动物静脉注射肝素(5000单位)；从颈动脉通路向目标髂外动脉推进导丝；将实施例1-5的新型结构的药物输送导管放入髂外动脉距离主动脉远端约8cm处，向近端滑动保护手柄使球囊暴露，将造影剂和生理盐水混合1:1比例充入球囊使球囊膨胀，实现中等过度扩张以实现药物微囊和药物与血管壁的预期接触。在放气和回缩后，在靠近主动脉的血管源后面的同一动脉内放入实施例2的导管，保证与第一治疗部位不重叠。当第二个导管充盈，泄压和回缩后，以相同的方式对对侧髂动脉进行治疗；在最后一个导管充气之后约40分钟，处死动物。

心电图：

在介入手术过程中连续监测心电图(ECG)并在基线手术过程中和介入手术结束时基线记录代表性心电图。

所有导管均推进至髂动脉、充气、放气并回缩，没有出现问题。在治疗期间，无不良事件，且在治疗过程中，血压和心电图均保持稳定。在4个治疗处的3个血管痉挛中，这是一种机械应力作用后，过度扩张的典型反应。所有血管均保持3级TIMI血流。

为了提取，将一定体积的乙醇(>96％)添加到解剖段中，以达到10％(体积)动脉和90％(体积)乙醇的比例。将样品均质化，然后在室温下用超声波处理30分钟，然后离心10分钟(15996×g)。将一定比例的周围动脉匀浆转移到较小的试管中，然后离心，取出200μl上清液用于HPLC分析。分析结果如表2，从结果可以看出，所有实施例的血管壁吸收药物比例均达到83％及以上，而对比例的血管壁吸收药物只有20％。所有实施例的导管上残留的药物比例在9％以下，而对比例导管上残留的药物为15％。上述结果显示本发明能够有效地提高血管壁吸收的药物量，将药物损失以及药物残留降到极低的水平。

表2药物损失以及药物残留百分比测定结果

实验例3

体外溶出度：

按照USP711方法2(桨法)的要求，准备溶出度测试仪器装置；将900mL的溶出介质置于容器中并放入37℃的恒温水浴中，将球囊(实施例1-5和对比例1)放入容器底部，使用充压装置扩张球囊至标称压力，并保压60s；保压结束后直接用剪刀剪断球囊和轴杆连接处，并在容器中放入用于固定球囊的不锈钢网碟；设置仪器转速参数为75转/min，从而使球囊样品中的药物有效成分溶出。释放介质为4％牛血清白蛋白和0.1％叠氮化钠溶解在PBS(PH＝7.4,0.01M)中的缓冲液；取样时间分别为10min、30min、1h、2h、4h、6h、8h；到达对应的时间点后，使用注射器吸取1mL溶液，过滤后作为待试液测试溶液的药物浓度(测试方法见实验例1)。通过下述公式计算累积溶出药物含量：

累积溶出药物含量＝[(药物浓度(μg/mL)×900(mL))/球囊表面初始的药物含量]×100％测试结果见附图11，测试结果表明所有实施例的体外溶出度曲线是缓慢的且达到平衡后基本不再上升，且最终溶出度终点均小于40％，而对比例1的体外溶出度曲线是快速的，并且最终溶出度终点达到80％。实施例有非常缓慢的溶出度曲线得益于微囊载药结构，使得药物能够缓慢的持续地释放到血管壁细胞，达到长期一直内膜增生的效果，进而提高远期通畅率。

实验例4

药代动力学分析：

附图12显示了上述实例以及对比例的药代动力学研究的结果，从结果中可以看出所有实例30天的组织药物浓度均能达到50％，远远高于对比例的5％，再次表明本发明实施例药物微囊可长期滞留在组织中，能够达到长期抑制内膜增生的效果，提高远期通畅率。

实验例5

组织学分析：

仔细解剖治疗动脉的目标部分，并获得组织学样本。

根据制造商的规程，将带支架的动脉部件脱水，进行浸润，然后嵌入甲基丙烯酸甲酯中。用顶锯将支架区域内的三个部分(近端，中间，远端)切开，然后重新嵌入甲基丙烯酸甲酯中。用碳化钨刀(D型，Leica)在旋转切片机上切片厚度为5-8μm的组织切片，安装在显微镜载玻片(Superfrost Plus，Thermo)上，去塑化(用甲氧基乙基乙酸盐)和苏木精和曙红(HE) 使用标准方案染色。在带有Zeiss Zen软件的Zeiss Observer Z1显微镜上分析了甲基丙烯酸甲酯和石蜡包埋的动脉节段的染色组织切片。

实施例1-5和对比例的组织切片图见附图13-18，组织学分析结果可以看出所有实例在抑制内膜增生的效果上显著优于对比例。

最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细地说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.一种药物输送导管，其特征在于，包括球囊组件和嵌套在所述球囊组件上的保护组件；

所述球囊组件包括依次连接的球囊手柄、外管和球囊，所述球囊组件内设置有内管，所述外管上设置有位置指示标记，所述球囊包括平直段和锥形段，所述球囊近端的锥形段与所述外管的远端密封连接，所述球囊远端的锥形段与所述内管的外表面密封连接，所述内管的外表面固定设置有两个显影标识环，所述显影标识环与所述平直段的两端对齐，所述内管的远端固定连接有尖端，所述尖端为中空结构；所述球囊的外表面涂覆有药物微囊，所述药物微囊由生物可吸收的表面包裹材料和内容药物组成，所述内容药物包括抗增生药物、炎症抑制药物、赋形剂和稳定剂；

所述内管为导丝管体，所述外管为充气管体，所述球囊手柄为充气手柄；

所述一种药物输送导管，包括由内而外依次嵌套的导丝组件、充气组件和所述保护组件；

所述导丝组件包括依次连接的导丝管座、导丝管体和尖端，所述导丝管座、导丝管体和尖端为中空结构，依次连接形成从近端贯穿到远端的导丝腔；

所述保护组件包括依次连接的保护手柄和保护管体；保护手柄和保护管体可沿充气组件外表面在水平方向上滑动；在到达病变部位前，保护管体的远端始终覆盖在球囊表面，以保护药物微囊涂层，并且保护管体远端紧密覆盖在尖端的近端，以防止导管输送过程中血液通过管体的远端进入并接触球囊表面的药物微囊涂层。

2.根据权利要求1所述的一种药物输送导管，其特征在于，所述导丝管体、所述外管、所述保护管体均为内层、中间层和外层组成的三层结构，所述内层为PTFE衬管，所述中间层为金属缠绕丝或金属编织丝，所述外层为PA11、Pebax72D、Pebax63D、Pebax55D、Pebax45D中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的一种药物输送导管，其特征在于，所述生物可吸收的表面包裹材料为聚乳酸、聚羟基脂肪酸酯、聚丁二酸丁二醇酯、聚己内酯中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的一种药物输送导管，其特征在于，所述抗增生药物为尼莫司汀、卡莫司汀、5-氟尿嘧啶、氟鸟苷、吉西他滨、柔红霉素、多柔比星、紫杉醇、长春碱、拓扑替康、氨鲁米特、西罗莫司、依维莫司、佐他莫司中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的一种药物输送导管，其特征在于，所述炎症抑制药物为氢化可的松、泼尼松、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、布地奈德、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的一种药物输送导管，其特征在于，所述赋形剂为紫胶胺盐、柠檬酸、白藜芦醇、聚甲基丙烯酸丁酯、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酸锌、硬脂酰胺、棕榈酸异辛酯、亚油酸、亚麻酸、单油酸甘油酯、碘海醇、碘普罗胺、尿素、山梨糖醇、聚山梨糖醇、柠檬酸三己酯、磷脂、罗哌嗪基质、胆固醇、维生素E、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或多种。

7.根据权利要求1所述的一种药物输送导管，其特征在于，所述稳定剂为丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、生育酚、抗坏血酸及其钠盐、植酸、乙二胺四乙酸二钠中的一种或多种。

8.根据权利要求1所述的一种药物输送导管，其特征在于，所述药物微囊为球形或椭球形，粒径在1nm-100μm。

9.根据权利要求1所述的一种药物输送导管，其特征在于，所述药物微囊中，所述抗增生药物与所述赋形剂的重量比例为(0.5-200)：1，所述抗增生药物与所述稳定剂的重量比例为(0.5-500)：1，所述炎症抑制药物与所述抗增生药物的重量比例为(1-100)：1。

10.根据权利要求1-9之一所述的一种药物输送导管的制备方法，其特征在于，按重量比例将所述抗增生药物、所述炎症抑制药物、所述赋形剂、所述稳定剂与溶剂配制成药物涂层溶液，在不低于万级洁净的环境下，取完成组装的充气组件，将球囊外表面经过化学蚀刻处理后浸入所述药物涂层溶液，取出晾干后浸入所述生物可吸收的表面包裹材料的溶液中，使表面形成药物微囊，将带有药物微囊的充气组件在恒温恒湿下干燥；将干燥后的充气组件与所述导丝组件、所述保护组件组装，使所述导丝组件上的所述显影标识环与所述平直段的两端对齐，并使保护管体远端完全覆盖所述球囊的外表面，并与所述尖端的近端对齐；经包装、环氧乙烷灭菌后，制得到所述药物输送导管；

所述溶剂包括第一溶剂和第二溶剂，所述第一溶剂为丙酮、异丙醇、乙醇、甲醇、正庚烷的一种或多种，所述第二溶剂为乙酸、四氢呋喃、乙腈、乙酸正丙酯、乙酸乙酯中的一种或多种。

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