CN112980010A - 一种可注射导电凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents

一种可注射导电凝胶及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种可注射导电凝胶及其制备方法和应用，所述可注射导电凝胶含有：含羧基多糖分子、含氨基β‑环糊精和苯胺四聚体；所述含氨基β‑环糊精与含羧基多糖分子之间，以及所述苯胺四聚体与含羧基多糖分子之间通过酰胺键接枝，所述含氨基β‑环糊精与苯胺四聚体通过主客体作用交联形成凝胶网络。本发明利用主客体作用交联形成凝胶网络，含氨基β‑环糊精与苯胺四聚体之间通过疏水作用力相结合，该物理性主客体结合的交联点具有可逆性，部分交联点被破坏的同时，会有新的交联点产生，赋予凝胶可注射和自修复性能。

Description

一种可注射导电凝胶及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及生物医用材料技术领域，尤其涉及一种可注射导电凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
心血管疾病是一种严重威胁人类，具有高患病率、高致残率和高死亡率的常见疾病。以生物材料为基础的心脏组织工程是治疗心血管疾病，如缺血性心肌病的有效治疗策略。相关技术一般将胶原蛋白、壳聚糖等天然材料及以聚己内酯、聚羟基乙酸和聚乳酸衍生物等合成材料用于心脏修复，但上述材料不具有导电性，难以改善心肌电传导，从而会引起不同类型的心律失常。因此，研发新型导电材料对于改善心肌电传导，治疗心肌病具有重要意义。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种可注射导电凝胶，具有良好的导电性和可注射性。
同时，本发明还提供所述可注射导电凝胶的制备方法和应用。
具体地，本发明采取如下的技术方案：
本发明的第一方面是提供一种可注射导电凝胶，所述可注射导电凝胶含有：含羧基多糖分子、含氨基β-环糊精和苯胺四聚体；所述含氨基β-环糊精与含羧基多糖分子之间，以及所述苯胺四聚体与含羧基多糖分子之间通过酰胺键接枝，所述含氨基β-环糊精与苯胺四聚体通过主客体作用交联形成凝胶网络。
根据本发明第一方面的可注射导电凝胶，至少包括如下有益效果：
本发明在接枝含羧基多糖分子情况下，利用含氨基β-环糊精(主体)与苯胺四聚体(客体)通过主客体作用交联形成凝胶网络，在高剪切力下可以转变为溶液，因此，通过针头注射时，能够以溶液状态注射入所需填充的组织缺损部位，高剪切力消失后再次恢复到水凝胶的状态，具有良好的可注射性能；同时含氨基β-环糊精与苯胺四聚体之间的物理性主客体结合的交联点具有可逆性，在部分交联点被破坏的同时，会有新的交联点产生，赋予凝胶自修复性能。同时，在凝胶网络中包络电活性低聚物苯胺四聚体使得凝胶具有良好的导电性。
另外，含氨基β-环糊精与含羧基多糖分子之间，以及所述苯胺四聚体与含羧基多糖分子之间通过氨基与羧基产生稳定的化学共价键(酰胺键)进行接枝，相较相关技术利用氨基与醛基进行连接的形式具有更好的稳定性(氨基与醛基的反应为可逆反应，在酸性条件下易酸解)。
在本发明的一些实施方式中，所述含羧基多糖分子包括透明质酸、海藻酸钠、葡聚糖中的任意一种或多种。
在本发明的一些实施方式中，所述含氨基β-环糊精为单氨基-β-环糊精[单(6-氨基-6-去氧)-β-环糊精]；所述苯胺四聚体为单端氨基苯胺四聚体。β-环糊精和苯胺四聚体均具有单端氨基结构，能够接枝在含羧基多糖分子上，而多端氨基结构会导致交联效果，不能进行简单的接枝，影响凝胶的可注射性。
在本发明的一些实施方式中，所述含羧基多糖分子、含氨基β-环糊精和苯胺四聚体的质量比为1：(0.5～1)：(0.5～1)。
本发明的第二方面是提供上述可注射导电凝胶的制备方法，包括如下步骤：
1)将含羧基多糖分子与含氨基β-环糊精混合，反应得到多糖-环糊精；
2)将含羧基多糖分子与苯胺四聚体混合，反应得到多糖-苯胺；
3)将所述多糖-环糊精和多糖-苯胺混合，得到可注射导电凝胶。
在本发明的一些实施方式中，将含羧基多糖分子与含氨基β-环糊精或苯胺四聚体混合前，还包括对所述含羧基多糖分子进行羧基活化的步骤。
在本发明的一些实施方式中，对所述含羧基多糖分子进行羧基活化具体为，使用交联剂对所述含羧基多糖分子进行羧基活化。
在本发明的一些实施方式中，所述交联剂包括1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、N,N'-二环己基碳二亚胺中的至少一种；或者所述交联剂包括1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、N,N'-二环己基碳二亚胺中的至少一种与N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑中的至少一种形成的组合物。
在本发明的一些实施方式中，所述交联剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的混合物，所述1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为1：(0.2～1)。
在本发明的一些实施方式中，所述含羧基多糖分子与含氨基β-环糊精或苯胺四聚体反应前，还包括除氧步骤。含羧基多糖分子与含氨基β-环糊精之间，或含羧基多糖分子与苯胺四聚体之间通过羧基与氨基进行酰胺键结合，酰胺键的形成在无氧条件下进行，可排除干扰，使得交联效率更高，避免氧气存在导致接枝率降低。
在本发明的一些实施方式中，步骤1)和2)中，所述反应的温度独立地为20℃～40℃，时间独立地为3h～24h。
在本发明的一些实施方式中，步骤1)和2)中，所述反应结束后还包括透析、干燥步骤。透析后得到的多糖-环糊精的分子量为5万～50万，多糖-苯胺的分子量为5万～50万。所述干燥方法可采用冻干方法。
在本发明的一些实施方式中，步骤1)中，所述含羧基多糖分子与含氨基β-环糊精的质量比为1：(1～2)；步骤2)中，所述含羧基多糖分子与苯胺四聚体的质量比为1：(1～2)。
在本发明的一些实施方式中，步骤3)中，将所述多糖-环糊精和多糖-苯胺混合具体为，将干燥后的多糖-环糊精和多糖-苯胺分别制成多糖-环糊精溶液和多糖-苯胺溶液，然后将所述多糖-环糊精溶液和多糖-苯胺溶液混合。
在本发明的一些实施方式中，所述多糖-环糊精溶液和多糖-苯胺溶液的质量浓度独立地为0.5％～5％，优选1％～3％。
在本发明的一些实施方式中，步骤3)中，所述多糖-环糊精与多糖-苯胺的质量比为1：(1～2)。
本发明的第三方面是提供所述可注射导电凝胶在作为药物载体制备药物，或在制备组织修复医用材料，尤其是制备心肌组织修复医用材料中的应用。
相对于现有技术，本发明具有如下有益效果：
主客体作用是主体和客体在满足结构互补和能量匹配等条件下，通过非共价相互作用选择性结合形成具有某种特定功能的超分子的过程。非共价相互作用包括范德华力、静电引力、疏水作用和氢键等，是产生主客体识别作用的关键。本发明利用主客体作用交联形成凝胶网络，β-环糊精与苯胺四聚体之间通过疏水作用力相结合，该物理性主客体结合的交联点具有可逆性，部分交联点被破坏的同时，会有新的交联点产生，赋予凝胶可注射和自修复性能。
主客体凝胶在高剪切力下可以转变为溶液，因此，通过针头注射时，能够以溶液状态注射入所需填充的组织缺损部位，高剪切力消失后再次恢复到水凝胶的状态。同时通过在凝胶网络中包络电活性低聚物苯胺四聚体使得凝胶具有良好的导电性。因此本发明所制备基于主客体相互作用的可注射导电凝胶可以用于包在细胞或心肌组织修复用，具有重大创新性和良好的临床应用前景。
另外，本发明所用的制备原料具有良好的生物形容性和生物可降解性，制备方法简单，成本低，适用于工业化大规模生产。
附图说明
图1为可注射导电凝胶的实物图；
图2为明质酸-环糊精和透明质酸苯胺混合形成可注射导电凝胶过程的实物图；
图3为可注射导电凝胶的扫描电镜图。
具体实施方式
以下结合具体的实施例进一步说明本发明的技术方案。
实施例1
一种可注射导电凝胶，其制备方法包括如下步骤：
1)透明质酸-环糊精的制备
将0.5g透明质酸搅拌溶解于20mL超纯水中，加入质量比5:3的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺，充分溶解后通氮气除氧。接着加入1.0g单氨基-β-环糊精，在37℃下充分反应5h。反应结束后用12kDa透析袋进行透析得到分子量约为10万的透明质酸-环糊精并冻干产物。
2)透明质酸-苯胺的制备
将0.5g透明质酸搅拌溶解于20mL超纯水中，加入质量比5:3的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺，充分溶解后通氮气除氧。加入1.0g单氨基-苯胺四聚体，37℃下充分反应5h。反应结束后进行用12kDa透析袋进行透析得到分子量约为10万的透明质酸-苯胺并冻干产物。
3)主客体作用凝胶的制备
将步骤1)和2)所得产物分别在磷酸盐缓冲溶液中配制成两种质量浓度均为1.5％的溶液，然后将两种溶液混合后静置30s即可得到可注射导电凝胶，即主客体作用凝胶。
透明质酸-环糊精和透明质酸苯胺混合过程以及所得凝胶的实物图如图1和2所示，透明质酸-环糊精和透明质酸苯胺混合所得凝胶为不流动的凝胶状物体。凝胶的扫描电镜图显示其具有规则的多孔网络结构，如图3所示。
该凝胶吸取到注射器并通过针头注射过程中，凝胶变成溶液形态；注射后又恢复凝胶状态，反映出凝胶具有良好的可注射性和自修复性。
对凝胶的电导率进行测试，结果得到其电导率为2.26×10-4S/m，说明凝胶具有良好的导电性。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种可注射导电凝胶，其特征在于：所述可注射导电凝胶含有：含羧基多糖分子、含氨基β-环糊精和苯胺四聚体；所述含氨基β-环糊精与含羧基多糖分子之间，以及所述苯胺四聚体与含羧基多糖分子之间通过酰胺键接枝，所述含氨基β-环糊精与苯胺四聚体通过主客体作用交联形成凝胶网络。
2.根据权利要求1所述可注射导电凝胶，其特征在于：所述含羧基多糖分子包括透明质酸、海藻酸钠、葡聚糖中的任意一种或多种。
3.根据权利要求1所述可注射导电凝胶，其特征在于：所述含氨基β-环糊精为单氨基-β-环糊精。
4.根据权利要求1所述可注射导电凝胶，其特征在于：所述苯胺四聚体为单端氨基苯胺四聚体。
5.根据权利要求1～4任一项所述可注射导电凝胶，其特征在于：所述含羧基多糖分子、含氨基β-环糊精和苯胺四聚体的质量比为1：(0.5～1)：(0.5～1)。
6.权利要求1～5任一项所述可注射导电凝胶的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
1)将含羧基多糖分子与含氨基β-环糊精混合，反应得到多糖-环糊精；
2)将含羧基多糖分子与苯胺四聚体混合，反应得到多糖-苯胺；
3)将所述多糖-环糊精和多糖-苯胺混合，得到可注射导电凝胶。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：将含羧基多糖分子与含氨基β-环糊精或苯胺四聚体混合前，还包括对所述含羧基多糖分子进行羧基活化的步骤。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述含羧基多糖分子与含氨基β-环糊精或苯胺四聚体反应前，还包括除氧步骤。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤1)和2)中，所述反应的温度独立地为20℃～40℃。
10.权利要求1～5任一项所述可注射导电凝胶在作为药物载体用于制备药物，或在制备组织修复医用材料中的应用。
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