CN112973811B - 一种基于层流扩散的血液中外泌体富集微流控芯片 - Google Patents

一种基于层流扩散的血液中外泌体富集微流控芯片 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种基于层流扩散的血液中外泌体富集微流控芯片。该基于层流扩散的血液中外泌体富集微流控芯片包括芯片本体；所述芯片本体包括样品分选部、由所述样品分选部的一端向外一体延伸出的样品注射部、以及由所述样品分选部的另一端向外一体延伸出的样品收集部；所述样品注射部设有样品入口部和与样品入口部连通的入口通道部；所述样品收集部设有样品出口部和与样品出口部连通的出口通道部；所述样品分选部设有连通入口通道部和出口通道部的分选通道。本发明提供的微流控芯片可通过延长分选通道长度，大幅度提高样品流速，从而提高吞吐量；分选通道高度达100微米，大大降低芯片堵塞的可能性，这与基于空间位阻或滤膜的方法相比具有优势。

Description

一种基于层流扩散的血液中外泌体富集微流控芯片
技术领域
本发明涉及医药技术领域。更具体地，涉及一种基于层流扩散的血液中外泌体富集微流控芯片。
背景技术
液体活检作为体外诊断的一个分支，是近年来生物医学领域研究的热点之一。液体活检是一种非侵入性工具，可通过检测血液或体液中的循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA、循环RNA、外泌体和其他生物标记物来评估患者的疾病。外泌体作为一种直径介于30-150nm之间的囊泡，含有多种来源于细胞的蛋白质、DNA、RNA、微RNA和脂质，这些分子具有与肿瘤发生和发展相关的信息。来自外泌体的微RNA可能是诊断和治疗某些疾病(包括癌症)的有用的生物标记物。
液体活检技术已经引起了全行业的关注，并在全球范围内引起了轩然大波。它被麻省理工学院技术评论评为“2015年十大技术”，并被福布斯杂志提名为“医疗行业的十大突破性技术”。据估计，2017年全球销售额为2.293亿美元，液体活检在癌症中的应用有望带来最大的增长，复合年增长率为52.4％。根据摩根大通的报告，全球液体活检的潜在市场预计为230亿美元。
外泌体在肿瘤中的功能、肿瘤诊断和治疗等方面都具有很好的研究和市场前景。全球第一个基于外泌体RNA的诊断试剂ExoDx Lung(ALK)在2016年初由美国ExosomeDiagnostics公司推出，用于检测肺癌ALK融合基因转录本。以外泌体提取、富集和RNA、microRNA检测为基础，进一步优化现有的外泌体检测技术是外泌体技术的发展方向。随着外泌体相关检测技术的发展以及更多外泌体相关蛋白或核酸等标志物的鉴定，预计未来会有更多基于外泌体的临床应用。
外泌体的提取、富集是外泌体检测的基础步骤。目前针对外泌体的分离方法主要是根据尺寸差异或特异性表面标记物来分离。基于这些原理，目前外泌体的提取富集方法主要可归纳为以下几种：超速离心法、多聚物沉淀法、磁珠法和超滤法。超速离心法是目前应用最广的外泌体提取方法，但是超速离心法具有操作耗时长，分离效率低，需要特定仪器，平行处理样本数有限等缺陷。多聚物沉淀法是一种较新型的外泌体提取方法，由于其克服了超速离心法的不少缺陷，目前已被广泛应用于科研领域。但是多聚物沉淀法仍有一些缺点，如实验成本高，后续处理受限，不适用于大体积样品。另一种主流的外泌体提取方法是磁珠法。该方法依靠固定有特定抗体的磁珠与样品孵育，利用抗原抗体反应与样品中有对应膜表面抗原的外泌体结合，最终利用磁力将磁珠与外泌体一同吸附，实现外泌体的提取。磁珠法同样具有明显的缺陷：如实验成本高，且仅能提取样品中某一特定的外泌体亚群，不适用于大体积样品等。部分研究中亦曾使用超滤法进行外泌体富集，但其报道的方法需要超速离心进一步沉淀外泌体，操作过程冗长，并不适合临床血清/血浆中外泌体提取的使用。与以上传统方法相比，基于微流控的外泌体分离方法具有操作简单，省时，产量高的特点。
因此，本发明提供了一种基于层流扩散的血液中外泌体富集微流控芯片，以实现快速高效地分离外泌体。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种基于层流扩散的血液中外泌体富集微流控芯片；本发明提供的微流体芯片基于层流扩散可以将外泌体与血液中的其他颗粒分离，能够以高通量分离外泌体并且避免破坏外泌体，可以减少微流体通道中的阻塞。
为达到上述目的，本发明采用下述技术方案：
一种基于层流扩散的血液中外泌体富集微流控芯片，包括芯片本体；所述芯片本体设有样品分选部、与所述样品分选部的一端连通的样品注射部、以及与所述样品分选部的另一端连通的样品收集部；所述样品注射部设有样品入口部和与样品入口部连通的入口通道部；所述样品收集部设有样品出口部和与样品出口部连通的出口通道部；所述样品分选部设有连通入口通道部和出口通道部的分选通道；其中，
所述样品入口部包括用于注入含有外泌体的血液样本的第一样品入口、以及用于注入缓冲液的第二样品入口；所述第二样品入口的孔径大于所述第一样品入口的孔径；
所述入口通道部包括连通所述第一样品入口和所述分选通道的第一入口通道、以及连通所述第二样品入口和所述分选通道的第二入口通道；所述第二入口通道靠近所述分选通道一端的宽度大于所述第一入口通道靠近所述分选通道一端的宽度。
优选地，所述样品出口部包括第一样品出口和多个第二样品出口。
优选地，所述多个第二样品出口的孔径均大于所述第一样品出口的孔径。
优选地，所述出口通道部包括连通所述第一样品出口和所述分选通道的第一出口通道、以及分别连通所述多个第二样品出口和所述分选通道的多个第二出口通道。
优选地，所述多个第二出口通道靠近所述分选通道一端的宽度均大于所述第一出口通道靠近所述分选通道一端的宽度。
优选地，所述多个第二出口通道靠近所述分选通道一端的宽度大小各不相同。
优选地，所述第一出口通道靠近所述分选通道一端的宽度为100～1000微米。
优选地，所述多个第二出口通道靠近所述分选通道一端的宽度均大于100微米。
优选地，所述多个第二出口通道靠近所述分选通道一端的宽度之和为所述第一出口通道靠近所述分选通道一端的宽度的至少10倍。
优选地，所述分选通道的高度为至少100微米，进一步优选为100～1000微米。应当理解的是，本发明中所述的分选通道的高度为通道内侧顶面和底面之间的距离。
优选地，所述分选通道的宽度为大于1cm。
优选地，所述分选通道的长度为1～5cm。
优选地，所述多个第二样品出口和多个第二出口通道的数目均为两个。
优选地，所述多个第二样品出口包括与所述第一样品出口相邻的第二样品出口A和远离所述第一样品出口的第二样品出口B。
优选地，所述多个第二出口通道包括连通所述第二样品出口A和所述分选通道的第二出口通道A和连通所述第二样品出口B和所述分选通道的第二出口通道B。
本发明还提供了一种基于层流扩散的血液中外泌体富集微流控芯片在血液中外泌体富集中的应用。
本发明的微流控芯片用于血液中外泌体富集时，当所述缓冲液在所述样品分选部分以不同的速度与所述血液样品接触时，所述液体的雷诺数远小于常规值，因此，液体在微流控芯片中以层流的形式移动；利用鞘流，可以将样品的层流范围缩小到回收范围的1/10；在所述芯片的下游，根据外泌体在30-150nm范围内的扩散系数，可以通过设定收集通道的范围对一定大小的外泌体进行专门的收集。
本发明的有益效果如下：
本发明涉及的芯片可以通过延长分选通道长度，大幅度提高样品流速，从而提高了吞吐量；分选通道高度可达100微米，大大降低了芯片堵塞的可能性，这与基于空间位阻或滤膜的方法相比具有优势；此外因只有液体剪切力，对外泌体的影响可以忽略；可以避免破坏外泌体的生物学特性，避免外泌体融合的发生。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。
图1示出本发明提供的基于层流扩散的血液中外泌体富集微流控芯片的结构示意图；
图2示出本发明实施例1和实施例2中外泌体分离的示意图；
图3示出图2中A-A处的左视图；
图4示出图2中B-B处的左视图；
图5示出图2中C-C处的左视图；
其中，101-芯片本体，1-样品分选部，11-分选通道，2-样品注射部，21-第一样品入口，211-第一入口通道，22-第二样品入口，221-第二入口通道，3-样品收集部，31-第一样品出口，311-第一出口通道，32-第二样品出口A，321-第二出口通道A，33-第二样品出口B，331-第二出口通道B。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
本发明提供了一种基于层流扩散的血液中外泌体富集微流控芯片，具体地，结合图1，所述基于层流扩散的血液中外泌体富集微流控芯片包括芯片本体101；所述芯片本体101设有样品分选部1、与所述样品分选部1的一端连通的样品注射部2、以及与所述样品分选部1的另一端连通的样品收集部3；所述样品注射部2设有样品入口部和与样品入口部连通的入口通道部；所述样品收集部3设有样品出口部和与样品出口部连通的出口通道部；所述样品分选部1设有连通入口通道部和出口通道部的分选通道11；其中，
所述样品入口部包括用于注入含有外泌体的血液样本的第一样品入口21、以及用于注入缓冲液的第二样品入口22；所述第二样品入口22的孔径大于所述第一样品入口21的孔径；
所述入口通道部包括连通所述第一样品入口21和所述分选通道11的第一入口通道211、以及连通所述第二样品入口22和所述分选通道11的第二入口通道221；所述第二入口通道221靠近所述分选通道11一端的宽度大于所述第一入口通道211靠近所述分选通道11一端的宽度，从而有利于样品溶液在样品进样口聚焦，缩小层流范围，有利于样品充分扩散，达到更好的筛分效果。
作为本发明一个优选地实施方式，所述样品出口部包括第一样品出口31和多个第二样品出口；所述多个第二样品出口的孔径均大于所述第一样品出口31的孔径。
作为本发明一个优选地实施方式，所述出口通道部包括连通所述第一样品出口31和所述分选通道11的第一出口通道311、以及分别连通所述多个第二样品出口和所述分选通道11的多个第二出口通道。
作为本发明一个优选地实施方式，所述多个第二出口通道靠近所述分选通道11一端的宽度均大于所述第一出口通道311靠近所述分选通道11一端的宽度；通过设定样品出口通道靠近样品分选部的通道一端宽度的大小范围，来对一定大小的外泌体进行收集，该设计有利于分别回收不同大小的颗粒。
作为本发明一个优选地实施方式，所述多个第二出口通道靠近所述分选通道11一端的宽度大小各不相同。
作为本发明一个优选地实施方式，所述第一出口通道311靠近所述分选通道11一端的宽度为100～1000微米。
作为本发明一个优选地实施方式，所述多个第二出口通道靠近所述分选通道11一端的宽度均大于100微米。
作为本发明一个优选地实施方式，所述多个第二出口通道靠近所述分选通道11一端的宽度之和为所述第一出口通道311靠近所述分选通道11一端的宽度的至少10倍，从而更有利于缩小层流范围，让样品充分扩散，达到更好的筛分效果。如图1所示，所述多个第二样品出口与所述通道的连接处的宽度之和为图1中a的距离，所述第一样品出口与所述通道的连接处的宽度为图1中b的距离。
作为本发明一个优选地实施方式，所述分选通道11的高度为至少100微米，进一步优选为100～1000微米；本发明的分选通道高度可达100微米，大大降低了芯片堵塞的可能性，这与基于空间位阻或滤膜的方法相比具有优势。
作为本发明一个优选地实施方式，所述分选通道11的宽度为大于1cm。
作为本发明一个优选地实施方式，所述分选通道11的长度为1～5cm；本发明的分选通道长度可延长至1～5cm，大幅度提高样品流速，从而提高了吞吐量。
作为本发明一个优选地实施方式，所述多个第二样品出口和多个第二出口通道的数目均为两个，如图1所示，所述多个第二样品出口包括与所述第一样品出口31相邻的第二样品出口A 32和远离所述第一样品出口31的第二样品出口B 33；其中，第一样品出口收集没有扩散的成分，第二样品出口A收集扩散的较大颗粒成分，第三样品出口B收集扩散的包含外泌体的目标成分，此为最优选方案，能有效分离杂质，有利于收集较高纯度的外泌体。
作为本发明一个优选地实施方式，如图1所示，所述多个第二出口通道包括连通所述第二样品出口A32和所述分选通道11的第二出口通道A 321和连通所述第二样品出口B33和所述分选通道11的第二出口通道B 331。
将本发明提供的基于层流扩散的血液中外泌体富集微流控芯片用于血液中外泌体富集，下面通过具体实施例对本发明的内容做进一步的说明。
实施例1
本实施例提供了一种血液中外泌体富集的方法，使用如图1所示的微流控芯片，包括如下步骤：
1)血液样本进行前处理去除部分血液中的细胞：先将血液样本加入离心管，使用低速离心机在300g的条件下离心10分钟，离心过后，吸取上清液，加入新的离心管，在2000g的条件下离心10分钟，去除大部分细胞及细胞碎片；第二次离心后，吸取上清液；
2)将上清液通过第一样品入口21加入微流控芯片，同时，将缓冲液通过第二样品入口22加入微流控芯片，本实施例使用的微流控芯片中的分选通道11的长度为4cm，分选通道11的高度为100微米，第一出口通道311靠近分选通道11一端的宽度为1000微米，第二出口通道A321靠近分选通道11一端的宽度为5000微米，第二出口通道B 331靠近分选通道11一端的宽度为5000微米；结合鞘流的流动，样品液在第一进样口聚焦为大约为1微米的流体；如图2～图5所示，在进样口通道处，样品溶液聚焦于区域Ⅲ，当跑至中部通道的时候，样品溶液开始扩散至区域Ⅱ，即部分纳米级颗粒已经扩散至区域Ⅱ，在出样口通道处，样品溶液已经扩散至区域Ⅰ，即部分纳米级颗粒已经扩散至区域Ⅰ，最后通过第二样品出口B 33收集目标溶液，目标溶液中的颗粒大小介于30-150nm之间，对处理前后的样品进行分析，外泌体回收率超过85％。
实施例2
本实施例提供了一种血液中外泌体富集的方法，使用如图1所示的微流控芯片，包括如下步骤：
1)将血液样本置于加了抗凝剂的采血管中静置，直至血管出现明显分层，上层淡黄色液体即为血浆，吸取上层血浆；
2)将血浆通过第一样品入口21加入微流控芯片，同时，将缓冲液通过第二样品入口22加入微流控芯片，本实施例使用的微流控芯片中的分选通道长度为5cm，分选通道11的高度为100微米，第一出口通道311靠近分选通道11一端的宽度为1000微米，第二出口通道A321靠近分选通道11一端的宽度为5000微米，第二出口通道B 331靠近分选通道11一端的宽度为5000微米；结合鞘流的流动，样品液在第一进样口聚焦为大约为1微米的流体，如图2～图5所示，在进样口通道处，样品溶液聚焦于区域Ⅲ，当跑至中部通道的时候，样品溶液开始扩散至区域Ⅱ，即部分纳米级颗粒已经扩散至区域Ⅱ，在出样口通道处，样品溶液已经扩散至区域Ⅰ，即部分纳米级颗粒已经扩散至区域Ⅰ；最后通过第二样品出口B 33收集目标溶液，目标溶液中的颗粒大小介于30-150nm之间，对处理前后的样品进行分析，外泌体回收率超过90％。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。

Claims (10)

1.一种基于层流扩散的血液中外泌体富集微流控芯片，其特征在于，包括芯片本体；所述芯片本体包括样品分选部、由所述样品分选部的一端向外一体延伸出的样品注射部、以及由所述样品分选部的另一端向外一体延伸出的样品收集部；所述样品注射部设有样品入口部和与样品入口部连通的入口通道部；所述样品收集部设有样品出口部和与样品出口部连通的出口通道部；所述样品分选部设有连通入口通道部和出口通道部的分选通道，所述分选通道的宽度为大于1cm；其中，
所述样品入口部包括用于注入含有外泌体的血液样本的第一样品入口、以及用于注入缓冲液的第二样品入口；所述第二样品入口的孔径大于所述第一样品入口的孔径；
所述入口通道部包括连通所述第一样品入口和所述分选通道的第一入口通道、以及连通所述第二样品入口和所述分选通道的第二入口通道；所述第二入口通道靠近所述分选通道一端的宽度大于所述第一入口通道靠近所述分选通道一端的宽度。
2.根据权利要求1所述的基于层流扩散的血液中外泌体富集微流控芯片，其特征在于，所述样品出口部包括第一样品出口和多个第二样品出口；所述多个第二样品出口的孔径均大于所述第一样品出口的孔径。
3.根据权利要求2所述的基于层流扩散的血液中外泌体富集微流控芯片，其特征在于，所述出口通道部包括连通所述第一样品出口和所述分选通道的第一出口通道、以及分别连通所述多个第二样品出口和所述分选通道的多个第二出口通道。
4.根据权利要求3所述的基于层流扩散的血液中外泌体富集微流控芯片，其特征在于，所述多个第二出口通道靠近所述分选通道一端的宽度均大于所述第一出口通道靠近所述分选通道一端的宽度。
5.根据权利要求4所述的基于层流扩散的血液中外泌体富集微流控芯片，其特征在于，所述多个第二出口通道靠近所述分选通道一端的宽度大小各不相同。
6.根据权利要求5所述的基于层流扩散的血液中外泌体富集微流控芯片，其特征在于，所述第一出口通道靠近所述分选通道一端的宽度为100～1000微米。
7.根据权利要求5所述的基于层流扩散的血液中外泌体富集微流控芯片，其特征在于，所述多个第二出口通道靠近所述分选通道一端的宽度之和为所述第一出口通道靠近所述分选通道一端的宽度的至少10倍。
8.根据权利要求5所述的基于层流扩散的血液中外泌体富集微流控芯片，其特征在于，所述多个第二样品出口和多个第二出口通道的数目均为两个。
9.根据权利要求1所述的基于层流扩散的血液中外泌体富集微流控芯片，其特征在于，所述分选通道的高度为至少100微米；所述分选通道的长度为1～5cm。
10.一种如权利要求1～9任一项所述的基于层流扩散的血液中外泌体富集微流控芯片在血液中外泌体富集中的应用。
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