CN112972494B - 一种治疗卵巢早衰的干细胞制剂及其应用与制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种治疗卵巢早衰的干细胞制剂，其组分包括脐带间充质干细胞、脯氨酸、5‑羟基糠醛、矢车菊素‑3‑O‑葡萄糖苷和生理盐水；所述脐带间充质干细胞的密度为103‑105个/ml；所述脯氨酸的质量分数为1‑5wt％；所述5‑羟基糠醛的质量分数为0.5‑2wt％；所述矢车菊素‑3‑O‑葡萄糖苷的质量分数为0.1‑0.5wt％。本发明还提供了所述干细胞制剂的应用及制备方法。本发明提供的干细胞制剂采用脐带间充质干细胞与脯氨酸、5‑羟基糠醛、矢车菊素‑3‑O‑葡萄糖苷相配合，对卵巢早衰中的治疗效果更佳，而且本发明提供的细胞制剂可以长时间维持脐带间充质干细胞活性，且无任何毒副成分，安全有效。

Description

一种治疗卵巢早衰的干细胞制剂及其应用与制备方法
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种治疗卵巢早衰的干细胞制剂及其应用与制备方法。
背景技术
卵巢早衰是指女性在40周岁以前，除妊娠外，由某种原因导致的闭经，以血清雌激素水平下降、促性腺激素水平升高为特征的疾病。据流行病学统计提示，女性40岁以前的发病率为1％，原发性闭经中卵巢早衰占10％-28％，继发性闭经中卵巢早衰占4％-18％，且发病率呈逐年上升的趋势。卵巢早衰已成为当今妇女不孕症的主要病因之一，严重影响患者生活质量、增加社会经济负担。对于卵巢早衰的病因及发病机制较为复杂，尚不十分清楚。卵巢早衰的治疗主要采用激素治疗，但是有临床研究发现，以激素治疗卵巢早衰会增加乳腺癌、子宫内膜癌以及心血管疾患、中风的发病率。
近年来间充质干细胞移植治疗成为临床研究的热点，为卵巢早衰的临床治疗提供新的希望，并取得初步的疗效，但效果仍有待提高。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种治疗卵巢早衰的干细胞制剂及其应用与制备方法，本发明提供的干细胞制剂干细胞存活率高，性质稳定，对卵巢早衰的治疗效果良好。
本发明的第一个方面是提供一种治疗卵巢早衰的干细胞制剂，其组分包括脐带间充质干细胞、脯氨酸、5-羟基糠醛、矢车菊素-3-O-葡萄糖苷和生理盐水。
其中，所述脐带间充质干细胞的密度为103-105个/ml，例如103个/ml、2×103个/ml、4×103个/ml、6×103个/ml、8×103个/ml、104个/ml、2×104个/ml、4×104个/ml、6×104个/ml、8×104个/ml、105个/ml等。优选地，所述脐带间充质干细胞的密度为(1-6)×104个/ml。
其中，所述脯氨酸的质量分数为1-5wt％，例如1wt％、1.5wt％、2wt％、2.5wt％、3wt％、3.5wt％、4wt％、4.5wt％、5wt％等。优选地，所述脯氨酸的质量分数为2wt％。
其中，所述5-羟基糠醛的质量分数为0.5-2wt％，例如0.5wt％、0.8wt％、1wt％、1.2wt％、1.4wt％、1.5wt％、1.6wt％、1.8wt％、2wt％等。所述5-羟基糠醛的质量分数为1wt％。
所述矢车菊素-3-O-葡萄糖苷的质量分数为0.1-0.5wt％，例如0.1wt％、0.2wt％、0.25wt％、0.3wt％、0.35wt％、0.4wt％、0.45wt％、0.5wt％等。优选地，所述矢车菊素-3-O-葡萄糖苷的质量分数为0.2wt％。
本发明的第二个方面是提供如本发明第一个方面所述的干细胞制剂在制备治疗卵巢早衰药物中的应用。
本发明的第三个方面是提供一种如本发明第一个方面所述的干细胞制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)培养人脐带间充质干细胞；
(2)将脯氨酸、5-羟基糠醛、矢车菊素-3-O-葡萄糖苷溶于生理盐水中制成复方溶剂，4℃预冷备用；
(3)将步骤(1)得到的脐带间充质干细胞重悬于步骤(2)得到的复方溶液中，既得。
其中，步骤(1)具体为：将人脐带间充质干细胞经原代培养后置于含10％FBS、100U/ml青霉素和链霉素的DMEM/F12培养基中；然后，在37℃、5％CO2的培养箱中常规培养传代；将传代培养得到的细胞用0.25％胰蛋白酶消化，并收集稳定增殖细胞。
本发明的有益效果：
本发明提供的干细胞制剂采用脐带间充质干细胞与脯氨酸、5-羟基糠醛、矢车菊素-3-O-葡萄糖苷相配合，对卵巢早衰中的治疗效果更佳，而且本发明提供的细胞制剂可以长时间维持脐带间充质干细胞活性，且无任何毒副成分，安全有效。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步的说明，以更好地理解本发明。本发明采用的材料、仪器皆为普通市售品，皆可于市场购得。
实施例1
将huMSCs(即人脐带间充质干细胞)经原代培养后置于含10％FBS、100U/ml青霉素和链霉素的DMEM/F12培养基中；然后，在37℃、5％CO2的培养箱中常规培养传代；将传代培养得到的细胞用0.25％胰蛋白酶消化，并收集稳定增殖细胞。
将106个收集得到的人脐带间充质干细胞悬浮在100ml含1％牛血清白蛋白的PBS缓冲溶液中，并用流式细胞术检测阳性抗体(CD90，CD105，CD73)和阴性抗体(CD45，CD34，CD11b，CD19和HLA-DR)表达情况。结果显示，实施例1培养得到的人脐带间充质干细胞符合干细胞标准。
实施例2
一种治疗卵巢早衰的干细胞制剂，其组分包括实施例1制备的脐带间充质干细胞、脯氨酸、5-羟基糠醛、矢车菊素-3-O-葡萄糖苷和生理盐水；所述脐带间充质干细胞的密度为104个/ml；所述脯氨酸的质量分数为2wt％；所述5-羟基糠醛的质量分数为1wt％；所述矢车菊素-3-O-葡萄糖苷的质量分数为0.2wt％。
将脯氨酸、5-羟基糠醛、矢车菊素-3-O-葡萄糖苷溶于生理盐水中制成复方溶剂，4℃预冷备用；将实施例1制备的脐带间充质干细胞重悬于复方溶液中，既得。
实施例3
一种治疗卵巢早衰的干细胞制剂，其组分包括实施例1制备的脐带间充质干细胞、脯氨酸、5-羟基糠醛、矢车菊素-3-O-葡萄糖苷和生理盐水；所述脐带间充质干细胞的密度为103个/ml；所述脯氨酸的质量分数为1wt％；所述5-羟基糠醛的质量分数为2wt％；所述矢车菊素-3-O-葡萄糖苷的质量分数为0.1wt％。
将脯氨酸、5-羟基糠醛、矢车菊素-3-O-葡萄糖苷溶于生理盐水中制成复方溶剂，4℃预冷备用；将实施例1制备的脐带间充质干细胞重悬于复方溶液中，既得。
实施例4
一种治疗卵巢早衰的干细胞制剂，其组分包括实施例1制备的脐带间充质干细胞、脯氨酸、5-羟基糠醛、矢车菊素-3-O-葡萄糖苷和生理盐水；所述脐带间充质干细胞的密度为105个/ml；所述脯氨酸的质量分数为5wt％；所述5-羟基糠醛的质量分数为0.5wt％；所述矢车菊素-3-O-葡萄糖苷的质量分数为0.5wt％。
将脯氨酸、5-羟基糠醛、矢车菊素-3-O-葡萄糖苷溶于生理盐水中制成复方溶剂，4℃预冷备用；将实施例1制备的脐带间充质干细胞重悬于复方溶液中，既得。
对比例1
本对比例与实施例2的不同之处在于组分中不含有脯氨酸。将5-羟基糠醛、矢车菊素-3-O-葡萄糖苷溶于生理盐水中制成复方溶剂，4℃预冷备用；将实施例1制备的脐带间充质干细胞重悬于复方溶液中，既得。
对比例2
本对比例与实施例2的不同之处在于组分中不含有5-羟基糠醛。将脯氨酸、矢车菊素-3-O-葡萄糖苷溶于生理盐水中制成复方溶剂，4℃预冷备用；将实施例1制备的脐带间充质干细胞重悬于复方溶液中，既得。
对比例3
本对比例与实施例2的不同之处在于组分中不含有矢车菊素-3-O-葡萄糖苷。将脯氨酸、5-羟基糠醛溶于生理盐水中制成复方溶剂，4℃预冷备用；将实施例1制备的脐带间充质干细胞重悬于复方溶液中，既得。
对比例4
本对比例与实施例2的不同之处在于组分中不含有脐带间充质干细胞。将脯氨酸、5-羟基糠醛、矢车菊素-3-O-葡萄糖苷溶于生理盐水中制成复方溶剂。
试验1治疗卵巢早衰
从动物中心购买卵巢早衰的小鼠动物模型80只，分为8组，每组10只，分别给予试剂如下：
1、注射实施例2中干细胞制剂；
2、注射实施例3中干细胞制剂；
3、注射实施例4中干细胞制剂；
4、不做任何处理，正常饮食(空白组)；
5、注射对比例1中的干细胞制剂；
6、注射对比例2中的干细胞制剂；
7、注射对比例3中的干细胞制剂；
8、注射对比例4中的复方溶剂。
注射方法采用尾静脉注射，注射时将小鼠固定，将尾巴拉紧绷直，用酒精棉球擦拭尾巴，使尾部血管扩张，在距离尾尖三分之一至二分之一处用1ml注射器注射0.2-0.4ml细胞悬液，第二天重复注射，共注射2次，注射完成等待小鼠恢复3-5天后再进行卵泡数目、排卵数量计数。
1、卵泡计数方法：卵泡是卵巢最基础的功能单位，由卵母细胞及包围的颗粒细胞和膜细胞构成。正常生长的卵泡，卵母细胞的生长、成熟、颗粒细胞和膜细胞的增生和发育是和谐的，形成各自的卵泡单位。将卵泡分为原始卵泡，初级卵泡，次级卵泡，窦状卵泡，和成熟卵泡。
原始卵泡：卵母细胞周围仅包绕着一层扁平状的颗粒细胞
初级卵泡：卵母细胞周围仅包绕着一层立方状的颗粒细胞
次级卵泡：卵母细胞周围有2-3层立方状的颗粒细胞，没有窦腔
早期窦状卵泡：出现窦腔
排卵前卵泡：是最大的卵泡并有清晰堆积的颗粒细胞层。
2、排卵的改变：注射一个月后，对各组小鼠进行超排，并取卵。在取卵前腹腔注射PMSC，48h后注射HCG，12-16h后杀鼠取卵。
卵泡和排卵计数结果如表1所示。
表1(取平均值)
卵泡数量(个) 排卵数目(个)
实施例2 573.2 44.5
实施例3 532.9 41.9
实施例4 546.1 42.8
空白组 101.9 10.2
对比例1 323.9 25.3
对比例2 358.4 26.8
对比例3 301.6 23.1
对比例4 130.1 11.2
从表1中可知，注射实施例2-4和对比例1-4的制剂一周后，各级卵泡均有所增加，但是注射实施例2-4的组的卵泡数量比注射对比例1-4的组有显著的增加(p<0.05)，说明实施例2-4的干细胞制剂对卵巢早衰具有更好的治疗效果。
计算排卵的数目，发现注射实施例2-4和对比例1-4的制剂一个月后，空白组和对比例4组的排卵数目仍处于较低水平，部分卵子出现不规则的形态，细胞质中有碎片或凋亡；与空白组和对比例4组相比，对比例1-3组、实施例2-4组在移植一个月后排卵数量显著(p<0.05)增多，但是实施例2-4组排卵数量更多，与对比例1-3组相比有显著差异(p<0.05)，说明实施例2-4的干细胞制剂对卵巢早衰具有更好的治疗效果。
试验2干细胞存活率检测
取实施例2-4的干细胞制剂，检测在4℃下保存24h、48h、72h的细胞活率。并将实施例2-4的干细胞制剂冻存1年后，在37℃水浴复苏，测试细胞活率。检测方法为台盼蓝经典染色法，检测结果见表2。
表2干细胞存活率(％)
0h 24h 48h 72h 冻存复苏后0h
实施例2 99.7 98.5 96.6 94.5 95.3
实施例3 99.5 97.9 94.1 92.8 94.5
实施例4 99.8 98.1 95.2 92.3 93.1
由表2可以看出，本发明的干细胞制剂在4℃下，有效期长达3天以上，大大方便临床使用；另外本发明的干细胞制剂冻存条件下也可以较好的保持干细胞的生命力，长时间保持细胞高存活率。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (8)

1.一种治疗卵巢早衰的干细胞制剂，其特征在于，其组分包括脐带间充质干细胞、脯氨酸、5-羟基糠醛、矢车菊素-3-O-葡萄糖苷和生理盐水；
所述脐带间充质干细胞的密度为103-105个/ml；
所述脯氨酸的质量分数为1-5wt％；
所述5-羟基糠醛的质量分数为0.5-2wt％；
所述矢车菊素-3-O-葡萄糖苷的质量分数为0.1-0.5wt％。
2.根据权利要求1所述的干细胞制剂，其特征在于，所述脐带间充质干细胞的密度为(1-6)×104个/ml。
3.根据权利要求1所述的干细胞制剂，其特征在于，所述脯氨酸的质量分数为2wt％。
4.根据权利要求1所述的干细胞制剂，其特征在于，所述5-羟基糠醛的质量分数为1wt％。
5.根据权利要求1所述的干细胞制剂，其特征在于，所述矢车菊素-3-O-葡萄糖苷的质量分数为0.2wt％。
6.如权利要求1所述的干细胞制剂在制备治疗卵巢早衰药物中的应用。
7.一种如权利要求1所述的干细胞制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)培养人脐带间充质干细胞；
(2)将脯氨酸、5-羟基糠醛、矢车菊素-3-O-葡萄糖苷溶于生理盐水中制成复方溶剂，4℃预冷备用；
(3)将步骤(1)得到的脐带间充质干细胞重悬于步骤(2)得到的复方溶液中，即 得。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)具体为：
将人脐带间充质干细胞经原代培养后置于含10％FBS、100U/ml青霉素和链霉素的DMEM/F12培养基中；然后，在37℃、5％CO2的培养箱中常规培养传代；将传代培养得到的细胞用0.25％胰蛋白酶消化，并收集稳定增殖细胞。
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