CN112972472A - 化合物a740003在制备治疗年龄相关性黄斑变性的药物中的应用 - Google Patents

化合物a740003在制备治疗年龄相关性黄斑变性的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了化合物A740003在制备治疗年龄相关性黄斑变性的药物中的应用。本发明通过实验发现：1.化合物A740003能够调控NLRP3炎性小体和NF‑κB信号通路的活化，从而抑制炎症反应；2.化合物A740003可以降低ox‑LDL引起的VEGF/HIF‑1α血管新生相关因子的升高；3.化合物A740003能够减少IL‑1β和IL‑18等炎症因子的表达和分泌；4.化合物A740003能够减少ox‑LDL引起的小鼠视网膜新生血管的数量；5.化合物A740003能够改善注射过ox‑LDL的小鼠的视网膜功能。因此，本发明的化合物A740003能够减轻ox‑LDL引起的视网膜炎症和血管新生，化合物A740003有希望成为临床上治疗AMD的新型小分子药物。

Description

化合物A740003在制备治疗年龄相关性黄斑变性的药物中的 应用
技术领域：
本发明属于生物医药领域，具体涉及化合物A740003在制备治疗年龄相关性黄斑变性的药物中的应用。
背景技术：
年龄相关性黄斑变性(AMD)是一种常见的不可逆致盲性眼病，现已经成为全球第三大致盲病因。全球约有3000万老年黄斑变性患者，每年约有50万人因此致盲。在我国，随着经济水平的发展，人均寿命逐渐延长和老龄化现象日益严重，AMD的发病率也呈明显的逐年上升趋势。
临床根据病变特点将AMD分为两种主要类型，一是干性AMD，又称为萎缩型或非渗出型AMD，严重时可表现为地图状萎缩、视网膜色素异常和玻璃膜疣，并形成萎缩斑，导致相应区域内光感受器受损、中心视力显著下降；二是湿性AMD，又称新生血管型或渗出型AMD，主要表现为黄斑区出现CNV和视网膜新生血管，CNV和视网膜新生血管进一步发展引起视网膜渗出、神经组织变性、出血和瘢痕形成，继而使中心视力急剧下降甚至不可逆性丧失。
炎症反应是AMD发生发展中一个重要的病理过程。在视网膜老化过程中，会经历低度慢性氧化损伤，并随着时间累积。因此，视网膜的固有免疫系统一直在经历低水平的激活(副炎症)。在AMD患者中，这种副炎症容易发生失调从而导致黄斑损害。AMD早期主要是以视网膜炎症为特征的干性AMD。有临床研究报道，通过对AMD患者局部视网膜组织进行活检，发现视网膜中IL-1β、IL-23的表达水平明显增高，而且检测AMD患者的血清，也发现IL-17的表达水平明显高于同年龄段的正常人。因此，寻找能够有效抑制视网膜炎症的小分子化合物对AMD的治疗极其重要。
湿性AMD的患病率占总患病率的10％左右，但90％的AMD致盲是由CNV和视网膜新生血管所致。目前对湿性AMD的研究和治疗重点主要是针对CNV和视网膜新生血管，然而CNV和视网膜新生血管的形成机制十分复杂，是一个集炎症反应和新生血管生成为一体的复杂病理过程。多种因素可介导CNV和视网膜新生血管的形成，如VEGF、TNF-α、IL-18等。目前仍然对AMD缺乏长期有效的治疗手段。目前治疗AMD的主要方法有：抗VEGF治疗、激光光凝、经瞳孔温热疗法、玻璃体内注射曲安奈德、光动力学疗法等。目前公认对湿性AMD有一定疗效的治疗方法是玻璃体内注射血管内皮细胞生长因子(VEGF)拮抗剂。治疗AMD的抗血管生成药物适用于所有类型的湿性AMD，能使大约40％的湿性AMD病人的视力得到提高。但是仍然存在许多问题：
首先，约1/3的患者经过治疗后CNV的发展仍然不能得到有效控制，甚至视力继续下降。因此深入探讨和阐明CNV的病理机制，为治疗AMD寻找新的干预措施刻不容缓。
其次，VEGF是维持人体内细胞组织正常功能的重要细胞因子，长期应用VEGF拮抗剂引起VEGF过度降低可能会导致副作用的产生。玻璃体内注射Lucentis可引起视网膜动脉收缩，推测可能会对视网膜微循环产生负面影响。因此，眼内注射VEGF拮抗剂时，要考虑其对视网膜潜在的毒副作用。
再次，Schmidt-Erfurth发现对无中风危险的病人用玻璃体内注射Lucentis治疗AMD，0.7％到1.2％的病人发生脑中风，并且其发病率与使用药物剂量成正相关。如果对有中风倾向的老年患者使用，中风的发病率可能会更高。
目前治疗AMD的手段有限，即便是获全球公认的对湿性AMD患者有效的抗VEGF治疗也不能长期、有效地治疗全部患者。此外，VEGF通路不能全部解释CNV和视网膜新生血管的成因。
视网膜炎症反应和新生血管是AMD发生和发展中重要的两个阶段。因此，寻找调控炎症和抑制新生血管的关键靶点对AMD的治疗极其重要。NLRP3炎性小体的活化在AMD等病理机制中的研究正处于初始阶段，其在AMD发生发展过程中的作用还有待深入研究。
A740003是一种分子量为474.57的化合物，Cas No.861393-28-4，分子式为C26H30N6O3。化学结构如下所示：
Figure BDA0002838452400000031
发明内容：
本发明的第一个目的是提供化合物A740003在制备治疗年龄相关性黄斑变性的药物中的应用。
本发明通过实验发现，1.化合物A740003能够调控NLRP3炎性小体和NF-κB信号通路的活化，从而抑制炎症反应；2.化合物A740003可以降低ox-LDL引起的VEGF/HIF-1α血管新生相关因子的升高；3.化合物A740003能够减少IL-1β和IL-18等炎症因子的表达和分泌；4.化合物A740003能够减少ox-LDL引起的小鼠视网膜新生血管的数量；5.化合物A740003能够改善注射过ox-LDL的小鼠的视网膜功能。
因此，可以将化合物A740003应用于制备治疗年龄相关性黄斑变性的药物中。
所述的治疗年龄相关性黄斑变性的药物是调控NLRP3炎性小体和NF-κB信号通路的活化而抑制炎症反应、降低VEGF/HIF-1α血管新生相关因子的升高、减少IL-1β和IL-18等炎症因子的表达和分泌、减少小鼠视网膜新生血管的数量和/或改善小鼠的视网膜功能而达到治疗年龄相关性黄斑变性的药物。
本发明的第二个目的是提供一种治疗年龄相关性黄斑变性的药物，其含有化合物A740003作为活性成分和药学上的辅料。
本发明的化合物A740003能够减轻ox-LDL引起的视网膜炎症和血管新生，有希望成为临床上治疗AMD的新型小分子药物。
附图说明：
图1：ELISA结果显示A740003预处理能够减少ARPE-19细胞中炎症因子IL-1β分泌(图1a)，同时也能减少ox-LDL引起的炎症因子IL-18的分泌(图1b)。荧光定量PCR结果显示，A740003预处理能够降低NLRP3(图1c)和P2X7R(图1d)在mRNA水平的表达。蛋白免疫印迹结果显示A740003预处理能够显著降低NLRP3、Caspase-1、P2X7R在蛋白水平的表达(图1e,1f,1g,1h)，同时还能够减低IKBa的磷酸化水平(图1i)。其中Control为对照，ox-LDL是第二组，ox-LDL+Vehicle为第三组，ox-LDL+A740003是第四组。
图2：荧光定量PCR结果显示，A740003预处理能够降低VEGF(图2a)和HIF-1a(图2b)在mRNA水平的表达。蛋白免疫印迹结果显示A740003预处理能够显著降低VEGF和HIF-1a在蛋白水平的表达(图2c,2d,2e)。其中Control为对照，ox-LDL是第二组，ox-LDL+Vehicle为第三组，ox-LDL+A740003是第四组。
图3：通过检测ROS含量，指示ROS水平的DCFH-DA荧光强度及其统计图结果显示，A740003预处理ARPE-19细胞能够显著减少ox-LDL引起的ROS产生(图3a,3b)，其中Control为对照，ox-LDL是第二组，ox-LDL+Vehicle为第三组，ox-LDL+A740003是第四组。
图4：荧光定量PCR结果显示，A740003预处理能够降低小鼠视网膜内NLRP3(图4a)、Caspase-1(图4b)和P2X7R(图4c)在mRNA水平的表达。蛋白免疫印迹结果显示A740003预处理能够显著降低小鼠视网膜内NLRP3、Caspase-1、IL-1β和P2X7R在蛋白水平的表达(图4d,4e,4f,4g,4h)，同时还能够减低IKBa的磷酸化水平(图4i)。其中Control为对照，ox-LDL是第二组，ox-LDL+Vehicle为第三组，ox-LDL+A740003是第四组。
图5：荧光定量PCR结果显示，A740003预处理能够降低小鼠视网膜内VEGF(图5a)和HIF-1a(图5b)在mRNA水平的表达。蛋白免疫印迹结果显示A740003预处理能够显著降低小鼠视网膜内VEGF和HIF-1a在蛋白水平的表达(图5c,5d,5e)。其中Control为对照，ox-LDL是第二组，ox-LDL+Vehicle为第三组，ox-LDL+A740003是第四组。
图6：明适应ERG和暗适应ERG结果显示，提前给与小鼠A740003治疗能够保护ox-LDL引起的小鼠视功能下降(图6a)。A740003治疗组小鼠的暗适应a波数值和b波数值(图6b,6c)要显著高于溶剂对照组的小鼠，此外，A740003治疗组小鼠明适应的b波数值明显高于溶剂组(图6d)。其中Control为对照，ox-LDL是第二组，ox-LDL+Vehicle为第三组，ox-LDL+A740003是第四组。
图7：小鼠眼球冰冻切片的免疫荧光结果显示，A740003治疗组小鼠视网膜内VEGF表达量比溶剂组要显著降低，并且视网膜水肿情况有明显改善(图7a)。小鼠视网膜内VEGF荧光强度统计结果如图7b显示。小鼠视网膜INL和ONL层厚度统计如图7c显示。其中Control为对照，ox-LDL是第二组，ox-LDL+Vehicle为第三组，ox-LDL+A740003是第四组。
图8：小鼠视网膜isolectin-B4染色和铺片结果显示,相比溶剂对照组，A740003治疗组小鼠视网膜内新生血管情况有明显改善(图8a)，各组小鼠视网膜新生血管数量统计图如图8b所示。其中Control为对照，ox-LDL是第二组，ox-LDL+Vehicle为第三组，ox-LDL+A740003是第四组。
具体实施方式：
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
以下实施例中涉及的方法步骤为：
1、视网膜下注射：小鼠麻醉后用托吡卡胺滴眼液进行散瞳。准备好Hamilton针头和针筒，用30g的尖头针从角膜缘处45度角进针2mm左右拔出，再用32g的钝头针沿着针孔进针到视网膜下，注入药剂，停留数秒后拔出针头。术后将小鼠放置于电热毯上保暖。
2、荧光定量PCR：使用Trizol从ARPE-19细胞或小鼠视网膜组织中提取RNA，将其反转录成cDNA，然后使用PowerUpTM
Figure BDA0002838452400000062
Green Master Mix荧光定量检测试剂盒，根据不同的引物检测不同基因的mRNA水平。所用的引物序列如下表：
人源引物：
Figure BDA0002838452400000061
小鼠源引物：
Figure BDA0002838452400000071
3、蛋白免疫印迹(Western Blot)：用SDS-PAGE进行电泳，随后将蛋白转移到硝酸纤维素膜上。使用5％脱脂牛奶封闭印迹，分别与相应浓度的一抗(1:100,1:500,1:1000)和1:10000的二抗孵育。使用ECL化学发光液使得蛋白质可视化。使用图像分析仪AlphaViewSA图像分析软件测定条带灰度。
4、ARPE-19细胞培养：用含10％FBS和1％青/链霉素的DMEM/F12全培养基进行培养。0.25％胰酶消化传代，1000rpm离心5分钟后，细胞沉淀用全培进行重悬，然后放置于含5％二氧化碳的37℃培养箱内培养。
5、视网膜电生理(ERG)：将已经提前暗适应一晚的小鼠麻醉并散瞳，然后在暗环境下连接角膜处的正电极，皮肤下的负电极和尾巴处的地电极。连接放大器和闪光刺激器，检查示波情况并开始记录。分别记录小鼠暗适应0.001至暗适应10.0时的波形图，明适应5分钟后记录1.0和10.0的波形图。
6、酶联免疫吸附实验(ELISA)：ox-LDL处理ARPE-19细胞24小时后，根据IL-1β和IL-18的ELISA试剂盒说明书上的步骤，收集各组细胞的上清液进行离心，每个检测孔加入100ul处理后的上清液，按照操作步骤加入检测试剂，最后使用酶标仪检测各组在450nm处的OD值，根据检测数值和标准曲线计算各组样品中IL-1β和IL-18的水平。
实施例1：P2X7受体抑制剂通过调节NLRP3炎性小体和NF-κB信号通路干预ox-LDL引起的视网膜炎症反应
1、体内实验：将24只C57BL/6小鼠随机分为四组，第一组(Control组)视网膜下注射1μl的无菌生理盐水作为对照组；第二组(ox-LDL组)视网膜下注射1μl的ox-LDL(人源氧化低密度脂蛋白，3.0mg/ml)；第三组(ox-LDL+Vehicle组)提前连续3天每天腹腔注射稀释后的DMSO(1％)，然后视网膜下注射1μl的3.0mg/ml ox-LDL，然后连续14天腹腔注射稀释后的DMSO；第四组(ox-LDL+A740003组)提前连续3天腹腔注射P2X7抑制剂A740003(1.5mg/ml,例如小鼠体重20g，则注射0.4ml)，给药剂量为30mg/kg/天，然后视网膜下注射1μl的3.0mg/ml ox-LDL，然后连续14天腹腔注射A740003(1.5mg/ml)，给药剂量为30mg/kg/天。视网膜下注射两周后，用闪光ERG检测各组小鼠的视网膜功能，分别记录暗适应和明适应的a波和b波数值。然后取小鼠视网膜进行组织匀浆，通过qPCR方法检测NLRP3和P2X7R在mRNA水平的含量变化。Western Blot方法检测磷酸化的IκB-ɑ(p-IκB-ɑ)水平，评估NF-κB的活化程度，同时检测NLRP3、Caspase-1、IL-1β和P2X7R在蛋白水平的变化。
如图4所示，qPCR和WB结果显示，在C57BL/6小鼠中，A740003能够抑制ox-LDL引起的NLRP3炎性小体活化和IKBα的磷酸化，并且降低P2X7受体的表达。
如图6所示，闪光ERG结果显示，视网膜下注射ox-LDL能够导致C57BL/6小鼠视网膜功能显著下降，而A740003治疗组的视网膜功能则得到了一定程度的保护。
体外实验：培养人ARPE-19细胞，并分别做不同处理。第一组(Control组)细胞用DMEM/F12基础培养基培养，为空白对照组；第二组(ox-LDL组)细胞用100μg/ml的ox-LDL培养24小时；第三组(ox-LDL+Vehicle组)细胞用稀释过的DMSO(1％)37℃孵育2小时，然后用100μg/ml的ox-LDL37℃培养24小时；第四组(ox-LDL+A740003组)细胞先用1μM的P2X7抑制剂A74000337℃提前孵育2小时，再用100μg/ml的ox-LDL培养24小时。收集处理过的各组ARPE-19细胞，提RNA并反转录为cDNA，通过qPCR方法检测NLRP3和P2RX7在mRNA水平的含量变化。同时，ELISA方法检测IL-1β、IL-18的分泌。Western Blot方法检测p-IκB-ɑ和IKBa的水平，以及NLRP3、Caspase-1、IL-1β和P2X7R在蛋白水平的变化。用ROS检测试剂盒检测各组细胞产生的ROS水平。
如图1所示，在ARPE-19细胞中，A740003能够抑制ox-LDL引起的NLRP3炎性小体的活化和IKBα的磷酸化，并且降低ARPE-19细胞中P2X7R的表达。同时，A740003预处理能够显著抑制细胞分泌炎症因子，包括IL-1β和IL-18。结果显示A740003能够抑制NLRP3炎性小体和NF-κB信号通路的激活，减轻细胞的炎症反应。
如图3所示，在ARPE-19细胞中，A740003能够抑制ox-LDL引起的ROS过量产生。ARPE-19细胞经过ox-LDL处理24小时，DCFH-DA荧光强度明显升高，说明ROS水平较高。在A740003预处理组，ROS水平明显下降。
实施例2：P2X7抑制剂通过调节VEGF/HIF-1a轴干预ox-LDL引起的视网膜新生血管
体内实验：将24只C57BL/6小鼠随机分为四组，第一组(Control组)视网膜下注射1μl的无菌生理盐水作为对照组；第二组(ox-LDL组)视网膜下注射1μl的ox-LDL(人源氧化低密度脂蛋白，3.0mg/ml)；第三组(ox-LDL+Vehicle组)提前连续3天每天腹腔注射稀释后的DMSO(1％)，然后视网膜下注射1μl的3.0mg/ml ox-LDL，然后连续14天腹腔注射稀释后的DMSO；第四组(ox-LDL+A740003组)提前连续3天腹腔注射P2X7抑制剂A740003(1.5mg/ml,例如小鼠体重20g，则注射0.4ml)，给药剂量为30mg/kg/天，然后视网膜下注射1μl的3.0mg/mlox-LDL，然后连续14天腹腔注射A740003(1.5mg/ml)，给药剂量为30mg/kg/天。视网膜下注射两周后，取小鼠视网膜进行组织匀浆，通过qPCR方法检测VEGFA和HIF-1α在mRNA水平的含量变化。Western Blot方法检测VEGF和HIF-1α在蛋白水平的变化。将视网膜下注射ox-LDL两周后的小鼠眼球取出，用FAS眼球固定液进行固定，然后用蔗糖溶液进行梯度脱水，并用OCT液包埋，然后切片做免疫荧光，检测VEGF在各组小鼠视网膜的表达水平。另外，取完整的视网膜进行铺片，用Isolectin-B4对视网膜血管进行染色，拍照并统计各组小鼠视网膜的新生血管数量。
如图5所示，qPCR和WB结果显示，在C57BL/6小鼠中，A740003能够抑制ox-LDL引起的VEGF和HIF-1α水平的升高。
如图7所示，冰冻切片结果显示，视网膜下注射ox-LDL能够导致C57BL/6小鼠发生视网膜水肿，并且视网膜内VEGF水平明显升高，而A740003治疗组的VEGF水平和视网膜水肿程度明显降低。
如图8所示，视网膜铺片结果显示，视网膜下注射ox-LDL能够导致C57BL/6小鼠发生视网膜新生血管，而A740003治疗组的视网膜新生血管数量则显著降低。
体外实验：培养人ARPE-19细胞，并分别做不同处理。第一组(Control组)细胞用DMEM/F12基础培养基培养，为空白对照组；第二组(ox-LDL组)细胞用100μg/ml的ox-LDL培养48小时；第三组(ox-LDL+Vehicle组)细胞用稀释过的DMSO(1％)提前培养2小时，然后用100μg/ml的ox-LDL培养48小时；第四组(ox-LDL+A740003组)细胞先用200μM的P2X7抑制剂A74000337℃提前孵育2小时，再用100μg/ml的ox-LDL培养48小时。收集处理过的各组ARPE-19细胞，提RNA并反转录为cDNA，通过qPCR方法检测VEGFA和HIF-1α在mRNA水平的含量变化。同时，Western Blot方法检测VEGF和HIF-1α在蛋白水平的变化。
如图2所示，在ARPE-19细胞中，A740003能够抑制ox-LDL引起的血管新生相关因子的上调。VEGF和HIF-1α在转录水平和蛋白水平都显著下降。
综上所述，1.化合物A740003能够调控NLRP3炎性小体和NF-κB信号通路的活化，从而抑制炎症反应；2.化合物A740003可以降低ox-LDL引起的VEGF/HIF-1α血管新生相关因子的升高；3.化合物A740003能够减少IL-1β和IL-18等炎症因子的表达和分泌；4.化合物A740003能够减少ox-LDL引起的小鼠视网膜新生血管的数量；5.化合物A740003能够改善注射过ox-LDL的小鼠的视网膜功能。因此，本发明的化合物A740003能够减轻ox-LDL引起的视网膜炎症和血管新生，化合物A740003有希望成为临床上治疗AMD的新型小分子药物。

Claims (5)

1.化合物A740003在制备治疗年龄相关性黄斑变性的药物中的应用；
所述化合物A740003的结构式如下：
Figure FDA0002838452390000011
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的治疗年龄相关性黄斑变性的药物是能够减轻视网膜炎症和/或抑制视网膜新生血管的治疗年龄相关性黄斑变性的药物。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的治疗年龄相关性黄斑变性的药物是通过调控NLRP3炎性小体和NF-κB信号通路的活化而抑制炎症反应、降低VEGF/HIF-1α血管新生相关因子的升高、减少IL-1β和IL-18炎症因子的表达和分泌、减少小鼠视网膜新生血管的数量和/或改善小鼠的视网膜功能而达到治疗年龄相关性黄斑变性的药物。
4.一种治疗年龄相关性黄斑变性的药物，其特征在于，含有化合物A740003作为主要活性成分；
所述化合物A740003的结构式如下：
Figure FDA0002838452390000021
5.根据权利要求4所述的药物，其特征在于，所述的治疗年龄相关性黄斑变性的药物是调控NLRP3炎性小体和NF-κB信号通路的活化而抑制炎症反应、降低VEGF/HIF-1α血管新生相关因子的升高、减少IL-1β和IL-18炎症因子的表达和分泌、减少小鼠视网膜新生血管的数量和/或改善小鼠的视网膜功能而达到治疗年龄相关性黄斑变性的药物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120264708A1 (en) * 2006-10-03 2012-10-18 Claire Mitchell Method For Treatment Of Macular Degeneration By Modulating P2Y12 or P2X7 Receptors

Patent Citations (1)

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Non-Patent Citations (4)

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Title
MINGZHU YANG: "P2X7 antagonist attenuates retinal inflammation and neovascularization induced by oxidized low density lipoprotein in mice", 《INVESTIGATIVE OPHTHALMOLOGY & VISUAL SCIENCE》 *
MINGZHU ZHANG,ET AL.: "P2X7 Receptor Antagonist Attenuates Retinal Inflammation and Neovascularization Induced by Oxidized Low Density Lipoprotein", 《OXIDATIVE MEDICINE AND CELLULAR LONGEVITY》 *
PUBCHEM: "A740003", 《HTTPS://PUBCHEM.NCBI.NLM.NIH.GOV/COMPOUND/11351968》 *
STN: "A740003", 《STN》 *

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