JP7378155B2 - ファルネシルジベンゾジアゼピノンを使用してフェラン・マクダーミド症候群を処置する方法 - Google Patents
ファルネシルジベンゾジアゼピノンを使用してフェラン・マクダーミド症候群を処置する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7378155B2 JP7378155B2 JP2020543420A JP2020543420A JP7378155B2 JP 7378155 B2 JP7378155 B2 JP 7378155B2 JP 2020543420 A JP2020543420 A JP 2020543420A JP 2020543420 A JP2020543420 A JP 2020543420A JP 7378155 B2 JP7378155 B2 JP 7378155B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- subject
- compound
- pms
- formula
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 208000033180 Monosomy 22q13.3 Diseases 0.000 title claims description 125
- 201000006880 Phelan-McDermid syndrome Diseases 0.000 title claims description 125
- SALVHVNECODMJP-UHFFFAOYSA-N diazepinomicin Natural products O=C1N(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C2=CC(O)=CC(O)=C2NC2=C(O)C=CC=C21 SALVHVNECODMJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 99
- SALVHVNECODMJP-GNUCVDFRSA-N diazepinomicin Chemical compound O=C1N(C/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)C2=CC(O)=CC(O)=C2NC2=C(O)C=CC=C21 SALVHVNECODMJP-GNUCVDFRSA-N 0.000 claims description 72
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 49
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 24
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 206010061764 Chromosomal deletion Diseases 0.000 claims description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 12
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 11
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 82
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 36
- 101710101741 SH3 and multiple ankyrin repeat domains protein 3 Proteins 0.000 description 36
- 102100030681 SH3 and multiple ankyrin repeat domains protein 3 Human genes 0.000 description 35
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 23
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 19
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 19
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 18
- -1 diazepinone compound Chemical class 0.000 description 16
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 15
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 15
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 15
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 14
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 14
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 13
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 12
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 12
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 11
- 230000004044 response Effects 0.000 description 11
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 10
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 7
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 7
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 7
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 6
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 6
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 6
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 6
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 description 6
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N oxamic acid Chemical compound NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 6
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 5
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 5
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 description 5
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 5
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 4
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 101150096160 Shank3 gene Proteins 0.000 description 4
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 4
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000020796 long term synaptic depression Effects 0.000 description 4
- 239000004579 marble Substances 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 3
- 206010012559 Developmental delay Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 3
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 3
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 3
- 210000003520 dendritic spine Anatomy 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 3
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000036362 sensorimotor function Effects 0.000 description 3
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 3
- 210000000857 visual cortex Anatomy 0.000 description 3
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000015693 Actin Depolymerizing Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010038798 Actin Depolymerizing Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 2
- 102000012777 Metabotropic Glutamate 5 Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010065028 Metabotropic Glutamate 5 Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 description 2
- 101710184528 Scaffolding protein Proteins 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical class 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 210000001787 dendrite Anatomy 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 2
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 239000012051 hydrophobic carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 210000004263 induced pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 210000000977 primary visual cortex Anatomy 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 2
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- 108010049777 Ankyrins Proteins 0.000 description 1
- 102000008102 Ankyrins Human genes 0.000 description 1
- 101000768857 Arabidopsis thaliana 3-phosphoshikimate 1-carboxyvinyltransferase, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003628 Atonic seizures Diseases 0.000 description 1
- 208000024255 Audiogenic seizures Diseases 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033001 Complex partial seizures Diseases 0.000 description 1
- 108700019745 Disks Large Homolog 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000047174 Disks Large Homolog 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100024117 Disks large homolog 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031246 Disks large-associated protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 108050003186 Disks large-associated protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000009508 GABAergic inhibition Effects 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 102100029458 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2A Human genes 0.000 description 1
- 102100022630 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2B Human genes 0.000 description 1
- 101001053980 Homo sapiens Disks large homolog 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001089248 Homo sapiens Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 206010021033 Hypomenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 238000012369 In process control Methods 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 201000006792 Lennox-Gastaut syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 206010025282 Lymphoedema Diseases 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000187708 Micromonospora Species 0.000 description 1
- 241000187723 Micromonospora sp. Species 0.000 description 1
- 241001134635 Micromonosporaceae Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 208000029726 Neurodevelopmental disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004108 Neurotransmitter Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000590 Neurotransmitter Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000000470 PDZ domains Human genes 0.000 description 1
- 108050008994 PDZ domains Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100033734 Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 1
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 208000028311 absence seizure Diseases 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000007529 anxiety like behavior Effects 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000000386 athletic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006736 behavioral deficit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 210000004544 dc2 Anatomy 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000036749 excitatory postsynaptic potential Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 1
- 230000003371 gabaergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 238000003209 gene knockout Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000021061 grooming behavior Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 108091008634 hepatocyte nuclear factors 4 Proteins 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012052 hydrophilic carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001709 ictal effect Effects 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000036734 inhibitory postsynaptic potential Effects 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000004190 ion pair chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000027928 long-term synaptic potentiation Effects 0.000 description 1
- 208000002502 lymphedema Diseases 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- UMFJAHHVKNCGLG-UHFFFAOYSA-N n-Nitrosodimethylamine Chemical compound CN(C)N=O UMFJAHHVKNCGLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000003188 neurobehavioral effect Effects 0.000 description 1
- 230000006576 neuronal survival Effects 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000004431 optic radiations Effects 0.000 description 1
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000003531 protein hydrolysate Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002763 pyramidal cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 208000013406 repetitive behavior Diseases 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000027912 synapse maturation Effects 0.000 description 1
- 230000003977 synaptic function Effects 0.000 description 1
- 230000008293 synaptic mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004400 visual pathway Effects 0.000 description 1
- 210000000239 visual pathway Anatomy 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
発明の背景
フェラン・マクダーミド症候群（Ｐｈｅｌａｎ ＭｃＤｅｒｍｉｄ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ＰＭＳ）は、Ｗａｔｔ他（１９８５）の文献で初めて言及され、その後Ｐｈｅｌａｎ他（２００１）により詳細に記述された神経発達障害である。
フェラン・マクダーミド症候群（Ｐｈｅｌａｎ ＭｃＤｅｒｍｉｄ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ＰＭＳ）は、Ｗａｔｔ他（１９８５）の文献で初めて言及され、その後Ｐｈｅｌａｎ他（２００１）により詳細に記述された神経発達障害である。
ヒトにおけるＰＭＳの臨床的特徴には、重篤な新生児筋緊張低下（＞９７％個体）、全般的発達遅延（＞９８％）、正常から加速的成長（９５％）、発話の欠如から重度遅延（＞９８％）、及び軽微な異形特徴（Ｐｈｅｌａｎ、２００８）が含まれる。行動的には、フェラン・マクダーミド個体は、一般的に、疼痛感受性低下、アイコンタクト不良、常同運動、社会機能低下、多動性、感覚運動機能の変化、攻撃的行動を呈する。行動の表現型は、年齢とともに退行し、社会的、運動的、又は精神的機能の低下を示すこともある（Ｓｏｏｒｙａ他、２０１３）。身体的には、ＰＭＳは、軽微な異形の特徴及びリンパ浮腫と関連する可能性がある。
ＰＭＳにおける重要な合併症として、てんかんがある。４１％もの罹患した個体が発作（発熱及び／又は非発熱）を起こす（Ｓｏｏｒｙａ他、２０１３）。また、Ｈｏｌｄｅｒ及びＱｕａｃｈ（２０１６）は、４６％のフェラン・マクダーミド個体が生涯のいずれかの時点で発作を起こし、あらゆる種類の発作を呈することを指摘している。最も一般的な発作は、非定型欠神発作（９０％）であり、この他の種類として、強直性発作（５４％）、弛緩性発作（１８％）、強直性間代性発作（９％）、ミオクロニー発作（９％）等がある。Ｈｏｌｄｅｒ及びＱｕａｃｈにより特徴付けられた個体の２０％は、てんかん重積状態にあり、８％は、レノックス・ガストー（Ｌｅｎｎｏｘ Ｇａｓｔａｕｔ）症候群と診断されている。発作は、薬学的にコントロールされる場合もあれば、薬剤耐性の場合もある。年齢とともに発作感受性が増加する傾向があり、発作の発症は、機能的技能の退行と相関する（Ｓｏｏｒｙａ他、２０１３）。複数の抗痙攣薬が使用されており、発作には、多剤併用が一般的である。
ヒトにおける疾患は、ＳＨＡＮＫ３／ＰｒｏＳＡＰ２遺伝子を含む２２ｑ１３．３における染色体欠失によって特徴付けられる（Ｂｏｎａｇｌｉａ他、２００１；Ａｎｄｅｒｌｉｄ他、２００２；Ｗｉｌｓｏｎ他、２００３）。ＰＭＳの徴候及び症状は、ＳＨＡＮＫ３タンパク質のハプロ不全と関係するとの見解が一般的に受け入れられている。
Ｓｈｃｈｅｇｌｏｖｉｔｏｖ他（２０１３）は、ＰＭＳ患者由来の人工多能性幹（ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ ｓｔｅｍ：ＩＰＳ）細胞株では、シナプス後ＡＭＰＡ及びＮＭＤＡ受容体反応が損なわれており、これは、興奮性シナプスが少ないことを反映していると指摘している。これらの欠失は、ＳＨＡＮＫ３タンパク質の最長アイソフォームのレベル低下に関連し（Ｓｈｃｈｅｇｌｏｖｉｔｏｖ他（２０１３））、インシュリン様成長因子１（ＩＧＦ－１）の投与により救済された。この著者らは、ＳＨＡＮＫ３は、シナプス形成の初期段階で必要であり、ＩＧＦ－１は、ＳＨＡＮＫ３の喪失とＰＳＤ９５タンパク質の動員を誘発することによって、シナプスの成熟を促進するとの見解を示している。また、Ｂｏｚｄａｇｉ他（２０１３）も、ＩＧＦ－１によるＳｈａｎｋ３ノックアウトマウスの表現型の救済を示している。Ｋｏｌｅｖｚｏｎ他（２０１４）は、プラセボ対照条件でＩＧＦ－１を投与すると、１２週間の投与期間中にＳｈａｎｋ３ノックアウトマウスの社会的、反復的、及び異常な行動が改善されることを報告している。
ＰＭＳにおける薬学的介入の臨床研究は比較的少ないが、米国では、ＰＭＳにおける鼻腔内オキシトシンの効果の研究が進められている（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別番号ＮＣＴ０２７１００８４）。ＰＭＳについて承認されている処置法はない。したがって、ＰＭＳを処置する手段が必要であり、ここに開示する発明は、このような目的及び他の重要な目的に関するものである。
発明の要旨
本発明は、障害を有する対象又は障害の発症素因を有する対象において、フェラン・マクダーミド症候群（ＰＭＳ）を処置する方法に関する。以下により十分に考察するように、本発明者らは、ファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物が、その投与によってＰＭＳ個体における障害の症状を緩和できること見出した。
本発明は、障害を有する対象又は障害の発症素因を有する対象において、フェラン・マクダーミド症候群（ＰＭＳ）を処置する方法に関する。以下により十分に考察するように、本発明者らは、ファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物が、その投与によってＰＭＳ個体における障害の症状を緩和できること見出した。
したがって、第１の実施形態では、本発明は、ＰＭＳを有する対象の処置方法を提供し、この方法は、治療有効量の（ｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物又は（ｉｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン（ｆａｒｎｅｓｙｌ ｄｉｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｏｎｅ）化合物及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬製剤を、ＰＭＳを有する対象に投与することを含む。
第２の実施形態では、本発明は、ＰＭＳ発症素因を有する対象におけるＰＭＳの発症を抑制する方法を提供し、この方法は、治療有効量の（ｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物又は（ｉｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬製剤を、ＰＭＳ発症素因を有する対象に投与することを含む。
第３の実施形態では、本発明は、ＰＭＳを有する対象の処置における又はＰＭＳを有する対象の処置方法における（ｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物、又は（ｉｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬製剤の使用を提供する。
第４の実施形態では、本発明は、ＰＭＳ発症素因を有する対象におけるＰＭＳの発症の抑制、又はＰＭＳ発症素因を有する対象におけるＰＭＳの発症の抑制方法における、（ｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物又は（ｉｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬製剤の使用を提供する。
第５の実施形態において、本発明は、ＰＭＳを有する対象の処置又はＰＭＳを有する対象の処置方法のために使用される（ｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物又は（ｉｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬製剤の治療有効量を提供する。
第６の実施形態において、本発明は、ＰＭＳ発症素因を有する対象におけるＰＭＳの発症の抑制又はＰＭＳ発症素因を有する対象におけるＰＭＳの発症の抑制方法に使用するための（ｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物又は（ｉｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬製剤の治療有効量を提供する。
第７の実施形態において、本発明は、ＰＭＳを有する対象を処置するための薬剤の製造のための少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物の使用を提供する。
第８の実施形態において、本発明は、ＰＭＳ発症素因を有する対象におけるＰＭＳの発症を抑制するための薬剤の製造のための少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物の使用を提供する。
本発明の各実施形態及び側面において、少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物は、式Ｉに包含される化合物又は薬学的に許容されるその塩から選択され、
ここで、Ｗ1、Ｗ2、及びＷ3は、それぞれ独立して、
であるか、又はＷ3、Ｗ2、又はＷ1がそれぞれ－ＣＨ＝Ｏ又は－ＣＨ2ＯＨのいずれかであることで、三環からの鎖がＷ3、Ｗ2、又はＷ1において終端してもよく；
Ａは、－ＮＨ－、－ＮＣＨ2Ｒ1－又は－ＮＣ（Ｏ）Ｒ1－であり、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケン、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｒ5、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり、各Ｒ5は、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-7アルカレン、アリール、又はヘテロアリールであり、各Ｒ6は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-7アルカレン、アリール、又はヘテロアリールである。
Ａは、－ＮＨ－、－ＮＣＨ2Ｒ1－又は－ＮＣ（Ｏ）Ｒ1－であり、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケン、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｒ5、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり、各Ｒ5は、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-7アルカレン、アリール、又はヘテロアリールであり、各Ｒ6は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-7アルカレン、アリール、又はヘテロアリールである。
本発明の各実施形態及び側面において、少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物は、化合物ＡＭＯ－０１又は薬学的に許容されるその塩でありうる。
本発明の関連する実施形態及び側面において、ＰＭＳ発症素因を有する対象は、２２ｑ１３．３に染色体欠失を有する対象である。
本発明の実施形態及び側面のそれぞれにおいて、治療有効量の少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物、又は少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬製剤は、対象の体重を基準として約０．１μｇ～約２００ｍｇ／ｋｇの薬剤である。
本発明の各実施形態及び側面において、少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物、又は少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬製剤は、静脈内、皮下投与、又は他の受容可能な手段を介して対象に投与される。
以上、本発明の詳細な説明を明瞭にするために、本発明の特徴及び技術的利点を広範に概説した。以下では、本発明の請求の範囲の主題を構成する本発明の更なる特徴及び利点を説明する。本明細書に開示する任意の概念及び特定の実施形態を基礎として、本発明と同じ目的を達成するための他の手段を容易に修正又は設計できることは、当業者にとって明らかである。このような等価な手段は、添付の特許請求の範囲に記載された本発明の思想及び範囲から逸脱するものではないことも、当業者にとって明らかである。本発明の特徴であると考えられる新規な要素は、その構成および作用の両方に関して、更なる目的および利点と共に、添付の図面を参照する以下の説明からより明瞭になる。なお、全ての説明、図面、実施例等は、例示及び説明のみを目的としており、本発明を限定する意図はない。
発明の詳細な説明
Ｉ．定義
ここで使用する不定冠詞（「ａ」又は「ａｎ」）は、１つ以上を意味しうる。また、ここで「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語と共に使用される場合、不定冠詞（「ａ」又は「ａｎ」）は、１つ又は複数を意味しうる。ここで使用する「他の（ａｎｏｔｈｅｒ）」は、少なくとも第２の又はこれ以上を意味しうる。更に、文脈によって要求されない限り、単数形は複数を含み、複数形は単数を含む。
Ｉ．定義
ここで使用する不定冠詞（「ａ」又は「ａｎ」）は、１つ以上を意味しうる。また、ここで「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語と共に使用される場合、不定冠詞（「ａ」又は「ａｎ」）は、１つ又は複数を意味しうる。ここで使用する「他の（ａｎｏｔｈｅｒ）」は、少なくとも第２の又はこれ以上を意味しうる。更に、文脈によって要求されない限り、単数形は複数を含み、複数形は単数を含む。
ここで使用する「約（ａｂｏｕｔ）」は、明示的に示されているか否かにかかわらず、例えば、整数、分数、及びパーセンテージを含む数値を指す。用語「約」は、通常、その値と等価である（例えば、同じ機能又は結果を有する）と当業者が考える数値（例えば、その値の＋／－５～１０％）の範囲を指す。幾つかの例では、用語「約」は、最も近い有効数字に丸められた数値を含むことができる。
ここで使用する用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」及びその変化形及び活用形（例えば、処置する（ｔｒｅａｔ）、処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）、処置された（ｔｒｅａｔｅｄ）、及び処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ））は、治療的処置及び予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）又は防止的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）処置の両方を指す。処置を必要とする対象には、既にＰＭＳと診断されている対象と、ＰＭＳと診断されていないがＰＭＳ発症素因を有する対象が含まれる。
ＩＩ．本発明
ＩＩ．本発明
上記のように、本発明は、ある種のファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物が、障害を有し、その化合物が投与される個体におけるフェラン・マクダーミド症候群（ＰＭＳ）の症状を軽減しうるという本発明者らによる発見に基づく。すなわち、本発明は、障害を有する対象又は障害の発症素因を有する対象のＰＭＳを処置する方法に関する。
ＰＭＳを有する又はＰＭＳ発症素因を有する対象は、２２ｑ１３．３に染色体欠失を有し及び／又はＳＨＡＮＫ３タンパク質の発現が低下しており及び／又は機能不全のＳＨＡＮＫ３タンパク質が産生される対象である。遺伝子座２２ｑ１３．３は、ＳＨＡＮＫ３タンパク質をコードするＳＨＡＮＫ３／ＰｒｏＳＡＰ２遺伝子を含む。
ＳＨＡＮＫ３（「ＳＨ３及び複数のアンキリンリピートドメイン３」、プロリンに富むシナプス結合タンパク質２（ＰｒｏＳＡＰ２）とも呼ばれる）は、樹状突起に存在する足場タンパク質である。これは、おそらく、神経伝達物質受容体、イオンチャンネル、及び他の膜タンパク質をアクチン細胞骨格及びＧタンパク質共役シグナル伝達経路に連結することによってシナプス形成に関与するシナプス後肥厚に存在する足場タンパク質の一種である（Ｂｏｅｃｋｅｒｓ他、２００２）。ＳＨＡＮＫ３メッセージは、心臓、脳、及び脾臓で発現する（Ｌｉｍ他、１９９９）。脳内では、ＳＨＡＮＫ３は、主にニューロンで発現する。
異なるＳＨＡＮＫ３欠失が、ＳＨＡＮＫ３タンパク質アイソフォームの活性及び特異的受容体変化に関して（類似するが）異なる効果を生じることが研究によって示されている。Ｓｈａｎｋ３遺伝子が切り詰められたネズミ科のマウスノックアウトマウスが多数作製されている。ＳＨＡＮＫ３タンパク質のアイソフォームの発現に関して異なる結果をもたらす、遺伝子の異なるエクソンが特定されている。Ｂｏｚｄａｇｉ他（２０１０）は、（アンキリン反復ドメインを含む）エクソン４とエクソン９の間でＳｈａｎｋ３遺伝子を欠失させたマウスを作製した。この修飾のヘテロ接合性発現は、ｓｈａｎｋ３ ｍＲＮＡレベルを５０％減少させた。若年ヘテロ接合体（３～４週齢）では、基底グルタミン酸作動性ＡＭＰＡが仲介する伝達は、シナプス前及びシナプス後メカニズムによって低下した。これに関連して、高頻度の維持とθバーストにより誘発される海馬の長期増強（Ｌｏｎｇ Ｔｅｒｍ Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ：ＬＴＰ、シナプス可塑性の形態）が減少したが、長期抑圧（Ｌｏｎｇ Ｔｅｒｍ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：ＬＴＤ）は、減少しなかった。これらの電気生理学的に判定された変化は、ＬＴＰに伴うシナプス量の増加を維持できず、ＡＭＰＡ受容体の輸送が減少したことと並行していた。これらのマウスは、社会的相互性欠如を示した。Ｂｏｚｄａｇｉ他（２０１３）は、ＩＧＦ－１によってこのモデルの欠失が回復したことを示している。
Ｋｒｏｕｓｅｒ他（２０１３）は、２～６箇月齢のマウスでＳｈａｎｋ３エクソン２１のホモ接合体欠失を報告している。この欠失は、海馬におけるＳＨＡＮＫ３タンパク質の主要アイソフォームを減少させたが、より短いアイソフォームが現れる複雑な効果を有している。このマウスは、代謝型グルタミン酸受容体のｍＧｌｕＲ５サブタイプを除いてグルタミン酸受容体の主要な変化を示さなかった。これに対応して、海馬ＬＴＰは、ＮＭＤＡ／ＡＭＰＡ比の低下を反映して欠乏していた。これらのマウスでは、ｍＧｌｕＲ依存性ＬＴＤ欠如はなかった。これらのマウスでは、樹状突起スパイン密度又は複雑性に差は示されなかった。
Ｄｕｆｆｎｅｙ他（２０１５）は、Ｓｈａｎｋ３のｃ末端（エクソン２１）欠失を有するヘテロ接合マウスを作製し、ＳＨＡＮＫ３タンパク質が５０から７０％減少したことを報告している。若年マウスは、社会的相互性試験行動障害を示した。これらのマウスでは、前頭前皮質におけるＮＭＤＡ媒介ＥＰＳＰが減少していたが、ＡＭＰＡ媒介応答は、無傷であった。この知見は、膜ＮＭＤＡ受容体サブユニットの減少と関連している。これらのマウスでは、ｒａｃ依存性コフィリンシグナル伝達の減少、したがってシナプスアクチンの減少も認められたが、樹状突起スパイン密度、したがってシナプス数は、変化しなかった。Ｂｏｚｄａｇｉ他（２０１０）が報告したマウスは、最長アイソフォームの低下の原因となるＮ末端欠失を有し、コフィリン欠乏も有していた。Ｕｐｐａｌ他（２０１５）は、５週齢及び３箇月齢のヘテロ接合のＮ末端ノックアウトマウスを研究したが、いずれの齢でもシナプス密度に差は認められなかった。しかしながら、詳細な検査により、５週齢で有孔シナプス（ｐｅｒｆｏｒａｔｅｄ ｓｙｎａｐｓｅｓ）の増加が示され、３箇月齢では、このような増加は示されなかった。脊椎、頭の大きさ、ＰＳＤの長さ、及びＰＳＤの面積は、どの齢でも差はなかった。Ｊａｒａｍｉｌｌｏ他（２０１６）は、研究時に生後３～５箇月であるマウスにおけるヘテロ接合性のエクソン４～９のＮ末端欠失を報告している。この操作により、ＳＨＡＮＫ３タンパク質アイソフォームに複雑なパターンの変化が生じた。これらのマウスは、ｍＧｌｕＲ５依存性ＬＴＤが無傷のまま、海馬ＬＴＰの減少を示した。海馬では、シナプス伝達とＮＤＭＡ／ＡＭＰＡ比は、影響を受けなかったが、線条体では、ＮＭＤＡ受容体機能の低下によりＮＭＤＡ／ＡＭＰＡ比が低下した。
Ｐｅｃａ他（２０１１）は、Ｓｈａｎｋ３遺伝子のエクソン１３～１６を標的とし、ＰＤＺドメインを欠失させたノックアウトマウスを作製した。このノックアウトにより、ＳＨＡＮＫ３α（最長アイソフォーム）及びＳＨＡＮＫβアイソフォームの両方が完全に消失し、推定上のＳＨＡＮＫ３γアイソフォームが有意に減少した。このマウスのホモ接合型は、ＳＡＰＡＰ３、Ｈｏｍｅｒ－１ｂ／ｃ、及びＰＳＤ９３のレベルの減少、並びに線条体におけるグルタミン酸受容体サブユニットＧｌｕＲ２、ＮＲ２Ａ、及びＮＲ２Ｂの減少を示した。これは、線条体における樹状突起アーバーの複雑性及び総樹状突起長が増加する状況では、樹状突起スパイン密度の低下を伴った。線条体集合スパイク（ｓｔｒｉａｔａｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｓｐｉｋｅｓ）は、ＮＭＤＡ／ＡＭＰＡ比が変化することなく、シナプス後ＡＭＰＡ反応が低下することにより低下した。これらのマウスでは、海馬の電気生理学的変化はなかった。
したがって、シナプス効果に関しては、モデルに亘って海馬シナプス可塑性の広範な損失が生じるが、異なるＳｈａｎｋ３欠失は、ＳＨＡＮＫ３タンパク質アイソフォーム及び異なる特異的受容体変化に関して異なる効果を生じる。
Ｓｈｃｈｅｇｌｏｖｉｔｏｖ他（２０１３）によって報告されているように、マウスにおけるＳｈａｎｋ３遺伝子ノックアウトの効果は、フェラン・マクダーミド症候群患者由来のＩＰＳ細胞株と比較できる。この著者らは、フェラン・マクダーミド症候群ＩＰＳ細胞において、ＧＡＢＡ作動性抑制に差がないにもかかわらず、シナプス後ＡＭＰＡ及びＮＭＤＡ応答が有意に抑制されることを報告している。これらの変化は、興奮性シナプスのより少なさを反映しており、ＳＨＡＮＫ３タンパク質の最長アイソフォームのレベルの低下に関連している。
Ｈｏｌｄｅｒ及びＱｕａｃｈ（２０１６）は、フェラン・マクダーミド症候群に見られる発作感受性の増大に関してＳｈｃｈｅｇｌｏｖｉｔｏｖ他（２０１３）のデータを引用し、対照ニューロンと比較して入力抵抗が増大しているとして研究されたＩＰＣについて、これは、過分極活性化環状ヌクレオチド開口（ｈｙｐｅｒｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ－ｇａｔｅｄ：ＨＣＮ）チャネルのサブユニットの発現低下と関連する可能性があると言及している。ＨｏｌｄｅｒとＱｕａｃｈの提案によれば、これは、「一般集団と比較して、ＳＨＡＮＫ３突然変異を有する個体におけるてんかんの有病率の上昇の根底にある可能性のある興奮性の増加傾向を示す」。
ＰＭＳにおける主要な分子異常は、シナプス可塑性とニューロン生存に重要な役割を果たすＲａｓ－ＥＲＫ酵素経路の過剰活性である（Ｇｒｅｗａｌ他、１９９９）。また、Ｒａｓ－ＥＲＫ経路は、異なる実験モデルにおけるこの経路の活性化のエビデンスの多くの収束線、及びＲａｓ－ＥＲＫ経路阻害剤（Ｒａｓ－ＥＲＫ Ｐａｔｈｗａｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒs）の使用に基づいて、発作の発生に関連付けられている。Ｒａｓ－ＥＲＫ経路の活性化は、リン酸化型ＥＲＫ（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ ｆｏｒｍ ｏｆ ＥＲＫ：ｐＥＲＫ）のレベルによって指標化される。この活性化は、脳の興奮性の根底にあるシナプス機構の様々な形式の適応の際に見られる。Ｄａｖｉｓ他（２０００）は、ラットにおける海馬ＬＴＰの誘導は、急速であるが一過性のｐＥＲＫの増加を伴うことを示している。
この過剰活性に基づいて、及び以下に述べるように、本明細書ではＡＭＯ－０１と呼ぶＲａｓ－ＥＲＫ経路の脳浸透阻害剤（ｂｒａｉｎ－ｐｅｎｅｔｒａｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）をＰＭＳのＣ５７ＢＬ／６-/-ノックアウトマウスモデルにおいて評価した。２箇月齢の試験動物にＡＭＯ－０１の腹腔内単回投与を行うことにより、マウスに関連する全ての異常な神経行動学的特徴が有意に改善されることが見出され、これにより本発明の基礎が確立された。
ファルネシルジベンゾジアゼピノン類
（Ｆａｒｎｅｓｙｌ Ｄｉｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｏｎｅｓ）
ファルネシルジベンゾジアゼピノン類
（Ｆａｒｎｅｓｙｌ Ｄｉｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｏｎｅｓ）
ＡＭＯ－０１（１０－ファルネシル－４，６，８－トリヒドロキシ－ジベンゾジアゼピン－１１－オン）は、ファルネシルジベンゾジアゼピノンであり、ファルネシル部分を含むジベンゾジアゼピノン化合物の一種である。ＡＭＯ－０１の構造は、次のとおりである。
本発明の各方法は、ＰＭＳを有する対象又はＰＭＳ発症素因を有する対象へのＡＭＯ－０１又はその薬学的に許容される塩の投与を介して実施できる。
ファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物は、ミクロモノスポラ（Ｍｉｃｒｏｍｏｎｏｓｐｏｒａ）の菌株によって産生され、ミクロモノスポラは、ミクロモノスポラ科の細菌の属であり、グラム陽性及び胞子形成性を有し、通常好気性であり、分枝菌糸を形成する。この属の細菌は、共通してアミノグリコシド系抗生物質を産生する。
ＡＭＯ－０１は、ミクロモノスポラ菌株０４６－ＥＣＯ１１（Ｍｉｃｒｏｍｏｎｏｓｐｏｒａ ｓｐ． ｓｔｒａｉｎ ０４６－ＥＣＯ１１）によって産生される。菌株０４６－ＥＣＯ１１は、２００３年３月７日に、受託番号０７０３０３－０１で、カナダＲ３Ｅ３Ｒ２、マニトバ州、ウィニペグ、アーリントンストリート１０１５、カナダ保健省カナダ国際寄託当局（ＩＤＡＣ）微生物局に寄託されている。菌株０４６－ＥＣＯ１１及びＡＭＯ－０１を産生するための手段に関する更なる詳細は、２００４年８月５日に公開された国際特許公開番号ＷＯ２００４／０６５５９１号に記載されており、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
ＡＭＯ－０１及び薬学的に許容されるその塩に加えて、本発明の各方法は、ＰＭＳを有する対象又はＰＭＳ発症素因を有する対象に、式Ｉに包含される化合物から選択される少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することによって実施されうる。
Ａは、－ＮＨ－、－ＮＣＨ2Ｒ1－又は－ＮＣ（Ｏ）Ｒ1－であり、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケン、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｒ5、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり、各Ｒ5は、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-7アルカレン、アリール、又はヘテロアリールであり、各Ｒ6は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-7アルカレン、アリール、又はヘテロアリールである。
ある実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＡはＮＨ、ＮＣＨ2Ｒ1、及びＮＣ（Ｏ）Ｒ1からなる群より選択され；Ｒ2はＨであり；Ｒ3はＨであり；Ｒ4はＨである。他の実施形態では、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4はそれぞれＨであり；他の全ての基は上に定義した通りである。更なる実施形態では、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4はそれぞれＨであり；Ｗ１は－ＣＨ＝ＣＨ－であり、他の全ての基は上に定義した通りである。更なる実施形態では、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4はそれぞれＨであり、Ｗ2は－ＣＨ＝ＣＨ－であり、他の全ての基は、上に定義した通りである。更なる実施形態では、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4はそれぞれＨであり；Ｗ3は－ＣＨ＝ＣＨ－であり、他の全ての基は上に定義した通りである。更なる実施形態では、ＡはＮＨであり；Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4はそれぞれＨであり；他の全ての基は上に定義した通りである。更なる実施形態では、ＡはＮＨであり；Ｗ1、Ｗ2、及びＷ3はそれぞれ－ＣＨ＝ＣＨ－であり；他の全ての基は上に定義した通りである。本発明は、上記化合物の薬学的に許容される塩の全てを包含する。
以下は、式Ｉ及び本発明のファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物の更なる例示的化合物である：
本明細書で使用する用語「アルキル」は、直鎖状又は分岐状の炭化水素基を指す。アルキル基の例としては、以下に限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル等が挙げられる。アルキルは、任意に、アシル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、オキソ、グアニジノ、及びホルミルから選択される置換基で置換されていてもよい。
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む直鎖状、分岐状、又は環状の炭化水素基を指す。アルケニル基の例としては、以下に限定されるものではないが、ビニル、１－プロペン－２－イル、１－ブテン－４－イル、２－ブテン－４－イル、１－ペンテン－５－イル等が挙げられる。アルケニルは、場合により、アシル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、ホルミル、オキソ、及びグアニジノから選択される置換基で置換されていてもよい。不飽和炭化水素鎖の二重結合部分は、シス又はトランス配置のいずれであってもよい。
用語「シクロアルキル」及び「シクロアルキル環」は、３～１５個の環員を有する単一又は縮合炭素環系の飽和又は部分不飽和の炭素環を指す。シクロアルキル基の例としては、以下に限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。シクロアルキルは、任意に、アシル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、及びホルミルから選択される置換基で置換されていてもよい。
用語「ヘテロシクリル」及び「複素環」は、３から１５個の環員を有する単一又は縮合複素環系において、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、ＮＲｘ、ＰＯ2、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯから選択される１から４個のヘテロ原子又はヘテロ基を含有する飽和又は部分不飽和環を指す。ヘテロシクリル又は複素環の例としては、以下に限定されるものではないが、モルホリニル、ピペリジニル、及びピロリジニルが挙げられる。ヘテロシクリル環、複素環、又はヘテロシクリル環は、任意に、アシル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、オキソ、チオカルボニル、イミノ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、及びホルミルから選択される置換基で置換されていてもよい。
用語「アミノ酸」は、任意の天然アミノ酸を指し、天然アミノ酸は、当業者に周知である。
用語「ハロ」は、ハロゲン原子、例えば、臭素、塩素、フッ素、及びヨウ素を指す。
用語「アリール」及び「アリール環」は、５～１５個の環員を有する、単一又は縮合環系の芳香族基を指す。アリールの例としては、以下に限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ターフェニルが挙げられる。アリールは、任意に、アシル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、アジド、アルキルチオ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、及びホルミルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアリール環」は、５～１５個の環員を有し、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ2等の少なくとも１つのヘテロ原子を含む、単一又は縮合環系の芳香族基を指す。ヘテロアリール基の例としては、以下に限定されるものではないが、ピリジニル、チアゾリル、チアジアゾイル、イソキノリニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾイル、トリアゾリル、及びピロリル基が挙げられる。ヘテロアリール基は、任意に、アシル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、チオカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、及びホルミルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
用語「アラルキル」及び「ヘテロアラルキル」は、それぞれ、ベンジル等のアルキル基を介して直接結合したアリール基又はヘテロアリール基を指す。アラルキル及びヘテロアラルキルは、アリール及びヘテロアリール基として任意に置換されていてもよい。
同様に、用語「アラルケニル」及び「ヘテロアラルケニル」は、それぞれ、ベンジル等のアルケン基を介して直接結合されたアリール基又はヘテロアリール基を指す。アラルケニル及びヘテロアラルケニルは、アリール及びヘテロアリール基として任意に置換されてもよい。
本発明の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有することができ、ラセミ体又は非ラセミ体の混合物を形成する光学異性体として存在できる。本発明の化合物は、単一の異性体として又は立体化学異性体形態の混合物として有用である。ジアステレオ異性体、すなわち、重ね合わせることができな立体化学異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化、又は昇華のような従来の手法によって分離できる。光学異性体は、従来の処理に従ってラセミ混合物を分割することによって得ることができる。
本明細書において、ＰＭＳを有する対象とは、２２ｑ１３．３における染色体欠失を有すると同定され、筋緊張低下（低緊張）、正常又は加速的成長、発語の欠如又は重度の遅延、及び全般的な発達遅延の症状のうち少なくとも２つを有する対象をいう。
本明細書において、ＰＭＳ発症素因を有する対象とは、２２ｑ１３．３に染色体欠失を有すると同定された対象、及び／又は、筋緊張低下（低緊張）、正常又は加速的成長、発語の欠如又は重度の遅延、及び全般的な発達遅延症状のうち少なくとも２つを有する対象をいう。
ＰＭＳを有する対象又はＰＭＳ発症素因を有する対象における染色体欠失の同一性は、大きさ、数、及び遺伝子座内の特定の位置において変動することがあることは明らかである。更に、ＰＭＳは、ＳＨＡＮＫ３のハプロ不全に関連していると考えられるため、２２ｑ１３．３における染色体欠失は、対立遺伝子の一方又は両方に存在しうる。両方の対立遺伝子に存在する場合、欠失は、対立遺伝子間で異なる場合もある。
本明細書において、対象におけるＳＨＡＮＫ３タンパク質の発現の減少とは、２２ｑ１３．３に染色体欠失を有さない対象に対して、ＳＨＡＮＫ３タンパク質発現が少なくとも３０％減少していることをいう。ＳＨＡＮＫ３タンパク質発現の減少は、２２ｑ１３．３に染色体欠失を有さない対象に対して、少なくとも３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又はこれ以上でありうる。
本明細書において、機能不全のＳＨＡＮＫ３タンパク質は、正常なシナプス機能を支持しないＳＨＡＮＫ３タンパク質である。
ＩＩＩ．処置方法
ＩＩＩ．処置方法
本発明は、ＰＭＳを有する対象又はＰＭＳ発症素因を有する対象の処置方法に関する。本発明の方法のそれぞれは、治療有効量の（ｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物又は（ｉｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬製剤を、対象、例えば、ＰＭＳを有する対象又はＰＭＳ発症素因を有する対象に投与することを含む。ある実施形態では、少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物は、ＡＭＯ－０１である。
また、本発明は、（ａ）ＰＭＳを有する対象の処置、（ｂ）ＰＭＳを有する対象の処置方法、（ｃ）ＰＭＳ発症素因を有する対象の処置、又は（ｄ）ＰＭＳ発症素因を有する対象の処置方法における、（ｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物、又は（ｉｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬製剤の使用にも関する。ある実施形態では、少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物は、ＡＭＯ－０１である。
また、本発明は、（ａ）ＰＭＳを有する対象の処置、（ｂ）ＰＭＳを有する対象の処置方法、（ｃ）ＰＭＳ発症素因を有する対象の処置、又は（ｄ）ＰＭＳ発症素因を有する対象の処置方法における、治療有効量の（ｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物又は（ｉｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬製剤に関する。ある実施形態では、少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物は、ＡＭＯ－０１である。
更に、本発明は、ＰＭＳを有する対象を処置するための薬剤の製造のための少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物の使用、及びＰＭＳ発症素因を有する対象におけるＰＭＳの発症を抑制するための薬剤の製造のための少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物の使用に関する。ある実施形態では、少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物は、ＡＭＯ－０１である。
本明細書において、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、及び「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、これらの通常の及び慣習的な意味を有し、ＰＭＳを有する対象又はＰＭＳ発症素因を有する対象におけるＰＭＳの症状の改善、そのような対象におけるＰＭＳの症状の阻止、そのような対象におけるＰＭＳの症状の再発の阻止又は改善、そのような対象におけるＰＭＳの症状の重症度及び／又は頻度の低減、そのような対象におけるＰＭＳの進行の阻止、及びそのような対象におけるＰＭＳの治癒又は解決の１つ以上を含む。処置は、処置が施されていない対象に対する約１％～約１００％の改善等を意味する。改善等は、好ましくは、処置が施されていない対象に対して、約１００％、約９９％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９０％、約８０％、約７０％、約６０％、約５０％、約４０％、又は約３０％である。処置は、疾患の臨床症状の発症前、同時、又は発症後に開始してもよい。このように、対象は、ＰＭＳの症状を示すものであってもよく、単にＰＭＳ発症素因を有すると診断されるが、これまでのところ疾患の症状はないものであってもよい。処置の結果は、永続的であってもよく、数日（１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、又は７日間等）、数週間（１週間、２週間、３週間、４週間等）、数箇月（１箇月、２箇月、３箇月、４箇月、５箇月、６箇月又はこれ以上の月）継続されるものであってもよい。
本発明の方法が実施される場合に対象に投与される少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノンの量は、対象の年齢及び体重、並びに障害の症状の同一性及び重症度等の因子によって変化する。但し、対象に投与される量は、治療有効量、すなわち、処置を行うために十分な量である。一例として、少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノンの治療有効量は、対象の体重１ｋｇあたり約０．１μｇ～約２００ｍｇである。治療有効量の更なる範囲としては、以下に限定されるものではないが、対象の体重を基準として、約１０μｇ／ｋｇ～２００ｍｇ／ｋｇ；約１００μｇ／ｋｇ～２００ｍｇ／ｋｇ；約１ｍｇ／ｋｇ～２００ｍｇ／ｋｇ；約１０ｍｇ／ｋｇ～２００ｍｇ／ｋｇ；約１０μｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ；約１００μｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ；約１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ；約１０ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ；約０．１μｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ；約１μｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ；約１０μｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ；約１００μｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ；約１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ；約１ｍｇ／ｋｇ～４０ｍｇ／ｋｇ；約１ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ；約１ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ；約１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ；約１ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇ；約０．１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ；約０．１ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇ；約１０ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ；約２０μｇ／ｋｇ～４０ｍｇ／ｋｇが挙げられる。治療有効量の具体例としては、以下に限定されるものではないが、対象の体重を基準として、約０．１、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、及び６０ｍｇ／ｋｇが挙げられる。換言すれば、少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノンの治療有効量は、約１ｍｇ／ｍ2～約１０００ｍｇ／ｍ2である。治療有効量の更なる範囲としては、以下に限定されるものではないが、約１ｍｇ／ｍ2～約１０００ｍｇ／ｍ2；約１ｍｇ／ｍ2～約５００ｍｇ／ｍ2；約１ｍｇ／ｍ2～約４００ｍｇ／ｍ2；約１ｍｇ／ｍ2～約３００ｍｇ／ｍ2；約１ｍｇ／ｍ2～約２５０ｍｇ／ｍ2；約１ｍｇ／ｍ2～約２００ｍｇ／ｍ2；約１ｍｇ／ｍ2～約１５０ｍｇ／ｍ2；約１ｍｇ／ｍ2～約１００ｍｇ／ｍ2；約５０ｍｇ／ｍ2～約１０００ｍｇ／ｍ2；約５０ｍｇ／ｍ2～約５００ｍｇ／ｍ2；約５０ｍｇ／ｍ2～約４００ｍｇ／ｍ2；約５０ｍｇ／ｍ2～約３００ｍｇ／ｍ2；約５０ｍｇ／ｍ2～約２００ｍｇ／ｍ2；約５０ｍｇ／ｍ2～約１５０ｍｇ／ｍ2；約５０ｍｇ／ｍ2～約１００ｍｇ／ｍ2；約１００ｍｇ／ｍ2～約１０００ｍｇ／ｍ2；約１００ｍｇ／ｍ2～約５００ｍｇ／ｍ2；約１００ｍｇ／ｍ2～約４００ｍｇ／ｍ2；約１００ｍｇ／ｍ2～約３００ｍｇ／ｍ2；約１００ｍｇ／ｍ2～約２００ｍｇ／ｍ2；及び約１００ｍｇ／ｍ2～約１５０ｍｇ／ｍ2が挙げられる。治療有効量の具体例としては、以下に限定されるものではないが、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、又は２００ｍｇ／ｍ2以上が挙げられる。
少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物は、処置の過程に亘って、対象に１回、２回、３回、４回、５回、又は６回以上投与してもよい。投与スケジュールにおける各投与の間のタイミングは、日、週、月、又は年単位の範囲であってもよく、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、又はこれ以上の週に１回投与することを含む。投与スケジュールの各投与において、同量の少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノンを投与してもよく、用量を変更してもよい。適切な投与量及び投与スケジュールは、必要以上の実験を行うことなく、当業者に周知の技術によって容易に決定できる。このような決定は、部分的には、特定の用量の忍容性及び有効性に基づいて行われる。
投与頻度は、１日あたり４回、３回、２回又は１回、隔日、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、週１回、８日毎、９日毎、１０日毎、隔週、月毎、隔月を含む。処置期間は、特定の対象における障害の症状及び重症度に基づき、主治医によって最善の決定が行われる。なお、処置の継続は、数日、数週間、数箇月、又は数年続くと考えられる。実際、場合により、処置は、対象の全生涯に亘って継続しうる。
投与手段に応じて、投与は、カプセル又は液体中の経口製剤等で一度に行ってもよく、筋肉内又は静脈内投与等によって一定期間に亘って徐々に行ってもよい。経時的に投与を行う場合、投与期間は、例えば、１０、２０、３０、４０、５０、若しくは６０分、又は０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０時間、若しくはこれ以上であってもよい。本発明の一実施形態では、用量は、１２０ｍｇ／ｍ2であり、６時間に亘って対象に送達される。
本明細書において、「対象」は、以下に限定されるものではないが、ヒト、非ヒト霊長類、鳥類、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、及びイヌ、ネコ又は齧歯類等の伴侶動物、又は他の哺乳動物を含む。
ＩＶ．製剤及び用量
ＩＶ．製剤及び用量
本発明の処置方法のそれぞれにおいて、少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物及び医薬製剤は、薬学的に許容される形態及び実質的に毒性のない量で投与される。
本発明の医薬製剤は、本明細書に記載される少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物を含む。また、医薬製剤は、１以上の薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む。
担体及び希釈剤の適切な例は、当業者に周知であり、水、注射用水、食塩水、緩衝食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール、プロピレングリコール、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ－８０（商標））、ポリ（エチレン）グリコール３００及び４００（ＰＥＧ３００及び４００）、ＰＥＧ化ヒマシ油（例えば、クレモフォアＥＬ）、ポロキサマー４０７及び１８８、親水性及び疎水性キャリア、並びにこれらの組み合わせ等を含む。疎水性担体としては、例えば、脂肪乳剤、脂質、ＰＥＧ化リン脂質、ポリマーマトリックス、生体適合性ポリマー、リポソーム、ベシクル、粒子、及びリポソームが挙げられる。これらの用語は、特別に、細胞培養培地を除外するものとする。製剤は、更に、安定化剤、緩衝剤、酸化防止剤及び保存剤、浸透性剤、増量剤、乳化剤、懸濁剤又は粘度剤、不活性希釈剤、充填剤、並びにこれらの組み合わせを含みうる。
担体及び希釈剤の同一性は、医薬製剤が使用される方法及び医薬製剤を対象に投与するために使用される手段に依存する。例えば、筋肉内製剤のための医薬製剤は、担体が注射用水、０．９％生理食塩水、又は５％グルコース溶液である場合に調製できる。
更に、医薬製剤は、液体形態で投与してもよい。液体は、経口投与用、点眼剤、又は点鼻剤として、あるいは、浣腸又は圧注として使用できる。医薬製剤が液体として製剤化される場合、液体は、医薬製剤の溶液又は懸濁液のいずれかとすることができる。溶液又は懸濁液のための医薬製剤については、意図される使用に応じて、当業者にとって周知の種々の適切な製剤化が存在する。水又は他の水性ビヒクル中で調製される経口投与のための液体製剤は、メチルセルロース、アルギネート、トラガカント、ペクチン、ケルジン、カラギーナン、アカシア、ポリビニルピロリドン、及びポリビニルアルコール等の種々の懸濁剤を含有しうる。また、液体製剤は、活性化合物、湿潤剤、甘味剤、着色剤、及び着香剤と共に、溶液、エマルジョン、シロップ、及びエリキシルを含みうる。
ファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物及び医薬製剤は、以下に限定されるものではないが、経口、舌下、鼻腔内、眼内、直腸、経皮、粘膜、肺、局所、又は非経口投与を含む周知の手法のために製剤化され、これらの手法によって投与されうる。非経口投与モードには、以下に限定されるものではないが、皮内、皮下（ｓ．ｃ．、ｓ．ｑ．、ｓｕｂ－Ｑ、Ｈｙｐｏ）、筋肉内（ｉ．ｍ．）、静脈内（ｉ．ｖ．）、腹腔内（ｉ．ｐ．）、動脈内、脊髄内、心臓内、関節内（関節）、滑膜内（関節液領域）、頭蓋内、脊髄内、及び髄腔内（脊髄液）等がある。非経口注射又は製剤の注入に有用な任意の周知の器具を使用して、このような投与を行うことができる。
Ｖ．実施例１
マウス
Ｖ．実施例１
マウス
当初ジャクソン研究所（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）から得られたエクソン１３～１６の欠失を有するＳｈａｎｋ３ｂ-/-ホモ接合マウスと、野生型（ＷＴ）同腹仔とをＣ５７ＢＬ／６Ｊバックグラウンドで作製し、８世代以上にわたりＣ５７ＢＬ／６Ｊバックグラウンドに繰り返し戻し交雑した。これにより得られたＳｈａｎｋ３ノックアウト（ＫＯ）マウスを１２時間明－暗サイクル（午前７時から午後７時まで点灯）の温湿度管理室で、同じ遺伝子型のグループに飼育した。飼育室における室温と湿度を連続的に記録した。試験は明期の間に行った。餌及び水は、自由摂取とした。試験は、Ｓｈａｎｋ３ノックアウトマウス及びその野生型同腹仔を対象に実施し、各処置群につきＮ＝１０匹のマウスを用いて、行動実験中に２箇月齢で試験した。マウスを市販のプラスチックケージに収容し、１９８６年英国動物（科学的手順）法の要件に沿って実験を行った。全ての実験は、遺伝子型と薬物処置を盲検化した実験者によって行った。マウスには、実験を行う前に最低１週間の順化期間を与えた。健康なマウスのみを用いた。順化期間中に予防的処置又は治療的処置は行わなかった。
Ｒａｓ－ＥＲＫ活性
Ｒａｓ－ＥＲＫ活性
最初の実験では、処置マウスと未処置マウスとを比較して、脳及びリンパ球におけるＲａｓ－ＥＲＫ経路の活性を判定した。Ｎ＝１０マウスの群を比較した。脳バイオマーカーレベルの判定には、以下の方法及び試薬を用いた。各試料からのタンパク質溶解物２０μｇを、８～１６％ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミド電気泳動ゲル（Ｂｉｏ－Ｒａｄ社、１６１－１２２２）上で分離し、次いでニトロセルロース膜（Ｂｉｏ－Ｒａｄ社、１６２－０１１５）に移した。ＥＣＬウエスタンブロッティング用基質（Ｐｉｅｒｃｅ社、３２１０６）に続いて、（ＥＲＫ）１／２（１／２０００）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社）で、膜を処理した。抗リン酸化ＥＲＫ抗体（１／２０００）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社）により膜をブロッティングすることによって総ＥＲＫ１／２タンパク質含有量（リン酸化）を評価した。同じ試料中のタンパク質含量に対してＥＲＫリン酸化を正規化し、基底レベルを１００％として、基底状態に対する変化を％で表した。膜を剥離し、ｂ－アクチン抗体（１／１０００）（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社）によって再ブロッティングすることにより、タンパク質負荷を評価した。リン酸化ＥＲＫ１／２（Ｔｈｒ－２０２／Ｔｙｒ－２０４）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（商標）、＃４３７０）総ＥＲＫ、ｐ４４／４２ＭＡＰＫ（Ｅｒｋ１／２）抗体＃９１０２（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（商標））。ローディングコントロールについては、膜を剥離し、チューブリンに対する抗体（Ｓｉｇｍａ社、Ａ３８５３）で再プローブした。リンパ球バイオマーカーを判定するために、４８８ｎｍに同調された励起レーザーとともにＦＡＣＳｔａｒ ｐｌｕｓ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社）を使用し、５１５～５４５ｎｍバンドパスフィルタを通して、ＦＩＴＣからの緑色蛍光（ＧＳＴ）を収集した。平均ＦＩＴＣ蛍光強度を参照細胞の蛍光と関連付けて算出した。平均細胞蛍光強度（ｍｅａｎ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ：ＭＦＩ）は、細胞当たりの結合したＡｂ分子の平均数に正比例する。
行動試験
行動試験
マウスに対し、ＡＭＯ Ｐｈａｒｍａ社のＡＭＯ－０１を以下のように投与した。
Ａ．エタノール、ＰＥＧ４００、ポリソルベート８０、及び５％デキストロースの賦形剤に含まれたＡＭＯ－０１を３０ｍｇ／ｋｇ単回腹腔内投与
Ｂ．１５ｍｌ／ｋｇとして賦形剤を腹腔内投与
Ｎ＝１０マウスの群を、試験１日目の試験４時間前に処置した。１日目に単回腹腔内投与した後、５日間の試験を行った。
Ａ．エタノール、ＰＥＧ４００、ポリソルベート８０、及び５％デキストロースの賦形剤に含まれたＡＭＯ－０１を３０ｍｇ／ｋｇ単回腹腔内投与
Ｂ．１５ｍｌ／ｋｇとして賦形剤を腹腔内投与
Ｎ＝１０マウスの群を、試験１日目の試験４時間前に処置した。１日目に単回腹腔内投与した後、５日間の試験を行った。
以下のグループを研究した。
１．Ｓｈａｎｋ３ｂ-/-ノックアウトマウス＋賦形剤、Ｎ＝１０
２．Ｓｈａｎｋ３ｂ-/-ノックアウトマウス＋ＡＭＯ－０１ ３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与、Ｎ＝１０
３．野生型同腹仔＋賦形剤、Ｎ＝１０
４．野生型同腹仔＋ＡＭＯ－０１ ３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与、Ｎ＝１０
１．Ｓｈａｎｋ３ｂ-/-ノックアウトマウス＋賦形剤、Ｎ＝１０
２．Ｓｈａｎｋ３ｂ-/-ノックアウトマウス＋ＡＭＯ－０１ ３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与、Ｎ＝１０
３．野生型同腹仔＋賦形剤、Ｎ＝１０
４．野生型同腹仔＋ＡＭＯ－０１ ３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与、Ｎ＝１０
以下の試験を実施した。
１日目：明暗ボックス試験における不安の増大。２室式試験装置（バーモント州、セントオールバンズ、Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ社）を使用し、一方の「暗室」を常に暗くし、他方の「光室」を試験中に照明することによって試験を行った。マウスを暗室に入れた後、光室を照明し、２つの室の間のドアを開けた。この装置において、５分間、マウスを自由に探索させた。暗室から明室に出るまでの潜伏時間と、明室で過ごす時間の割合を不安様行動の指標として用いた。
２日目：皮膚病変につながる過度のグルーミング。Ｓｈａｎｋ３ｂ-/-ノックアウトマウスは、一般的な飼育コロニーにおいて、様々な程度で顕著な皮膚病変を発現する。この試験では、スコアリングの間、遺伝子型を盲検化した観察者によって、あらゆるシーケンス：顔の拭き取り、頭と耳の掻き／こすり、および全身の毛繕いのグルーミングに費やされた時間を記録した。
３日目：社会的認識及び社会的新奇性に対する反応の異常。この試験は、２つの側室のそれぞれに各種の刺激を置いた３相からなる。第１相は、２つの同一の非社会的刺激（ＮＳ１及びＮＳ１）を含み、第２相は、非社会的刺激（ＮＳ１）と社会的刺激（Ｓｏｃ１）を含み、第３相は、既知の社会的刺激（Ｓｏｃ１）と新奇の社会的刺激（Ｓｏｃ２）を含む。各相における１つの刺激に対する他の刺激に対する選好指標を比較した。
４日目：梁歩行試験により評価した感覚運動機能。標準パラダイムを用いて梁歩行性能（脱落までの時間）を評価した。
５日目：ガラス玉覆い隠し行動により評価した日常生活活動／種の典型的な行動。標準パラダイムを用いてガラス玉覆い隠し行動を評価した。
群当たりＮ＝１０の別々のコホートで聴覚誘発発作により発作閾値を評価した。発作は、６０秒の連続刺激（１２４ｄｂ）で誘発した。盲検観察者が、走り回り（ｗｉｌｄ ｒｕｎｎｉｎｇ）、痙攣発作、及び呼吸停止の分類に従って、聴覚刺激後の運動反応率と発作重症度スコアを査定した。
図１は、Ｒａｓ－ＥＲＫ経路機能試験の結果を示しており、ここでは、野生型（ＷＴ）及びｓｈａｎｋ３ノックアウト（ＫＯ）マウスにおけるＲａｓ－ＥＲＫ経路の活性化を、海馬及び皮質におけるｐＥＲＫレベルによって指標化して示している。海馬では変化は確認されず、これは、Ｐｅｃａ他（２０１１）の研究において電気生理学を用いてこの領域で確認された効果の欠如と相似している。逆に、皮質のｐＥＲＫでは、ほぼ３倍の増加が確認された（Ｐｅｃａ他（２０１１）は、このマウスにおける線条体皮質の変化を報告している）。末梢循環リンパ球も有意に増加した（データは表示していない）。
Ｓｈａｎｋ３ｂ ＫＯマウスにおけるＡＭＯ－０１により媒介される行動を介した明暗ボックス不安の救済を示す明暗ボックス試験の結果を図２に示す。Ｎ＝１０マウスの群に試験の４時間前に３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与によってＡＭＯ－０１又は賦形剤を単回投与した後のＰＭＳのＳｈａｎｋ３ｂ ＫＯ遺伝子改変モデルにおいて、明暗ボックス試験により不安を評価した。この実験を分析するために用いた全体のＡＮＯＶＡは有意であった（Ｆ＝３１．１９、ｐ＜０．０００１）。賦形剤処置野生型マウスとＳｈａｎｋ３ｂ-/-ノックアウト（ＫＯ）マウスの間の差は、有意であった（ｐ＜０．００１）。ＡＭＯ－０１は、野生型マウスに有意な影響を及ぼさなかった。ＡＭＯ－０１は、Ｓｈａｎｋ３ｂ-/-マウスで示された欠如を有意に減少させたが（ｐ＜０．０００１）、ＡＭＯ－０１処置野生型マウスとＳｈａｎｋ３ｂ-/-ＫＯマウスの間には、依然として有意差（ｐ＜０．０５）があったため、この逆転は、完全ではなかった。
グルーミング試験の結果として、Ｓｈａｎｋ３ｂ ＫＯマウスにおけるＡＭＯ－０１による過剰なグルーミング挙動の救済を図３に示す。３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内ＡＭＯ－０１単回投与後のＰＭＳのＳｈａｎｋ３ｂ ＫＯ遺伝子改変モデルにおける過剰な自己グルーミングにより自傷行動を指標化した。この実験を分析するために用いた全体のＡＮＯＶＡは有意であった（Ｆ＝２９．１４、ｐ＜０．０００１）。賦形剤処置野生型マウスとＳｈａｎｋ３ｂ-/-ノックアウトマウスとの間の差は、有意であった（ｐ＜０．００１）。ＡＭＯ－０１は、野生型マウスで有意な効果を示さなかった。ＡＭＯ－０１は、Ｓｈａｎｋ３ｂ-/-マウスで示された欠如を有意に減少させた（ｐ＜０．０００１）。ＡＭＯ－０１処置野生型マウスと処置後のＳｈａｎｋ３ｂ-/-マウスとの間には、有意差がなかったため、この逆転は、完全であった。
社会的認識及び社会的新奇性試験に対する反応からの結果として、Ｓｈａｎｋ３ｂ ＫＯマウスにおけるＡＭＯ－０１による社会的新奇性に対する反応の救済を図４に示す。３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与ＡＭＯ－０１の単回投与後のＰＭＳのＳｈａｎｋ３ｂ ＫＯ遺伝子改変モデルにおいて、馴染みのあるマウス又は新奇のマウスとの相互干渉に費やされた時間によって、社会的新奇性に対する反応を指標化した。この実験を分析するために用いた全体のＡＮＯＶＡは有意であった（Ｆ＝５２．７５、ｐ＜０．０００１）。
梁歩行試験の結果として、Ｓｈａｎｋ３ｂ ＫＯマウスにおけるＡＭＯ－０１による梁歩行行動の救済を図５に示す。これは、３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与ＡＭＯ－０１の単回投与後のＰＭＳのＳｈａｎｋ３ｂ ＫＯ遺伝子改変モデルにおける梁歩行行動を示している。この実験を分析するために用いた全体のＡＮＯＶＡは有意であった（Ｆ＝２９．７６、ｐ＜０．０００１）。賦形剤処置野生型マウスとＳｈａｎｋ３ｂ-/-ノックアウトマウスとの間の差は、有意であった（ｐ＜０．００１）。ＡＭＯ－０１は、野生型マウスで有意な効果を示さなかった。ＡＭＯ－０１は、Ｓｈａｎｋ３ｂ-/-マウスで示された欠失を有意に減少させた（ｐ＜０．０００１）。ＡＭＯ－０１処置野生型マウスと処置後のＳｈａｎｋ３ｂ-/-マウスとの間には、有意差がなかったため、この逆転は、完全であった。
図６は、Ｓｈａｎｋ３ｂ ＫＯマウスにおけるＡＭＯ－０１によるガラス玉覆い隠し行動の救済を示す。これは、３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与ＡＭＯ－０１の単回投与後のＰＭＳのＳｈａｎｋ３ｂ ＫＯ遺伝子改変モデルにおけるガラス玉覆い隠し行動を示す。この実験を分析するために用いた全体のＡＮＯＶＡは有意であった（Ｆ＝４２．１５、ｐ＜０．０００１）。賦形剤処置野生型マウスとＳｈａｎｋ３ｂ-/-ノックアウトマウスとの間の差は、有意であった（ｐ＜０．００１）。ＡＭＯ－０１は、野生型マウスで有意な効果を示さなかった。ＡＭＯ－０１は、Ｓｈａｎｋ３ｂ-/-ＫＯマウスで示された欠失を有意に減少させた（ｐ＜０．０００１）。ＡＭＯ－０１処置野生型マウスと処置後のＳｈａｎｋ３ｂ-/-マウスとの間には、有意差がなかったため、この逆転は、完全であった。
発作閾値試験の結果として、Ｓｈａｎｋ３ｂ ＫＯマウスにおいてＡＭＯ－０１により低下した聴覚誘発発作閾値の救済を図７に示す。これは、３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与ＡＭＯ－０１単回投与後のＰＭＳのＳｈａｎｋ３ｂ ＫＯ遺伝子改変モデルにおける聴覚原性発作閾値を示している。
以上のように、ここに開示した実験から、フェラン・マクダーミド症候群のＳｈａｎｋ３ｂ-/-ホモ接合ノックアウトマウスモデルにおいて、皮質では、Ｒａｓ－ＥＲＫ経路が（有意な倍数で）活性化され、一方、海馬では、活性が変化しないことが分かる。これらのデータは、このモデルにおいて海馬の変化がない場合に線条体－皮質経路の可塑性の変化を示すＰｅｃａ他（２０１１）の報告と一致している。Ｒａｓ－ＥＲＫ経路の活性化の増加は、Ｎａｔｅｒｉ他（２００７）の皮質における発作閾値の低下と一致している。
３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与ＡＭＯ－０１は、野生型マウスにおける不安、グルーミング、社交性、感覚運動機能、又は種の典型的行動若しくは認知に影響しなかった。これらのデータは、この化合物を用いた野生型マウスにおける以前の行動試験結果と一致している。一方、この投与は、フェラン・マクダーミド症候群のＳｈａｎｋ３ノックアウト遺伝子改変マウスモデルにおけるこれらのドメインの全ての欠如を逆転させた。この逆転は、不安及び聴覚発作ドメインにおける機能の有意な正常化、並びにグルーミング、社会的、感覚運動、及び種に典型的な機能の完全な正常化を示した。フェラン・マクダーミド症候群表現型のこの広範な救済は、ＡＭＯ－０１の単回投与後に生じ、少なくとも５日間持続した。
ＶＩ．実施例２
ＶＩ．実施例２
フェラン・マクダーミド症候群と遺伝的に確定診断された２３歳男性にＡＭＯ－０１を投与した。
活性原薬３２．８ｍｇ／ｍＬ（３．１５％ｗ／ｗ）を滅菌０．９％生理食塩水に溶解した滅菌バルク製剤から被験薬を調製し、等張性最終投与製剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃ ｆｉｎａｌ ｄｏｓｉｎｇ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）とした。各製剤バイアルにおいて、製剤２．１３４ｍＬ中に７０ｍｇのＡＭＯ－０１製剤原料を含有させた（２％の過剰量）。これは、製剤２．１７６ｍＬ当たりの活性薬剤物質の総薬物含量７１．４ｍｇに相当する。ＡＭＯ－０１は、６時間かけて静脈内注入により単回投与され、総投与量は、１２０ｍｇ／ｍ2であった。
臨床測定と並行して発作頻度と視覚誘発電位（Ｖｉｓｕａｌ Ｅｖｏｋｅｄ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ：ＶＥＰ）を評価した。ＶＥＰは、視神経／視覚放射線を介した網膜から視覚皮質への脳内視覚経路の機能的完全性を評価するための非侵襲的技術である。ＶＥＰは、頭の表面から視覚野全体に亘って記録され、信号の平均化によって進行中のＥＥＧから抽出される。ＶＥＰは、錐体細胞が受け取る興奮性及び阻害性シグナルを調節する頂端樹状突起（Ｚｅｍｏｎ他、１９８６）に生じる興奮性及び阻害性シナプス後電位の和を反映する。ＶＥＰ波形における主要な正と負のピークと谷は、異なる細胞事象を反映する。本研究で用いたコントラスト反転チェッカーボード刺激は、外側膝状核からの一次視覚皮質の活性化を反映して、約６０ｍｓで正のピーク（Ｐ０又はＰ６０）を生じた。約７５ｍｓの負のピーク（Ｎ０又はＮ７５）は、一次視覚野の表層に広がる脱分極及びグルタミン酸作動性シナプス後活性を反映し、約１００ｍｓの正のピーク（Ｐ１又はＰ１００）は、表層過分極及びＧＡＢＡ作動性活動（ＧＡＢＡｅｒｇｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ）を反映する（Ｚｅｍｏｎ他、１９８０）。ＶＥＰは、例えば、抗てんかん薬（ガバペンチン：Ｃｏｎｔｅ他、２００９）及び乳児用製剤（Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ他、２００９）等の臨床試験で使用されている。いずれもＶＥＰ試験での陽性結果に基づいて、ＦＤＡの承認を受けている。マウントサイナイ（Ｍｏｕｎｔ Ｓｉｎａｉ）病院で進行中の臨床試験から得られたデータは、処置効果の尺度としてのＶＥＰの使用を支持している。図８に示すように、処置前、処置６時間後、処置１週間後、処置２週間後、及び処置４週間後に臨床反応の評価を行った。
結果
結果
この対象は、１９歳の時から４年間、毎週３～４回、混合発作を「時計のように規則的に」発症しているとの病歴が明確に記録されていた。この対象の発作は、酸素飽和度低下を伴う強直間代性痙攣、及び起立性血圧変化を含んでいた。これらの発作は、深刻で重篤な性質のものであり、生命を脅かす可能性があった。
この対象は、治験薬注入の約１時間前にこれらの重篤な発作のいずれかが起こる閾値に達しており、発作前の発作に近い期間は、典型的人格及び行動の変化を伴うため検出可能であった。調査を担当した臨床医によれば、治験薬の投与によって、切迫した発作エピソードが完全に中断される。驚くべきことに、その後２週間、発作は、完全に停止した（そして、調査を担当した臨床医によると、これは、対象が１０代半ばから後半に至る少なくとも５年前からの期間において、発作が生じない初めての２週間であった）。この発作がない期間に、この青年は幾つかの異なるレベルで「目覚め」、より社会的になり、より積極的になり（例えば、アイコンタクトをよく行うようになり）、より協力的になり、落ち着きを取り戻し、運動能力も向上した。治験薬注入から約３週間後に「些細な事象」が再発し始めたが、これはおそらく痙攣を伴わない軽度の複雑部分発作であり、これらの稀な／散発的なエピソードは、調査を担当した臨床医により「より短く、動きも少ないものである」と記述された。
ＡＭＯ－０１注入の直前と６時間後にＶＥＰを記録した。図９は、この対象のＶＥＰが治療によってどのように改善されたかを示している。
要約すると、これらのデータは、本疾患のＳｈａｎｋ３ｂノックアウトマウスモデルでのインビボにて見られるように、ＳＨＡＮＫ３遺伝子の機能を喪失したヒト対象へのＡＭＯ－０１の投与は、フェラン・マクダーミド症候群の複数の特徴に亘って、この化合物への曝露を超えて持続する、臨床的利益をもたらすことができることを確認するものである。 幾つかの特定の実施形態を参照して本発明を説明したが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく種々の修正を行うことができることは、当業者にとって明らかである。特許請求の範囲は、ここに記載した実施形態に限定されるものではない。
参考文献
参考文献
本明細書中で言及する全ての特許文献及び刊行物は、本発明に関係する当業者の技能レベルを示す。ここに引用した特許及び刊行物は、参照によってその全体が本明細書に援用されるものとする。
Anderlid BM, Schoumaus J, Anneren G, Paez I, Dumanski J, Blennow E, Nordenskjoeld M. (2002) FISH-mapping of a 100-kb terminal 22q13 deletion. Hum Genet. 110:439-443.
Boeckers TM, Bockmann J, Kreutz MR, Gundelfinger ED. (2002) ProSAP/Shank proteins - a family of higher order organizing molecules of the postsynaptic density with an emerging role in human neurological disease. J Neurochem. 81:903-910.
Bonaglia M, Giorda R, Borgatti R, Felisari G, Gagliardi C, Selicorni A, Zuffardi O. (2001) Disruption of the ProSAP2 Gene in a t(12;22)(q24.1;q13.3) is associated with the 22q13.3 Deletion syndrome. Am J Hum Genet. 69:261-268.
Bozdagi O, Sakurai T, Papapetrou D, Wang X, Dickstein DL, Takahashi N, Kajiwara Y, Yang M, Katz AM, Scattoni ML, Harris MJ, Saxena R, Silverman JL, Crawley JN, Zhou Q, Hof PR, Buxbaum JD. (2010) Haploinsufficiency of the autism-associated Shank3 gene leads to deficits in synaptic function, social interaction, and social communication. Mol Autism. 1:15.
Bozdagi O, Tavassoli T, Buxbaum JD. (2013) Insulin-like growth factor-1 rescues synaptic and motor deficits in a mouse model of autism and developmental delay. Mol Autism. 4:9.
Conte MM, Victor JD. VEP indices of cortical lateral interactions in epilepsy treatment. Vision Research. May 2009;49(9):898-906.
Davis S, Vanhoutte P, Pages C, Caboche J, Laroche S. (2000). The MAPK/ERK cascade targets both Elk-1 and cAMP response element-binding protein to control long-term potentiation-dependent gene expression in the dentate gyrus in vivo. J Neurosci. 20(12): 4563-4572.
Duffney LJ, Zhong P, Wei J, Matas E, Cheng J, Qin L, Ma K, Dietz DM, Kajiwara Y, Buxbaum JD, Yan Z. (2015) Autism-like Deficits in Shank3-Deficient Mice Are Rescued by Targeting Actin Regulators. Cell Rep. 11:1400-1413.
Grewal SS, York RD, Stork PJ. (1999) Extracellular-signal-regulated kinase signalling in neurons. Curr Opin Neurobiol. 9:544-553.
Holder J, Quach M. (2016). The spectrum of epilepsy and electroencephalographic abnormalities due to SHANK3 loss-of-function mutations. Epilepsia, 57(10): 1651-1659.
Jaramillo TC, Speed HE, Xuan Z, Reimers JM, Liu S, Powell CM. (2016) Altered Striatal Synaptic Function and Abnormal Behaviour in Shank3 Exon4-9 Deletion Mouse Model of Autism. Autism Res. 9:350-75.
Kolevzon A, Bush L, Wang AT, Halpern D, Frank Y, Grodberg D, Rapaport R, Tavassoli T, Chaplin W, Soorya L, Buxbaum JD. (2014) A pilot controlled trial of insulin-like growth factor-1 in children with Phelan-McDermid syndrome. Mol Autism. 5:54.
Kouser M, Speed HE, Dewey CM, Reimers JM, Widman AJ, Gupta N, Liu S, Jaramillo TC, Bangash M, Xiao B, Worley PF, Powell CM. (2013) Loss of predominant Shank3 isoforms results in hippocampus-dependent impairments in behavior and synaptic transmission. J Neurosci. 33:18448-68.
Lim S, Naisbitt S, Yoon J, Hwang JI, Suh PG, Sheng M, Kim E. (1999) Characterization of the Shank family of synaptic proteins. Multiple genes, alternative splicing, and differential expression in brain and development. J Biol Chem. 274:29510-8.
Nateri A, Gennadij R, Gebhardt C, Da Costa C, Naumann H, Vreugdenhil M, Makwana M, Brandner S, Adams R, Jefferys J, Kann O, Behrens A. (2007). ERK activation causes epilepsy by stimulating NMDA receptor activity. EMBO. 26(23): 4891-4901.
Pesa(Pec,a) J, Feliciano C, Ting J, Wang W, Wells W, Talaignair T, Lascola C, Fu Z. (2011) Shank3 mutant mice display autistic-like behaviors and striatal dysfunction. Nature. 472 (7344): 437-442.
Phelan MC, Rogers RC, Saul RA et al. (2001) 22q13 Deletion Syndrome. Am. J. Medic. Genet. 101:91-99.
Phelan MC. (2008) Deletion 22q13.3 syndrome. Orphanet J. Rare Dis. 3:14.
Shcheglovitov A, Shcheglovitov O, Yazawa M, Portmann T, Shu R, Sebastiano V, Krawisz A, Freohlich W, Bernstein J, Hallmayer J, Dolmetch R. (2013) SHANK3 and IGF1 restore synaptic deficits in neurons from 22q13 deletion syndrome patients. Nature. 503: 267-271.
Soorya L, Kolevzon A, Zweifach J, Lim T, Dobry Y, Schwartz L, Frank Y, Wang A, Cai G, Parkhomenko E, Halpern D, Grodberg D, Anagartia B, Willner J, Yang A, Canitano R, Chaplin W, Betancur C, Buxbaum J. (2013) Prospective investigation of autism and genotype-phenotype correlations in 22q13 deletion syndrome and SHANK3 deficiency. Mol. Autism. 4: 1-18.
Uppal N, Puri R, Yuk F, Janssen WG, Bozdagi-Gunal O, Harony-Nicolas H, Dickstein DL, Buxbaum JD, Hof PR. (2015) Ultrastructural analyses in the hippocampus CA1 field in Shank3-deficient mice. Mol Autism. 6:41.
Watt JL, Olson, IA, Johnston AW et al. (1985) A familial pericentric inversion of chromosome 22 with a recombinant subject illustrating a "pure" partial monosomy syndrome. J. Med. Genet. 22: 283-287.
Wilson H, Wong A, Shaw S, Tse W, Stapleton G, Phelan M, Hu S, Marshall J, McDermid H. (2003) Molecular characterization of the 22q13 deletion syndrome supports the role of the halpoinsufficiency of SHANK3/PROSAP2 in the major neurological symptoms. J Med Genet. 40:474-584.
Zemon V, Kaplan E, Ratliff F. Bicuculline enhances a negative component and diminishes a positive component of the visual evoked cortical potential in the cat. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Dec 1980;77(12):7476-7478.
Zemon V, Kaplan E, Ratliff F. Evoked Potentials. In: Cracco RQ, Rodis-Wollner I, eds. Frontiers of Clinical Neuroscience. Vol 3. New York: Alan R. Liss; 1986:287-295.
Anderlid BM, Schoumaus J, Anneren G, Paez I, Dumanski J, Blennow E, Nordenskjoeld M. (2002) FISH-mapping of a 100-kb terminal 22q13 deletion. Hum Genet. 110:439-443.
Boeckers TM, Bockmann J, Kreutz MR, Gundelfinger ED. (2002) ProSAP/Shank proteins - a family of higher order organizing molecules of the postsynaptic density with an emerging role in human neurological disease. J Neurochem. 81:903-910.
Bonaglia M, Giorda R, Borgatti R, Felisari G, Gagliardi C, Selicorni A, Zuffardi O. (2001) Disruption of the ProSAP2 Gene in a t(12;22)(q24.1;q13.3) is associated with the 22q13.3 Deletion syndrome. Am J Hum Genet. 69:261-268.
Bozdagi O, Sakurai T, Papapetrou D, Wang X, Dickstein DL, Takahashi N, Kajiwara Y, Yang M, Katz AM, Scattoni ML, Harris MJ, Saxena R, Silverman JL, Crawley JN, Zhou Q, Hof PR, Buxbaum JD. (2010) Haploinsufficiency of the autism-associated Shank3 gene leads to deficits in synaptic function, social interaction, and social communication. Mol Autism. 1:15.
Bozdagi O, Tavassoli T, Buxbaum JD. (2013) Insulin-like growth factor-1 rescues synaptic and motor deficits in a mouse model of autism and developmental delay. Mol Autism. 4:9.
Conte MM, Victor JD. VEP indices of cortical lateral interactions in epilepsy treatment. Vision Research. May 2009;49(9):898-906.
Davis S, Vanhoutte P, Pages C, Caboche J, Laroche S. (2000). The MAPK/ERK cascade targets both Elk-1 and cAMP response element-binding protein to control long-term potentiation-dependent gene expression in the dentate gyrus in vivo. J Neurosci. 20(12): 4563-4572.
Duffney LJ, Zhong P, Wei J, Matas E, Cheng J, Qin L, Ma K, Dietz DM, Kajiwara Y, Buxbaum JD, Yan Z. (2015) Autism-like Deficits in Shank3-Deficient Mice Are Rescued by Targeting Actin Regulators. Cell Rep. 11:1400-1413.
Grewal SS, York RD, Stork PJ. (1999) Extracellular-signal-regulated kinase signalling in neurons. Curr Opin Neurobiol. 9:544-553.
Holder J, Quach M. (2016). The spectrum of epilepsy and electroencephalographic abnormalities due to SHANK3 loss-of-function mutations. Epilepsia, 57(10): 1651-1659.
Jaramillo TC, Speed HE, Xuan Z, Reimers JM, Liu S, Powell CM. (2016) Altered Striatal Synaptic Function and Abnormal Behaviour in Shank3 Exon4-9 Deletion Mouse Model of Autism. Autism Res. 9:350-75.
Kolevzon A, Bush L, Wang AT, Halpern D, Frank Y, Grodberg D, Rapaport R, Tavassoli T, Chaplin W, Soorya L, Buxbaum JD. (2014) A pilot controlled trial of insulin-like growth factor-1 in children with Phelan-McDermid syndrome. Mol Autism. 5:54.
Kouser M, Speed HE, Dewey CM, Reimers JM, Widman AJ, Gupta N, Liu S, Jaramillo TC, Bangash M, Xiao B, Worley PF, Powell CM. (2013) Loss of predominant Shank3 isoforms results in hippocampus-dependent impairments in behavior and synaptic transmission. J Neurosci. 33:18448-68.
Lim S, Naisbitt S, Yoon J, Hwang JI, Suh PG, Sheng M, Kim E. (1999) Characterization of the Shank family of synaptic proteins. Multiple genes, alternative splicing, and differential expression in brain and development. J Biol Chem. 274:29510-8.
Nateri A, Gennadij R, Gebhardt C, Da Costa C, Naumann H, Vreugdenhil M, Makwana M, Brandner S, Adams R, Jefferys J, Kann O, Behrens A. (2007). ERK activation causes epilepsy by stimulating NMDA receptor activity. EMBO. 26(23): 4891-4901.
Pesa(Pec,a) J, Feliciano C, Ting J, Wang W, Wells W, Talaignair T, Lascola C, Fu Z. (2011) Shank3 mutant mice display autistic-like behaviors and striatal dysfunction. Nature. 472 (7344): 437-442.
Phelan MC, Rogers RC, Saul RA et al. (2001) 22q13 Deletion Syndrome. Am. J. Medic. Genet. 101:91-99.
Phelan MC. (2008) Deletion 22q13.3 syndrome. Orphanet J. Rare Dis. 3:14.
Shcheglovitov A, Shcheglovitov O, Yazawa M, Portmann T, Shu R, Sebastiano V, Krawisz A, Freohlich W, Bernstein J, Hallmayer J, Dolmetch R. (2013) SHANK3 and IGF1 restore synaptic deficits in neurons from 22q13 deletion syndrome patients. Nature. 503: 267-271.
Soorya L, Kolevzon A, Zweifach J, Lim T, Dobry Y, Schwartz L, Frank Y, Wang A, Cai G, Parkhomenko E, Halpern D, Grodberg D, Anagartia B, Willner J, Yang A, Canitano R, Chaplin W, Betancur C, Buxbaum J. (2013) Prospective investigation of autism and genotype-phenotype correlations in 22q13 deletion syndrome and SHANK3 deficiency. Mol. Autism. 4: 1-18.
Uppal N, Puri R, Yuk F, Janssen WG, Bozdagi-Gunal O, Harony-Nicolas H, Dickstein DL, Buxbaum JD, Hof PR. (2015) Ultrastructural analyses in the hippocampus CA1 field in Shank3-deficient mice. Mol Autism. 6:41.
Watt JL, Olson, IA, Johnston AW et al. (1985) A familial pericentric inversion of chromosome 22 with a recombinant subject illustrating a "pure" partial monosomy syndrome. J. Med. Genet. 22: 283-287.
Wilson H, Wong A, Shaw S, Tse W, Stapleton G, Phelan M, Hu S, Marshall J, McDermid H. (2003) Molecular characterization of the 22q13 deletion syndrome supports the role of the halpoinsufficiency of SHANK3/PROSAP2 in the major neurological symptoms. J Med Genet. 40:474-584.
Zemon V, Kaplan E, Ratliff F. Bicuculline enhances a negative component and diminishes a positive component of the visual evoked cortical potential in the cat. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Dec 1980;77(12):7476-7478.
Zemon V, Kaplan E, Ratliff F. Evoked Potentials. In: Cracco RQ, Rodis-Wollner I, eds. Frontiers of Clinical Neuroscience. Vol 3. New York: Alan R. Liss; 1986:287-295.
Claims (36)
- フェラン・マクダーミド症候群（ＰＭＳ）を有する対象（ヒトを除く）の処置方法であって、治療有効量の（ｉ）少なくとも１つの式Ｉの化合物又は（ｉｉ）少なくとも１つの式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬製剤を、ＰＭＳを有する対象（ヒトを除く）に投与することを含み、
Ａは、－ＮＨ－又は－ＮＣ（Ｏ）Ｒ1－であり、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、独立して、Ｈである、
前記方法。 - ＰＭＳ発症素因を有する対象（ヒトを除く）におけるＰＭＳの発症を抑制する方法であって、治療有効量の（ｉ）少なくとも１つの式Ｉの化合物又は（ｉｉ）少なくとも１つの式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬製剤を、ＰＭＳ発症素因を有する対象（ヒトを除く）に投与することを含み、
Ａは、－ＮＨ－又は－ＮＣ（Ｏ）Ｒ1－であり、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、独立して、Ｈである、
前記方法。 - 請求項１又は請求項２に記載の方法であって、前記少なくとも１つの式Ｉの化合物は、ＡＭＯ－０１又はその薬学的に許容される塩である、前記方法。
- 請求項１又は請求項２に記載の方法であって、前記少なくとも１つの式Ｉの化合物は、式IIIの化合物又はその薬学的に許容される塩である、前記方法。
- 請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の方法であって、前記ＰＭＳを有する対象又は前記ＰＭＳ発症素因を有する対象は、２２ｑ１３．３に染色体欠失を有する対象である、前記方法。
- 請求項１から請求項５のいずれか一項に記載の方法であって、前記少なくとも１つの式Ｉの化合物の治療有効量は、前記対象の体重を基準として、０．１μｇ／ｋｇ～２００ｍｇ／ｋｇである、前記方法。
- 請求項１から請求項５のいずれか一項に記載の方法であって、前記少なくとも１つの式Ｉの化合物の治療有効量は、８０～１６０ｍｇ／ｍ2であり、４～８時間に亘って前記対象に送達される、前記方法。
- 請求項１から請求項５のいずれか一項に記載の方法であって、前記少なくとも１つの式Ｉの化合物の治療有効量は、１２０ｍｇ／ｍ2であり、６時間に亘って前記対象に送達される、前記方法。
- 請求項１から請求項８のいずれか一項に記載の方法であって、前記少なくとも１つの式Ｉの化合物又は前記少なくとも１つの式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬製剤は、静脈内又は皮下投与によって前記対象に投与される、前記方法。
- ＰＭＳを有する対象（ヒトを除く）の処置における又はＰＭＳを有する対象（ヒトを除く）の処置方法における、（ｉ）少なくとも１つの式Ｉの化合物又は（ｉｉ）少なくとも１つの式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬製剤の使用であって、
Ａは、－ＮＨ－又は－ＮＣ（Ｏ）Ｒ1－であり、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、独立して、Ｈである、
前記使用。 - ＰＭＳ発症素因を有する対象（ヒトを除く）におけるＰＭＳの発症の抑制又はＰＭＳ発症素因を有する対象（ヒトを除く）におけるＰＭＳの発症の抑制方法における、（ｉ）少なくとも１つの式Ｉの化合物又は（ｉｉ）少なくとも１つの式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬製剤の使用であって、
Ａは、－ＮＨ－又は－ＮＣ（Ｏ）Ｒ1－であり、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、独立して、Ｈである、
前記使用。 - 請求項１０又は請求項１１に記載の使用であって、前記少なくとも１つの式Ｉの化合物は、ＡＭＯ－０１又はその薬学的に許容される塩である、前記使用。
- 請求項１０又は請求項１１に記載の使用であって、前記少なくとも１つの式Ｉの化合物は、式IIIの化合物又はその薬学的に許容される塩である、前記使用。
- 請求項１０から請求項１３のいずれか一項に記載の使用であって、前記ＰＭＳを有する対象又は前記ＰＭＳ発症素因を有する対象は、２２ｑ１３．３に染色体欠失を有する対象である、前記使用。
- 請求項１０から請求項１４のいずれか一項に記載の使用であって、前記少なくとも１つの式Ｉの化合物の治療有効量は、前記対象の体重を基準として、０．１μｇ／ｋｇ～２００ｍｇ／ｋｇである、前記使用。
- 請求項１０から請求項１４のいずれか一項に記載の使用であって、前記少なくとも１つの式Ｉの化合物の治療有効量は、８０～１６０ｍｇ／ｍ2であり、４～８時間に亘って前記対象に送達される、前記使用。
- 請求項１０から請求項１４のいずれか一項に記載の使用であって、前記少なくとも１つの式Ｉの化合物の治療有効量は、１２０ｍｇ／ｍ2であり、６時間に亘って前記対象に送達される、前記使用。
- 請求項１０から請求項１７のいずれか一項に記載の使用であって、前記少なくとも１つの式Ｉの化合物又は前記少なくとも１つの式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬製剤は、静脈内又は皮下投与によって前記対象に投与される、前記使用。
- ＰＭＳを有する対象の処置又はＰＭＳを有する対象の処置方法のために使用される、少なくとも１つの式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含み、
Ａは、－ＮＨ－又は－ＮＣ（Ｏ）Ｒ1－であり、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、独立して、Ｈである、
医薬製剤。 - ＰＭＳ発症素因を有する対象におけるＰＭＳの発症の抑制又はＰＭＳ発症素因を有する対象におけるＰＭＳの発症の抑制方法に使用するための、少なくとも１つの式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含み、
Ａは、－ＮＨ－又は－ＮＣ（Ｏ）Ｒ1－であり、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、独立して、Ｈである、
医薬製剤。 - 請求項１９又は請求項２０に記載の医薬製剤であって、前記少なくとも１つの式Ｉの化合物は、ＡＭＯ－０１又はその薬学的に許容される塩である、前記医薬製剤。
- 請求項１９又は請求項２０に記載の医薬製剤であって、前記少なくとも１つの式Ｉの化合物は、式IIIの化合物又はその薬学的に許容される塩である、前記医薬製剤。
- 請求項１９から請求項２２のいずれか一項に記載の医薬製剤であって、前記ＰＭＳを有する対象又は前記ＰＭＳ発症素因を有する対象は、２２ｑ１３．３に染色体欠失を有する対象である、前記医薬製剤。
- 請求項１９から請求項２３のいずれか一項に記載の医薬製剤であって、前記少なくとも１つの式Ｉの化合物の治療有効量は、前記対象の体重を基準として、０．１μｇ／ｋｇ～２００ｍｇ／ｋｇである、前記医薬製剤。
- 請求項１９から請求項２３のいずれか一項に記載の医薬製剤であって、前記少なくとも１つの式Ｉの化合物の治療有効量は、８０～１６０ｍｇ／ｍ2である、前記医薬製剤。
- 請求項１９から請求項２３のいずれか一項に記載の医薬製剤であって、前記少なくとも１つの式Ｉの化合物の治療有効量は、１２０ｍｇ／ｍ2である、前記医薬製剤。
- 請求項１９から請求項２６のいずれか一項に記載の医薬製剤であって、前記少なくとも１つの式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬製剤は、静脈内又は皮下投与によって前記対象に投与される、前記医薬製剤。
- ＰＭＳを有する対象を処置するための薬剤の製造のための少なくとも１つの式Ｉの化合物の使用であって、
Ａは、－ＮＨ－又は－ＮＣ（Ｏ）Ｒ1－であり、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、独立して、Ｈである、
前記使用。 - ＰＭＳ発症素因を有する対象におけるＰＭＳの発症を抑制するための薬剤の製造のための少なくとも１つの式Ｉの化合物の使用であって、
Ａは、－ＮＨ－又は－ＮＣ（Ｏ）Ｒ1－であり、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、独立して、Ｈである、
前記使用。 - 請求項２８又は請求項２９に記載の使用であって、前記少なくとも１つの式Ｉの化合物は、ＡＭＯ－０１又はその薬学的に許容される塩である、前記使用。
- 請求項２８又は請求項２９に記載の使用であって、前記少なくとも１つの式Ｉの化合物は、式IIIの化合物又はその薬学的に許容される塩である、前記使用。
- 請求項２８から請求項３１のいずれか一項に記載の使用であって、前記ＰＭＳを有する対象又は前記ＰＭＳ発症素因を有する対象は、２２ｑ１３．３に染色体欠失を有する対象である、前記使用。
- 請求項２８から請求項３２のいずれか一項に記載の使用であって、前記少なくとも１つの式Ｉの化合物の治療有効量は、前記対象の体重を基準として、０．１μｇ／ｋｇ～２００ｍｇ／ｋｇである、前記使用。
- 請求項２８から請求項３２のいずれか一項に記載の使用であって、前記少なくとも１つの式Ｉの化合物の治療有効量は、８０～１６０ｍｇ／ｍ2である、前記使用。
- 請求項２８から請求項３２のいずれか一項に記載の使用であって、前記少なくとも１つの式Ｉの化合物の治療有効量は、１２０ｍｇ／ｍ2である、前記使用。
- 請求項２８から請求項３５のいずれか一項に記載の使用であって、前記少なくとも１つの式Ｉの化合物又は前記少なくとも１つの式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬製剤は、静脈内又は皮下投与によって前記対象に投与される、前記使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762577821P | 2017-10-27 | 2017-10-27 | |
| US62/577,821 | 2017-10-27 | ||
| PCT/IB2018/058345 WO2019082125A1 (en) | 2017-10-27 | 2018-10-25 | METHODS OF TREATING PHELAN MCDERMID SYNDROME USING FARNESYL-DIBENZODIAZEPINONES |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2021500407A JP2021500407A (ja) | 2021-01-07 |
| JP7378155B2 true JP7378155B2 (ja) | 2023-11-13 |
Family
ID=64362592
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2020543420A Active JP7378155B2 (ja) | 2017-10-27 | 2018-10-25 | ファルネシルジベンゾジアゼピノンを使用してフェラン・マクダーミド症候群を処置する方法 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20200330478A1 (ja) |
| EP (1) | EP3700534B1 (ja) |
| JP (1) | JP7378155B2 (ja) |
| CN (1) | CN111601602B (ja) |
| AU (1) | AU2018357347B2 (ja) |
| CA (1) | CA3084457A1 (ja) |
| EA (1) | EA202090988A1 (ja) |
| MA (1) | MA50463A (ja) |
| MX (1) | MX2020004231A (ja) |
| SG (1) | SG11202003590YA (ja) |
| WO (1) | WO2019082125A1 (ja) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006515874A (ja) | 2003-01-21 | 2006-06-08 | エコピア バイオサイエンシーズ インク | ファルネシルベンゾジアゼピノンの製造方法及び薬剤としての使用 |
| US20090170837A1 (en) | 2007-08-17 | 2009-07-02 | Thallion Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating ras driven cancer in a subject |
| JP2016525547A (ja) | 2013-07-25 | 2016-08-25 | ニューレン ファーマシューティカルズ リミテッド | 神経保護性の二環式化合物ならびに自閉症スペクトラム障害および神経発達障害の治療におけるそれらの使用方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX2007015171A (es) * | 2005-06-02 | 2008-04-22 | Thallion Pharmaceuticals Inc | Formulacion que comprende farnesil dibenzodiazepinona y un tensoactivo farmaceuticamente aceptable. |
| IT1404270B1 (it) * | 2011-02-28 | 2013-11-15 | Fond Istituto Italiano Di Tecnologia | Modulatori allosterici positivi di mglur5 per l'impiego come medicamento nel trattamento terapeutico della sindrome di phelan-mcdermid |
-
2018
- 2018-10-25 EA EA202090988A patent/EA202090988A1/ru unknown
- 2018-10-25 SG SG11202003590YA patent/SG11202003590YA/en unknown
- 2018-10-25 AU AU2018357347A patent/AU2018357347B2/en active Active
- 2018-10-25 WO PCT/IB2018/058345 patent/WO2019082125A1/en unknown
- 2018-10-25 JP JP2020543420A patent/JP7378155B2/ja active Active
- 2018-10-25 US US16/759,436 patent/US20200330478A1/en not_active Abandoned
- 2018-10-25 CN CN201880074431.9A patent/CN111601602B/zh active Active
- 2018-10-25 EP EP18804704.7A patent/EP3700534B1/en active Active
- 2018-10-25 MA MA050463A patent/MA50463A/fr unknown
- 2018-10-25 MX MX2020004231A patent/MX2020004231A/es unknown
- 2018-10-25 CA CA3084457A patent/CA3084457A1/en active Pending
-
2023
- 2023-04-14 US US18/134,955 patent/US20230270752A1/en active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006515874A (ja) | 2003-01-21 | 2006-06-08 | エコピア バイオサイエンシーズ インク | ファルネシルベンゾジアゼピノンの製造方法及び薬剤としての使用 |
| US20090170837A1 (en) | 2007-08-17 | 2009-07-02 | Thallion Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating ras driven cancer in a subject |
| JP2016525547A (ja) | 2013-07-25 | 2016-08-25 | ニューレン ファーマシューティカルズ リミテッド | 神経保護性の二環式化合物ならびに自閉症スペクトラム障害および神経発達障害の治療におけるそれらの使用方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Journal of Cell Biology，2004年，Vol.167, No.5，p.945-952 |
| Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry，2017年10月23日，Vol.56, No.10S，p.S258-S259, Abstract No.5.16 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3700534A1 (en) | 2020-09-02 |
| CN111601602A (zh) | 2020-08-28 |
| EP3700534B1 (en) | 2024-03-06 |
| CA3084457A1 (en) | 2019-05-02 |
| MA50463A (fr) | 2020-09-02 |
| WO2019082125A1 (en) | 2019-05-02 |
| US20230270752A1 (en) | 2023-08-31 |
| MX2020004231A (es) | 2020-10-05 |
| AU2018357347B2 (en) | 2024-02-29 |
| SG11202003590YA (en) | 2020-05-28 |
| CN111601602B (zh) | 2023-05-05 |
| JP2021500407A (ja) | 2021-01-07 |
| EA202090988A1 (ru) | 2020-07-28 |
| AU2018357347A1 (en) | 2020-05-21 |
| EP3700534C0 (en) | 2024-03-06 |
| US20200330478A1 (en) | 2020-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Drieu et al. | Parenchymal border macrophages regulate the flow dynamics of the cerebrospinal fluid | |
| US10583125B2 (en) | Method for treating neurodegenerative diseases | |
| Kiuru-Enari et al. | Hereditary gelsolin amyloidosis | |
| US20230277623A1 (en) | Composition for Controlling Neuronal Outgrowth | |
| JP6684343B2 (ja) | ニューロン生存因子の相乗組み合わせ及びその使用 | |
| US20080260644A1 (en) | Chloride transport upregulation for the treatment of traumatic brain injury | |
| US20170128529A1 (en) | Co-activation of mtor and stat3 pathways to promote neuronal survival and regeneration | |
| Basavarajappa et al. | Siponimod exerts neuroprotective effects on the retina and higher visual pathway through neuronal S1PR1 in experimental glaucoma | |
| JP7378155B2 (ja) | ファルネシルジベンゾジアゼピノンを使用してフェラン・マクダーミド症候群を処置する方法 | |
| US20240100076A1 (en) | Methods and compositions for treating neurodegenerative diseases | |
| EA045406B1 (ru) | Способы лечения синдрома фелан–макдермид с помощью дибензодиазепинонов фарнезила | |
| OA19520A (en) | Methods of treating Phelan McDermid syndrome using Farnesyl Dibenzodiazepinones. | |
| US11974992B2 (en) | Use of serotonin 5-HT1A receptor agonists to treat diseases associated with sudden unexpected death in epilepsy | |
| Zarbin et al. | Review of emerging treatments for age-related macular degeneration | |
| US11992469B2 (en) | Targeting mitochondrial dynamics by mitochondrial fusion promoter M1 as a treatment strategy for nervous system injury | |
| WO2022196609A1 (ja) | 網膜変性抑制用組成物 | |
| Manning | Global and Subtype-Specific Roles of GABAergic Interneurons in Leigh Syndrome Related Epilepsy | |
| Balke | Regulation des Autophagieproteins ULK1 im MPTP-Mausmodell des Morbus Parkinson | |
| Bo et al. | SIRT2 overexpression alleviates remifentanil-induced postoperative hyperalgesia through microglia | |
| Kiuru-Enari et al. | Peripheral Nerve Disorders: Chapter 39. Hereditary gelsolin amyloidosis | |
| WO2023144166A1 (en) | Use of serotonin 5-ht1a receptor agonists to treat diseases associated with sudden unexpected death in epilepsy | |
| CN117042773A (zh) | Chk2抑制剂的用途 | |
| Nashine | Role of C/EBP Homologous Protein in Photoreceptor and Retinal Ganglion Cell Death | |
| Lonetti et al. | Epigenetic mechanisms in the normal brain development and in a neuropathological condition: the Rett syndrome | |
| EP3148550A1 (en) | Treatment of familial exudative vitreoretinopathy through s1pr2 inhibition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211021 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211224 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220823 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220826 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20221121 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230123 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230425 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230725 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231003 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231024 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7378155 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |