CN112972387A - 一种溶致液晶前体及其制备方法和应用 - Google Patents

一种溶致液晶前体及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种溶致液晶前体及其制备方法和应用。该溶致液晶前体由包括如下组分的原料制备而成：脂质基质、助溶剂和含水的透明质酸颗粒；所述脂质基质和助溶剂的质量比为1.5‑6:1；所述含水的透明质酸颗粒在所述溶致液晶前体中的浓度为2‑5mg/mL；所述脂质基质为单油酸甘油酯、植烷三醇、磷脂、单棕榈油酸甘油酯、亚油酸单甘油酯中的至少一种。该溶致液晶前体可作为关节腔递送药物的载体，递送用于治疗骨关节炎或软骨损伤修复的药物。作为载体用于关节腔递送药物时，具有缓冲关节振荡，吸收关节应力，保护关节软骨的结构和功能以及缓释药物等优点，从而可以显著提高药物的治疗效果。

Description

一种溶致液晶前体及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，特别是涉及一种溶致液晶前体及其制备方法和应用。
背景技术
软骨作为骨关节的重要组成部分，发挥着不可替代的生物学功能。关节软骨的生物学功能是吸收应力、缓冲振荡，降低关节面的摩擦、分散关节面的压力负荷，减少关节在外力作用下的损伤。软骨退变导致关节缓冲减震功能丧失，致使关节软骨乃至关节下骨在受到冲击时的压力负荷呈指数式增加，进一步加剧关节软骨的退变。软骨结构退变和功能丧失相互影响，形成恶性循环。
自然退变，疾病及创伤是造成关节软骨损伤的主要原因。关节软骨的损伤导致疼痛和功能障碍，严重威胁人类的健康和生活质量。其中，骨关节炎是一种以关节软骨磨损和退变为特点的最常见慢性疾病之一；而当软骨破损严重，甚至缺失时，则需要对软骨进行修复，以防止进一步损伤关节下骨。因此，无论骨关节炎还是软骨损伤修复，其共同治疗目标的核心之一是保护关节结构和功能。
目前骨关节炎和软骨损伤修复的治疗方法主要有手术疗法、药物疗法和物理疗法。手术疗法存在治疗费用昂贵、风险高和假体移位等问题；而一般的物理疗法疗效不显著，不能满足大多数患者的治疗需求；药物疗法是临床常用的治疗方法，具有经济和患者顺应性高的优点。
关节腔注射是临床应用于骨关节疾病治疗最广泛的给药途径。相比口服和经皮给药系统，该方法可直接将药物递送到关节腔内，避开药物在体内转运过程中的生理屏障，提高关节局部药物浓度，减小给药剂量，降低药物的全身毒副作用，以最小的剂量发挥最大的疗效。
骨关节炎的药物治疗能够缓解关节炎症症状，而软骨损伤修复的药物治疗则可促进新生软骨形成。然而，目前尚无有效治疗措施可以达到保护关节结构和功能的核心治疗目标。关节保护功能的缺失使药物治疗不能有效地达到治疗目的，这是现有药物疗法中的瓶颈问题，其主要限制因素是缺乏具备生物力学功能的关节腔递药系统。
发明内容
基于此，本发明的目的在于提供一种溶致液晶前体，该溶致液晶前体可作为关节腔递送药物的载体，递送用于治疗骨关节炎或软骨损伤修复的药物。作为载体用于关节腔递送药物时，具有缓冲关节振荡，吸收关节应力，保护关节软骨的结构和功能以及缓释药物等优点，从而可以显著提高药物的治疗效果。
为达到上述目的，本发明采用以下方案：
一种溶致液晶前体，由包括如下组分的原料制备而成：脂质基质、助溶剂和含水的透明质酸颗粒；所述脂质基质和助溶剂的质量比为1.5-6:1；所述含水的透明质酸颗粒在所述溶致液晶前体中的浓度为2-5mg/mL；
所述脂质基质为单油酸甘油酯、植烷三醇、磷脂、单棕榈油酸甘油酯、亚油酸单甘油酯中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述含水的透明质酸颗粒的含水量为1-25wt％。
在其中一些实施例中，所述含水的透明质酸颗粒的含水量为5-15wt％。
在其中一些实施例中，所述含水的透明质酸颗粒的含水量为8-12wt％。
在其中一些实施例中，所述透明质酸颗粒中的透明质酸的分子量为50-200KD。
在其中一些实施例中，所述脂质基质和助溶剂的质量比为3-5:1。
在其中一些实施例中，所述脂质基质和助溶剂的质量比为4:1。
在其中一些实施例中，所述含水的透明质酸颗粒在所述溶致液晶前体中的浓度为2-5mg/mL。
在其中一些实施例中，所述助溶剂为乙醇、1，2-丙二醇、PEG-400、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺中的至少一种。
一种溶致液晶前体，由单油酸甘油酯、N-甲基吡咯烷酮和含水的透明质酸颗粒制备而成；所述单油酸甘油酯和N-甲基吡咯烷酮的质量比为3-5:1；所述含水的透明质酸颗粒在所述溶致液晶前体中的浓度为2.5-4mg/mL；所述含水的透明质酸颗粒的含水量为5-15wt％。
本发明还提供了上述溶致液晶前体的制备方法。
具体技术方案如下：
一种上述的溶致液晶前体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将所述脂质基质熔融后与所述助溶剂混合均匀，得脂质基质溶液；
(2)将所述含水的透明质酸颗粒分散于所述脂质基质溶液中，即得所述溶致液晶前体。
本发明还提供了上述溶致液晶前体的用途。
具体技术方案如下：
上述的溶致液晶前体作为载体用于关节腔递送药物的用途。
本发明还提供了一种用于治疗骨关节炎和/或软骨损伤修复的注射剂。
具体技术方案如下：
一种用于治疗骨关节炎或者软骨损伤修复的注射剂，由活性成分和注射剂中可接受的辅料或者载体制备而成，所述活性成分为用于治疗骨关节炎或者软骨损伤修复的药物，所述辅料或者载体包括上述的溶致液晶前体。
在其中一些实施例中，所述用于治疗骨关节炎的药物为吡罗昔康或者塞来昔布。
在其中一些实施例中，所述用于软骨损伤修复的药物为Kartogenin。
在其中一些实施例中，所述用于治疗骨关节炎或者软骨损伤修复的药物在所述注射剂中的含量为0.5-5wt％。
在其中一些实施例中，所述用于治疗骨关节炎或者软骨损伤修复的药物在所述注射剂中的含量为0.5-3wt％。
在其中一些实施例中，所述用于治疗骨关节炎或者软骨损伤修复的药物在所述注射剂中的含量为1-2wt％。
本发明还提供了上述的用于治疗骨关节炎或者软骨损伤修复的注射剂的制备方法。
具体技术方案如下：
一种上述的用于治疗骨关节炎或者软骨损伤修复的注射剂的制备方法，包括如下步骤：将所述活性成分溶于所述溶致液晶前体中，即得。
针对骨关节炎临床治疗以及软骨损伤修复中缺乏关节保护功能的瓶颈问题和缓释药物的需求，本发明在液晶脂质材料中添加一定量的助溶剂和含水的透明质酸颗粒，制备得到了一种可作为载体用于关节腔递送药物的溶致液晶前体，该溶致液晶前体(或者装载用于治疗骨关节炎或者软骨损伤修复的药物后制备成注射剂)经关节腔注射给药后遇关节液可以自发形成原位凝胶，形成溶致液晶，利用溶致液晶独特的弹性晶格结构和晶格滑移重排行为可以缓冲关节振荡，分解关节应力，保护关节软骨，减少关节软骨受到的冲击和磨损，从而使其兼具良好的递药性能和对受损关节具有一定的生物学保护功能及治疗功效。本发明在液晶体系中添加含水透明质酸，透明质酸分子的侧链能够嵌入液晶晶格单元。一方面，透明质酸可作为关节糖蛋白补充剂，而液晶载体除了作为药物载体也可作为透明质酸的固定支架和储库，降低透明质酸从关节腔向全身组织液渗漏的速率，维持关节内透明质酸的有效浓度，发挥持久润滑关节的功能。另一方面，透明质酸嵌入液晶晶格的水通道，增加晶格结构的致密度，增强液晶的机械强度，提高其生物黏附性和响应关节运动的能力，从而提高其作为关节力学支撑平台的性能。因此，与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明的溶致液晶前体以及利用该溶致液晶前体制备的注射剂经关节腔注射给药后遇关节液可以自发形成原位凝胶，形成溶致液晶，利用液晶脂质材料和透明质酸的配合，可以有效提高该溶致液晶的关节保护功能，使其具有良好的生物黏附性和响应关节运动的能力，并且可以有效缓冲关节振荡，吸收关节应力，保护关节软骨的结构和功能，同时对相应注射剂中的药物具有缓释作用，可持续释药达6周以上，满足关节疾病长时间的治疗需求，从而可以显著改善药物对骨关节炎的治疗效果以及药物对软骨损伤的修复效果。
本发明的溶致液晶前体制备方法简单，原材料廉价易得，易于实现工业化生产。
附图说明
图1为实施例2中溶致液晶前体溶液和液晶凝胶的外观；
图2为实施例5中市售HA凝胶(ARTZ)、LLC和HLC溶致液晶凝胶的杨氏模量；
图3为实施例7中市售HA凝胶(ARTZ)的关节应力(A)及其Fourier变换分解的应力频域信号(B)，HLC溶致液晶凝胶的关节应力(C)及其Fourier变换分解的应力频域信号(D)，所受应变和应力的Bowditch-Lissajous曲线及其所耗散的能量图(E)；
图4为实施例9中HA凝胶、LLC和HLC溶致液晶凝胶的释药曲线；
图5为实施例10中不同制剂治疗后大鼠关节股骨端和胫骨端照片；
图6为实施例11中不同制剂治疗一定时间后的膝关节图片(A)和组织评分(B)。
具体实施方式
下面通过具体实施例来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。
本发明的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块，而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。
在本发明中提及的“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
以下为具体实施例。
实施例1
将单油酸甘油酯(GMO)在45℃水浴熔融后以1:9、2:8、3:7、4:6、5:5、6:4、7:3、8:2、9:1(w/w)的比例分别与N-甲基吡咯烷酮(NMP)均匀混合，得到不同浓度的单油酸甘油酯溶液；
将分子量为50-100KDa的透明质酸粉末分散于水中，得到含水量为10％的透明质酸颗粒；
将所述透明质酸颗粒以3.4mg/mL的浓度均匀分散于所述单油酸甘油酯溶液中，得到不同处方组成的前体溶液。
将上述前体溶液分别与水以1:9、2:8、3:7、4:6、5:5、6:4、7:3、8:2、9:1(w/w)的比例均匀混合后室温放置3天。采用热台偏光显微镜对上述样品进行观察，拍摄其偏光纹理，根据其偏光纹理鉴定液晶的晶相，获得能够形成六角相液晶或立方相液晶的前体处方。
结果显示，透明质酸颗粒与不同比例的GMO和NMP所形成的前体溶液与水可形成各向同性溶液、乳液、层状液晶、六角液晶和立方液晶五种相态，其中GMO和NMP的配比对相态的影响较大，而透明质酸颗粒的含水量对相态的影响不大。当GMO与NMP的比例低于6:4时，其形成液晶晶相的范围比较小，只可在较高含水量下形成六角相和立方相。高含水量下的相转变对关节液的改变较大，无法满足关节腔注射给药的要求。且处方中溶剂比例越大，前体溶液胶凝时间越长，胶凝度越差，越容易从关节腔内渗漏。当GMO与NMP的比例在6:4到8:2范围内时，随着含水量的增加，其可发生由层状-六角-立方相的相转变，且形成液晶晶相的范围较大，可以满足关节腔注射给药的要求，适用作为关节腔递送载体。
实施例2
将单油酸甘油酯(GMO)在45℃水浴熔融后以8:2(w/w)的比例与N-甲基吡咯烷酮(NMP)均匀混合，得到单油酸甘油酯溶液；
将分子量为50-100KDa的透明质酸粉末分散于水中，得到含水量为10％的透明质酸颗粒；
将所述透明质酸颗粒以3.4mg/mL的浓度均匀分散于所述单油酸甘油酯溶液中，得到溶致液晶前体溶液。
使用Test-Tube实验对本实施例的溶致液晶前体溶液遇水形成凝胶的能力进行评价。将2mL的前体溶液加入10mL西林瓶中，观察所得前体溶液在直立和倒立状态下的形态特征，随后向前体溶液中逐滴滴加去离子水，直至前体溶液恰好全部形成凝胶，再观察所形成的凝胶在直立和倒立状态下的形态特征。
结果如图1所示，溶致液晶前体溶液为无色透明的澄清溶液，流动性良好。溶致液晶前体溶液遇水可形成白色不透明的液晶凝胶，凝胶粘度大，无流动性，粘附性好，可粘附在倒置的西林瓶表面。
实施例3
1、将单油酸甘油酯(GMO)在45℃水浴熔融后以6:4、7:3、8:2(w/w)的比例分别与N-甲基吡咯烷酮(NMP)均匀混合，得到不同浓度的单油酸甘油酯溶液(处方组成参见表1)。
2、将单油酸甘油酯(GMO)在45℃水浴熔融后以8:2(w/w)的比例与N-甲基吡咯烷酮(NMP)均匀混合，得到单油酸甘油酯溶液；将分子量为50-100KDa的透明质酸粉末分散于水中，得到含水量分别为5％、10％和15％的透明质酸颗粒(HA颗粒)；再将所述透明质酸颗粒以3.4mg/mL的浓度均匀分散于所述单油酸甘油酯溶液中，得到溶致液晶前体溶液(处方组成参见表1)。
粘度测试：采用Kinexus lab+旋转流变仪的粘度测试程序测量液晶前体溶液在不同剪切速率下的粘度变化。测量温度为25±0.5℃，测量夹具为锥板CP 1/60。考察GMO含量和HA颗粒对溶致液晶前体溶液粘度的影响。
结果显示：总体上前体溶液的粘度均随着剪切速率的增大而降低，呈现剪切变稀的性质，为假塑性流体，不同处方组成的前体溶液的粘度如表1所示。当以不同质量比例的GMO和NMP制备前体溶液时，溶液粘度随GMO比例增加而增大。这主要是因为GMO含量增加，晶格结构的致密性增加，粘度增大。对于添加HA颗粒的溶致液晶前体溶液，HA颗粒中的水含量越多，其粘度越大，液晶凝胶支架的粘度越高，其越容易长久黏附在软骨组织的破损部位，能够更好的发挥药物缓控释性能，延长药物在关节内的滞留时间，发挥长效保护作用；但是当含水量超过15％时，前体溶液在低剪切力作用下的粘度显著增加，不利于注射给药。
表1不同处方组成的溶致液晶前体溶液在剪切速率为10s-1和100s-1时的粘度
Figure BDA0002974609880000081
实施例4
1、将单油酸甘油酯(GMO)在45℃水浴熔融后以8:2(w/w)的比例与N-甲基吡咯烷酮(NMP)均匀混合，得到单油酸甘油酯溶液；将分子量为50-100KDa的透明质酸粉末分散于水中，得到含水量为10％的透明质酸颗粒(HA颗粒)；再将所述透明质酸颗粒以3.4mg/mL的浓度均匀分散于所述单油酸甘油酯溶液中，得到溶致液晶前体溶液。
2、将单油酸甘油酯(GMO)在45℃水浴熔融后以8:2(w/w)的比例与N-甲基吡咯烷酮(NMP)均匀混合，得到单油酸甘油酯溶液；将分子量为50-100KDa的透明质酸粉末分散于水中，得到含水量为10％的透明质酸颗粒(HA颗粒)；再将所述透明质酸颗粒以3.4mg/mL的浓度均匀分散于所述单油酸甘油酯溶液中，并且加入Kartogenin，使Kartogenin的浓度为1％(w/w)，得到含药溶致液晶前体溶液。
在上述1和2制备的溶致液晶前体溶液中加入过量的水，待吸水量平衡后形成溶致液晶凝胶，采用小角X射线衍射对空白液晶凝胶及载药液晶凝胶的晶格结构进行测定。测试温度：25±0.5℃，射线：波长为0.1542nm的CuKα射线，样品曝光时间：15min。
结果如表2所示，空白液晶凝胶以及载药液晶凝胶散射峰的散射空间比为√2:√3:√4:√6，均符合Pn3m双菱型立方液晶结构。
表2不同制剂的小角散射峰出峰位置与对应晶相
Figure BDA0002974609880000091
实施例5
1、将单油酸甘油酯(GMO)在45℃水浴熔融后以8:2(w/w)的比例与N-甲基吡咯烷酮(NMP)均匀混合，得到单油酸甘油酯溶液；在所得单油酸甘油酯溶液中添加过量水，形成LLC溶致液晶凝胶。
2、将单油酸甘油酯(GMO)在45℃水浴熔融后以8:2(w/w)的比例与N-甲基吡咯烷酮(NMP)均匀混合，得到单油酸甘油酯溶液；将分子量为50-100KDa的透明质酸粉末分散于水中，得到含水量为10％的透明质酸颗粒(HA颗粒)；再将所述透明质酸颗粒以3.4mg/mL的浓度均匀分散于所述单油酸甘油酯溶液中，得到溶致液晶前体溶液；在所得溶致液晶前体溶液中添加过量水，形成HLC溶致液晶凝胶。
振荡测试：采用Kinexus lab+旋转流变仪的振荡剪切程序(Oscillation)测量液晶凝胶在不同振荡幅度、频率和温度下杨氏模量G’与G”的变化。测量温度为37±0.5℃，测量夹具是平板PU 60。
采用模量来评价液晶凝胶体系的抗张抗压能力。不同凝胶载体的模量如图2所示，市售透明质酸凝胶(HA凝胶，ARTZ)、LLC凝胶和HLC凝胶的模量在0.1％～500％应变区域内发生不同程度的改变，其线性粘弹区分别为0.1％～50％、10％～500％和50％～500％。市售HA凝胶的线性粘弹区位于振荡幅度较弱的区域，LLC溶致液晶凝胶和HLC溶致液晶凝胶的线性粘弹区位于振荡幅度较强的区域。对于液晶体系而言，其杨氏模量较大，表明其结构越致密，能够抵抗较强的机械破坏力，保持结构完整。但如果关节腔内容物的结构刚性太强，将会限制关节活动能力。对此，LLC溶致液晶凝胶和HLC溶致液晶凝胶都能够响应关节运动，以晶格单元层间滑移或者表现出粘性特征来润滑关节，适应关节运动。
实施例6
1、将单油酸甘油酯(GMO)在45℃水浴熔融后以8:2(w/w)的比例与N-甲基吡咯烷酮(NMP)均匀混合，得到单油酸甘油酯溶液；在所得单油酸甘油酯溶液中添加过量水，形成LLC溶致液晶凝胶。
2、将单油酸甘油酯(GMO)在45℃水浴熔融后以8:2(w/w)的比例与N-甲基吡咯烷酮(NMP)均匀混合，得到单油酸甘油酯溶液；将分子量为50-100KDa的透明质酸粉末分散于水中，得到含水量为10％的透明质酸颗粒(HA颗粒)；再将所述透明质酸颗粒以3.4mg/mL的浓度均匀分散于所述单油酸甘油酯溶液中，得到溶致液晶前体溶液；在所得溶致液晶前体溶液中添加过量水，形成HLC溶致液晶凝胶。
触变测试：采用Kinexus lab+旋转流变仪的触变实验程序(Thixotropy)测量液晶凝胶的触变性，具体测量过程如下：0.1s-1剪切速率下运行60s；剪切速率增加到100s-1，运行时间为30s；剪切速率恢复到初始剪切速率0.1s-1并运行90s。测量温度为37±0.5℃，测量夹具是锥板CP 1/60。
采用触变性来评价液晶体系的可注射性响应关节运动的能力。结果如表3所示，HLC液晶凝胶体系受到机械作用力结构发生变化后所需要的触变恢复时间显著小于HA凝胶载体，并且小于不含透明质酸颗粒的LLC液晶凝胶，可快速恢复其网络结构以发挥关节保护的功能。
表3市售HA凝胶和溶致液晶的触变恢复时间
Figure BDA0002974609880000101
Figure BDA0002974609880000111
实施例7
将单油酸甘油酯(GMO)在45℃水浴熔融后以8:2(w/w)的比例与N-甲基吡咯烷酮(NMP)均匀混合，得到单油酸甘油酯溶液；将分子量为50-100KDa的透明质酸粉末分散于水中，得到含水量为10％的透明质酸颗粒(HA颗粒)；再将所述透明质酸颗粒以3.4mg/mL的浓度均匀分散于所述单油酸甘油酯溶液中，得到溶致液晶前体溶液；在所得溶致液晶前体溶液中添加过量水，形成HLC溶致液晶凝胶。
大幅度振荡测试(large amplitude oscillatory shear，LAOS)：本实验采用旋转流变仪的LAOS来模拟关节运动，测试关节内液晶载体响应关节运动的生物力学行为。LAOS振荡测试时采用步行时关节面的振荡幅度和频率，分别为1000％和1.59Hz(10rad/s)，测试夹具为锥角1°、直径60mm的锥板，测试温度为37±0.5℃。测试模式为应变控制模式，施加大振幅的正弦剪切应变，输出响应应力。
采用大幅振荡剪切法建立关节运动模型，探究溶致液晶对受损关节的保护功能。结果如图3所示，市售HA凝胶载体的响应应力为正弦函数；而HLC载体的响应应力发生了改变，其应力曲线主体与正弦函数相似，但是应力曲线的所有波峰和波谷上都产生了众多细小的肩峰，信号不对等。采用Fourier变换定量分析，HLC应力曲线可分解为基频波(I1)应力和三次谐波(I3)应力，表明HLC液晶凝胶载体可将关节受到的部分应力分解为频率更大、强度更小的应力，具有缓冲冲击的作用。采用Bowditch-Lissajous曲线进一步分析HLC溶致液晶凝胶载体响应应力的构成，结果显示椭圆面积约为直径与其长径相等的正圆面积的一半，表明HLC溶致液晶凝胶载体能够分解耗散掉原始应力约50％的能量冲击。因此，结果表明溶致液晶晶格结构的脂质双分子层具有弹簧效应，可以缓冲振荡和压力；液晶晶格层间滑移可以分解摩擦力，有效地减少关节磨损，保护关节。
实施例8
按表4所示处方组成配制溶致液晶前体溶液(方法同实施例3，其中，HLC处方的制备方法如下：将单油酸甘油酯(GMO)在45℃水浴熔融后以8:2(w/w)的比例与N-甲基吡咯烷酮(NMP)均匀混合，得到单油酸甘油酯溶液；将分子量为50-100KDa的透明质酸粉末以3.4mg/mL的浓度均匀分散于所述单油酸甘油酯溶液中，得到溶致液晶前体溶液)。将表4所示的溶致液晶前体溶液分别缓慢加入到生理盐水中，室温放置24h使其充分吸水形成溶致液晶凝胶。采用TA.XTPlus质构仪测定液晶凝胶支架的黏附力和胶凝强度。具体步骤为：选用P 0.5探针以0.5mm·s-1的速度垂直刺进凝胶块，刺入深度为5mm，随后探针以0.5mm·s-1的速度从凝胶块中退出，记录该测试过程中探针受力随时间的变化曲线，其中曲线正峰值为凝胶的胶凝强度值，曲线负峰值为凝胶的黏附力值。
结果如表4所示，同一处方的胶凝强度大于其黏附力值；不同处方的黏附力和胶凝强度随着GMO比例增加呈现增大的趋势。说明GMO含量越高，所形成的凝胶具有较为致密的晶格结构，能够抵抗较大的机械作用，不易被分散成更小的块状结构。当HA中不含水时，HLC与LLC-80的的凝胶强度和黏附力相当；而HA含水颗粒的加入显著增加了凝胶的胶凝强度和黏附力，且随着HA颗粒中水含量的增加而增大。这主要是由于HA吸水溶胀，其形成的高分子链部分嵌入到溶致液晶的水通道中，增大水通道的直径从而降低相邻晶格的间距，使晶格结构更加致密；部分未嵌入的高分子链相互交叉缠绕为网状结构，进一步增大溶质液晶体系的胶凝强度和黏附力。
表4不同处方组成的溶致液晶凝胶的胶凝强度和黏附力
Figure BDA0002974609880000121
Figure BDA0002974609880000131
实施例9
使用HA凝胶、LLC-80(LLC)和10％HLC(HLC)(处方缩写对应的意义同前述实施例)溶致液晶前体溶液分别对1％(w/w)kartogenin(KGN)进行装载(方法同实施例4)，形成相应的含药HA凝胶和含药溶致液晶前体。
采用透析袋释放法考察HA凝胶和溶致液晶前体溶液的体外释药行为。将制剂称重后加入透析袋中，再将透析袋浸没在含10mL释放液的离心管中，随后置于气浴摇床中振荡(37±0.5℃，100rpm)。在预定时间点取出释放介质，并补充10mL新鲜介质。取出的释放液经微孔滤膜过滤后采用高效液相色谱仪进行测定。
不同载体的释药曲线如图4中的A图所示，与HA凝胶相比，LLC和HLC溶致液晶体系对KGN具有明显的缓释作用，可持续释药达6周以上，满足关节疾病长时间的治疗需求。此外，随着HLC体系中的HA颗粒中的含水量增加，释药速率变慢(图4中的B图)。
实施例10
使用HA凝胶、LLC-80(LLC)和10％HLC(HLC)(处方缩写对应的意义同前述实施例)溶致液晶前体溶液分别对2％(w/w)塞来昔布进行装载(方法同实施例4)，分别形成载塞来昔布的HA凝胶(ARTZ)、载塞来昔布的GMO溶致液晶前体(LLC)、载塞来昔布的GMO-透明质酸复合溶致液晶前体(HLC)。
采用改良的Hulth法构建SD大鼠膝关节骨性关节炎模型：按1.5mL·kg-1体重剂量腹腔注射3％戊巴比妥钠麻醉大鼠，然后将大鼠仰卧固定于手术台上，于右侧大腿绑止血带，采用医用酒精消毒膝关节部位，无菌条件下取髌骨旁内侧作切口，显露膝关节，然后切断内侧副韧带，切除三分之二内侧半月板，保留关节面，逐层闭合关节腔，不固定患肢。分笼饲养，每笼5只，自由活动。术前30min、术后第一天和第二天每只大鼠肌肉注射4万单位青霉素预防感染。连续饲养12周。每天观察动物的外观体态(毛、色、形)，观察右膝关节有无肿胀、有无关节活动障碍、有无关节脱位和肌肉萎缩等情况并作相应记录。
实验分组及关节炎症水平：实验分为载塞来昔布的GMO-透明质酸复合溶致液晶前体(HLC)组、载塞来昔布的GMO溶致液晶前体(LLC)组、载塞来昔布的HA凝胶(阿尔治注射液，ARTZ)组和生理盐水组，共4个实验组，每组10只动物。将动物固定，褪去造模关节部位的毛发，医用酒精消毒，关节腔注射75μL相应制剂。实验动物分别于注射后的第21天取动物血液样本，分离血清并定量检测细胞因子IL-1β，IL-6，TNF-α，PGE2的含量。治疗结束后，取离体骨关节，对关节软骨的变化进行观察。
关节腔注射各组制剂后，关节软骨的变化如图5所示。软骨外观检查显示，生理盐水组关节具有显著的骨关节炎的病理特征，胫骨端和股骨端均有比较明显的关节软骨磨损和裂隙，裂隙累及关节软骨下骨。此外，关节面的外周出现代偿性关节软骨增生。这可能是因为在关节炎模型中，关节软骨面的磨损和裂隙造成关节疼痛症状，刺激关节软骨增生修复，然而关节面在关节运动中反复相互研磨，受到摩擦力较大，因而关节面中心的软骨难以修复再生，造成关节面外周的代偿性关节软骨增生。外周的异常软骨增生可能会限制关节的活动能力，并加重关节疼痛症状，导致骨关节炎进一步加重。ARTZ、LLC和HLC制剂能够润滑关节软骨，在一定程度上减小关节软骨表面受到的摩擦力，促进关节面中心软骨的再生修复。HLC的关节保护性能优于LLC，而LLC优于ARTZ。
此外，对与关节炎的发展和治疗密切相关的细胞因子PGE2、IL-1β、IL-6和TNF-α进行定量测量，以探究其治疗骨关节炎和保护关节软骨的作用机制。结果如表5所示，不同制剂组降低炎症因子水平的效果从高到低为HLC>LLC>ARTZ>生理盐水组。
表5不同制剂治疗后相关细胞因子的含量
Figure BDA0002974609880000151
实施例11
使用HA凝胶、LLC-80(LLC)和10％HLC(HLC)(处方缩写对应的意义同前述实施例)溶致液晶前体溶液分别对1％(w/w)kartogenin(KGN)进行装载(方法同实施例4)，分别形成载KGN的HA凝胶、载KGN的GMO溶致液晶前体(LLC)、载KGN的GMO-透明质酸复合溶致液晶前体(HLC)。
骨-软骨联合损失模型的构建：取SD雄性大鼠(3月龄，200-220g)，采用3％的戊巴比妥腹腔注射(1.5mL/kg)麻醉后，取双侧膝关节内侧切口，打开关节腔，造成髌骨外侧脱落，暴露出股骨沟，用齿科钻在股关节股骨沟部位造成直径为1.6mm，深达髓腔的骨-软骨联合缺损，采用5-0的可吸收无菌手术缝合线逐层缝合切口。手术后放回笼中饲养，自由摄食活动。术后所有动物均肌注青霉素100万U，每日2次，连续注射3天以预防术后感染。
实验分组及给药：将实验分为正常未造模组，生理盐水组，Kartogenin(KGN)溶液组，HA凝胶组，载KGN的GMO溶致液晶前体(LLC)组以及载KGN的GMO-透明质酸复合溶致液晶前体(HLC)组，共6组，每组10只动物。每只鼠关节腔注射25μL相应制剂。
软骨修复大体评分及观察：关节腔注射制剂后的第14，28天取离体膝关节股骨端，切开大鼠膝关节囊，取出SD大鼠股骨端，去除周围组织，充分暴露骨-软骨修复部位，对修复部位进行拍摄，肉眼观测修复情况后采用International Cartilage repairsocietyMacroscopic Evaluation ofCartilage repair(ICRSO)评分标准对其进行评分。
如图6中的A所示，2周时间点，正常关节软骨其表面光滑平整，有光泽，呈无色透明状；生理盐水组及KGN溶液组破损部位有部分再生组织填充，但再生组织和周围正常组织之间存在明显落差，破损部位空洞明显且再生组织主要为纤维状组织，和周围正常软骨组织存在明显不同；HA凝胶组有大量再生组织填充软骨缺损部位，但修复组织与周围天然透明软骨组织的边界明显，无法契合；LLC以及HLC液晶凝胶组软骨破损部位被再生组织填充，修复组织和周围正常组织无明显界限，修复效果明显优于其他制剂组，并且HLC组效果优于LLC组。随修复时间至4周，只有HLC液晶凝胶组，其软骨破损部位完全被新生软骨组织填充，且修复组织和周围正常组织契合良好，结构相近，均为白色透明状结构，即HLC液晶凝胶组的修复效果最好。
进一步采用ICRSO对修复组织进行评分，结果如图6中的B所示。2和4周时间点不同制剂ICRSO评分的大小为HLC>LLC>HA>KGN>生理盐水组组，表明HLC液晶凝胶组具有最优的软骨修复效果。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种溶致液晶前体，其特征在于，由包括如下组分的原料制备而成：脂质基质、助溶剂和含水的透明质酸颗粒；所述脂质基质和助溶剂的质量比为1.5-6:1；所述含水的透明质酸颗粒在所述溶致液晶前体中的浓度为2-5mg/mL；
所述脂质基质为单油酸甘油酯、植烷三醇、磷脂、单棕榈油酸甘油酯、亚油酸单甘油酯中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的溶致液晶前体，其特征在于，所述含水的透明质酸颗粒的含水量为1-25wt％，优选为5-15wt％，更优选为8-12wt％。
3.根据权利要求1所述的溶致液晶前体，其特征在于，所述脂质基质和助溶剂的质量比为3-5:1，优选为4:1；和/或，
所述含水的透明质酸颗粒在所述溶致液晶前体中的浓度为2.5-4.0mg/mL。
4.根据权利要求1-3任一项所述的溶致液晶前体，其特征在于，所述透明质酸颗粒中的透明质酸的分子量为50-200KD；和/或，
所述助溶剂为乙醇、1，2-丙二醇、PEG-400、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的一种溶致液晶前体，其特征在于，由单油酸甘油酯、N-甲基吡咯烷酮和含水的透明质酸颗粒制备而成；所述单油酸甘油酯和N-甲基吡咯烷酮的质量比为3-5:1；所述含水的透明质酸颗粒在所述溶致液晶前体中的浓度为2.5-4.0mg/mL；所述含水的透明质酸颗粒的含水量为5-15wt％。
6.一权利要求1-5任一项所述的溶致液晶前体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将所述脂质基质熔融后与所述助溶剂混合均匀，得脂质基质溶液；
(2)将所述含水的透明质酸颗粒分散于所述脂质基质溶液中，即得所述溶致液晶前体。
7.权利要求1-5任一项所述的溶致液晶前体作为载体用于关节腔递送药物的用途。
8.一种用于治疗骨关节炎或者软骨损伤修复的注射剂，其特征在于，由活性成分和注射剂中可接受的辅料或者载体制备而成，所述活性成分为用于治疗骨关节炎或者软骨损伤修复的药物，所述辅料或者载体包括上述的溶致液晶前体。
9.根据权利要求8所述的用于治疗骨关节炎或者软骨损伤修复的注射剂，其特征在于，所述用于治疗骨关节炎的药物为吡罗昔康或者塞来昔布，所述用于软骨损伤修复的药物为Kartogenin；优选地，所述用于治疗骨关节炎或者软骨损伤修复的药物在所述注射剂中的含量为0.5-5wt％。
10.一种权利要求8或9所述的用于治疗骨关节炎或者软骨损伤修复的注射剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将所述活性成分溶于所述溶致液晶前体中，即得。
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