CN112972369B - 一种含水杨酸的载药水凝胶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种含水杨酸的载药水凝胶的制备方法，包括以下步骤：（1）制备水杨酸与β‑环糊精的包合物；（2）制备水凝胶：将3‑甲基丙烯酰胺基苯基硼酸与所述包合物溶解在碱性水溶液中反应制备得到具有pH敏感性的交联剂，然后加入单体及引发剂，形成混合溶液，搅拌均匀，在30‑40℃下反应2‑3h。本发明采用一步法制备水凝胶，过程简单易操作，制备得到含水杨酸的载药水凝胶具有优异的自修复性能和pH响应性，能够精准控制水杨酸的释放。

Description

一种含水杨酸的载药水凝胶的制备方法
技术领域
本发明属于水凝胶技术领域，具体涉及一种含水杨酸的载药水凝胶的制备方法。
背景技术
水凝胶是具有三维网络结构的亲水性聚合物材料。由于其生物相容性和亲水性，水凝胶适用于组织工程，药物输送和伤口敷料的各种应用。因此，水凝胶的制备实现精确的药物控释引起了广泛的关注。众所周知，水杨酸（SA）在皮肤上具有杀菌和角化作用，因此在医学上具有重要作用，例如治疗疣、鸡眼、真菌感染和某些形式的湿疹样皮炎。但是，一旦水杨酸浓度过高，皮肤就会因其红斑和干燥等副作用而受损。因此，控制水杨酸的含量非常重要。
β-环糊精（β-CD）具有通过非共价相互作用在疏水腔中包含各种疏水性客体分子的出色能力，可增强药物的稳定性和溶解性。而且，由于其无毒，可生物降解和生物相容性，β-CD在生物医学和制药领域具有广泛的应用。值得注意的是，环糊精和药物的主客体包装可以有效地控制药物的释放，从而防止了药物过度释放引起的副作用。但是，由于缺乏自我修复特性，这种水凝胶的应用受到了极大的限制。一旦受到外力破坏，水凝胶将无法维持其原始性能。
发明内容
针对现有技术的缺陷，本发明提供一种含水杨酸的载药水凝胶的制备方法，克服现有技术中水凝胶缺乏自我修复能力的缺陷。
一种含水杨酸的载药水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
（1）制备水杨酸与β-环糊精的包合物；
（2）制备水凝胶：将3-甲基丙烯酰胺基苯基硼酸与所述包合物溶解在碱性水溶液中反应制备得到具有pH敏感性的交联剂，然后加入单体及引发剂，形成混合溶液，搅拌均匀，在30-40℃下反应2-3h。
优选地，所述3-甲基丙烯酰胺基苯基硼酸与包合物的质量比为（35-75）：100。
优选地，所述3-甲基丙烯酰胺基苯基硼酸的质量为单体质量的7-15%，所述引发剂的质量为单体质量的1-3%。
优选地，所述单体为丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸羟乙酯的至少一种。
优选地，所述引发剂为过硫酸钾和四甲基乙二胺的混合物。
优选地，所述过硫酸钾为四甲基乙二胺质量的200-300%。
优选地，所述碱性水溶液的pH为8.0-11.0。
优选地，采用溶剂挥发法制备水杨酸与β-环糊精的包合物。
优选地，采用溶剂挥发法制备水杨酸与β-环糊精的包合物具体如下：将β-环糊精溶解在水溶液中得到β-环糊精水溶液，水杨酸溶解在丙酮中得到水杨酸混合溶液，在搅拌状态下，将水杨酸混合溶液逐滴加入β-环糊精水溶液中，搅拌过夜，取上清液，将所述上清液冷冻干燥，即可。
优选地，所述水杨酸与β-环糊精的质量比为（10-20）:100。
本发明的优点：
本发明采用一步法制备水凝胶，过程简单易操作，制备得到含水杨酸的载药水凝胶具有优异的自修复性能和pH响应性，能够精准控制水杨酸的释放。
附图说明
图1实施例1制备的水杨酸与β-环糊精的包合物的紫外图谱；
图2实施例1制备的含水杨酸的载药水凝胶在不同pH下的自修复效率；
图3含水杨酸的载药水凝胶的自修复示意图；
图4含水杨酸的载药水凝胶的药物释放曲线图；
图5含水杨酸的载药水凝胶的细胞毒性图。
具体实施方式
实施例1
一种含水杨酸的载药水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
（1）制备水杨酸与β-环糊精的包合物：采用溶剂挥发法进行制备，具体步骤如下：将1.48 g β-环糊精溶解在水溶液中得到β-环糊精水溶液，0.18 g水杨酸溶解在丙酮中得到水杨酸混合溶液，在搅拌状态下，将水杨酸混合溶液逐滴加入β-环糊精水溶液中，搅拌过夜，取上清液，将所述上清液冷冻干燥，即可；
（2）制备水凝胶：将36 mg 3-甲基丙烯酰胺基苯基硼酸与0.1 g所述包合物溶解在2mL碱性水溶液pH=8.0）中制备得到具有pH敏感性的交联剂，然后加入0.5 g丙烯酰胺作为单体、9.7 mg 过硫酸钾和4.1 mg四甲基乙二胺作为引发剂，形成混合溶液，搅拌均匀，在35℃下反应2h。
实施例2
一种含水杨酸的载药水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
（1）制备水杨酸与β-环糊精的包合物：采用溶剂挥发法进行制备，具体步骤如下：将1.2 g β-环糊精溶解在水溶液中得到β-环糊精水溶液，0.18 g水杨酸溶解在丙酮中得到水杨酸混合溶液，在搅拌状态下，将水杨酸混合溶液逐滴加入β-环糊精水溶液中，搅拌过夜，取上清液，将所述上清液冷冻干燥，即可；
（2）制备水凝胶：将54 mg 3-甲基丙烯酰胺基苯基硼酸与0.1 g所述包合物溶解在2mL碱性水溶液（pH=9.0）中制备得到具有pH敏感性的交联剂，然后加入0.5 g甲基丙烯酰胺作为单体、9.8 mg 过硫酸钾和4.1 mg四甲基乙二胺作为引发剂，形成混合溶液，搅拌均匀，在30℃下反应3h。
实施例3
一种含水杨酸的载药水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
（1）制备水杨酸与β-环糊精的包合物：采用溶剂挥发法进行制备，具体步骤如下：将1.3 g β-环糊精溶解在水溶液中得到β-环糊精水溶液，0.18 g水杨酸溶解在丙酮中得到水杨酸混合溶液，在搅拌状态下，将水杨酸混合溶液逐滴加入β-环糊精水溶液中，搅拌过夜，取上清液，将所述上清液冷冻干燥，即可；
（2）制备水凝胶：将72 mg 3-甲基丙烯酰胺基苯基硼酸与0.1 g所述包合物溶解在2mL碱性水溶液（pH=10.0）中制备得到具有pH敏感性的交联剂，然后加入0.5 g甲基丙烯酸羟乙酯作为单体、9.9 mg 过硫酸钾和4.2 mg四甲基乙二胺作为引发剂，形成混合溶液，搅拌均匀，在30℃下反应3h。
实施例4
一种含水杨酸的载药水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
（1）制备水杨酸与β-环糊精的包合物：采用溶剂挥发法进行制备，具体步骤如下：将1.48 g β-环糊精溶解在水溶液中得到β-环糊精水溶液，0.18 g水杨酸溶解在丙酮中得到水杨酸混合溶液，在搅拌状态下，将水杨酸混合溶液逐滴加入β-环糊精水溶液中，搅拌过夜，取上清液，将所述上清液冷冻干燥，即可；
（2）制备水凝胶：将54 mg 3-甲基丙烯酰胺基苯基硼酸与0.1 g所述包合物溶解在2mL碱性水溶液（pH=11.0）中制备得到具有pH敏感性的交联剂，然后加入0.5 g丙烯酰胺作为单体、9.8 mg 过硫酸钾和4.1 mg四甲基乙二胺作为引发剂，形成混合溶液，搅拌均匀，在35℃下反应2h。
实施例5
一种含水杨酸的载药水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
（1）制备水杨酸与β-环糊精的包合物：采用溶剂挥发法进行制备，具体步骤如下：将1.3 g β-环糊精溶解在水溶液中得到β-环糊精水溶液，0.18 g水杨酸溶解在丙酮中得到水杨酸混合溶液，在搅拌状态下，将水杨酸混合溶液逐滴加入β-环糊精水溶液中，搅拌过夜，取上清液，将所述上清液冷冻干燥，即可；
（2）制备水凝胶：将36 mg 3-甲基丙烯酰胺基苯基硼酸与0.1 g所述包合物溶解在2mL碱性水溶液（pH=8.0）中制备得到具有pH敏感性的交联剂，然后加入0.5 g甲基丙烯酰胺作为单体、9.7 mg 过硫酸钾和4 mg四甲基乙二胺作为引发剂，形成混合溶液，搅拌均匀，在30℃下反应3h。
实施例6
一种含水杨酸的载药水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
（1）制备水杨酸与β-环糊精的包合物：采用溶剂挥发法进行制备，具体步骤如下：将1.2 g β-环糊精溶解在水溶液中得到β-环糊精水溶液，0.18 g水杨酸溶解在丙酮中得到水杨酸混合溶液，在搅拌状态下，将水杨酸混合溶液逐滴加入β-环糊精水溶液中，搅拌过夜，取上清液，将所述上清液冷冻干燥，即可；
（2）制备水凝胶：将72 mg 3-甲基丙烯酰胺基苯基硼酸与0.1 g所述包合物溶解在2mL碱性水溶液（pH=9.0）中制备得到具有pH敏感性的交联剂，然后加入0.5 g甲基丙烯酸羟乙酯作为单体、9.9 mg 过硫酸钾和4.2 mg四甲基乙二胺作为引发剂，形成混合溶液，搅拌均匀，在35℃下反应2h。
实施例7
一种含水杨酸的载药水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
（1）制备水杨酸与β-环糊精的包合物：采用溶剂挥发法进行制备，具体步骤如下：将1.48 g β-环糊精溶解在水溶液中得到β-环糊精水溶液，0.15 g水杨酸溶解在丙酮中得到水杨酸混合溶液，在搅拌状态下，将水杨酸混合溶液逐滴加入β-环糊精水溶液中，搅拌过夜，取上清液，将所述上清液冷冻干燥，即可；
（2）制备水凝胶：将54 mg 3-甲基丙烯酰胺基苯基硼酸与0.1 g所述包合物溶解在2mL碱性水溶液（pH=10.0）中制备得到具有pH敏感性的交联剂，然后加入0.5 g丙烯酰胺作为单体、9.7 mg 过硫酸钾和4 mg四甲基乙二胺作为引发剂，形成混合溶液，搅拌均匀，在40℃下反应2h。
实施例8
一种含水杨酸的载药水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
（1）制备水杨酸与β-环糊精的包合物：采用溶剂挥发法进行制备，具体步骤如下：将1.2g β-环糊精溶解在水溶液中得到β-环糊精水溶液，0.18 g水杨酸溶解在丙酮中得到水杨酸混合溶液，在搅拌状态下，将水杨酸混合溶液逐滴加入β-环糊精水溶液中，搅拌过夜，取上清液，将所述上清液冷冻干燥，即可；
（2）制备水凝胶：将54 mg 3-甲基丙烯酰胺基苯基硼酸与0.1 g所述包合物溶解在2mL碱性水溶液（pH=11.0）中制备得到具有pH敏感性的交联剂，然后加入0.5 g甲基丙烯酰胺作为单体、9.8 mg 过硫酸钾和4.1 mg四甲基乙二胺作为引发剂，形成混合溶液，搅拌均匀，在30℃下反应3h。
实施例9
一种含水杨酸的载药水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
（1）制备水杨酸与β-环糊精的包合物：采用溶剂挥发法进行制备，具体步骤如下：将1.8g β-环糊精溶解在水溶液中得到β-环糊精水溶液，0.18 g水杨酸溶解在丙酮中得到水杨酸混合溶液，在搅拌状态下，将水杨酸混合溶液逐滴加入β-环糊精水溶液中，搅拌过夜，取上清液，将所述上清液冷冻干燥，即可；
（2）制备水凝胶：将75 mg 3-甲基丙烯酰胺基苯基硼酸与0.1 g所述包合物溶解在2mL碱性水溶液（pH=8.0）中制备得到具有pH敏感性的交联剂，然后加入0.5 g甲基丙烯酸羟乙酯作为单体、9.7 mg 过硫酸钾和4.85 mg四甲基乙二胺作为引发剂，形成混合溶液，搅拌均匀，在35℃下反应3h。
实施例10
一种含水杨酸的载药水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
（1）制备水杨酸与β-环糊精的包合物：采用溶剂挥发法进行制备，具体步骤如下：将1.0 gβ-环糊精溶解在水溶液中得到β-环糊精水溶液，0.2 g水杨酸溶解在丙酮中得到水杨酸混合溶液，在搅拌状态下，将水杨酸混合溶液逐滴加入β-环糊精水溶液中，搅拌过夜，取上清液，将所述上清液冷冻干燥，即可；
（2）制备水凝胶：将35 mg 3-甲基丙烯酰胺基苯基硼酸与0.1 g所述包合物溶解在2mL碱性水溶液（pH=9.0）中制备得到具有pH敏感性的交联剂，然后加入0.5 g丙烯酰胺作为单体、3.75 mg 过硫酸钾和1.25mg四甲基乙二胺作为引发剂，形成混合溶液，搅拌均匀，在40℃下反应2h。
对比例1
一种不含β-环糊精的载药水凝胶的制备方法，不含有本发明制备的具有pH敏感性的交联剂，添加普通交联剂，制备得到的水凝胶中水杨酸的含量与实施例1中所述水凝胶中水杨酸含量相同，包括以下步骤：
将15.5 mg水杨酸溶解在2mL碱性水溶液（pH=8.0）中，然后加入0.5 g丙烯酰胺作为单体、9.7 mg 过硫酸钾和4.1 mg 四甲基乙二胺作为引发剂、8.6 mg N,N'-亚甲基双丙烯酰胺作为交联剂，形成混合溶液，搅拌均匀，在35℃下反应2h。
性能检测
一、紫外可见分光光度测试
将实施例1步骤（1）所得包合物的紫外光谱图在波长范围为200-350 nm进行检测，谱图见图1，以β-环糊精和水杨酸作为空白对比。
由图1可知，β-环糊精未出现特征带；而对于水杨酸和β-环糊精的包合物，有三个典型的吸附峰位于其中，这些吸附峰与游离水杨酸的典型吸附带一致，且吸附密度较低，表明水杨酸SA被加载到β-环糊精的空腔中，形成了包合物。
将实施例2-10中步骤（1）得到的包合物也进行检测，谱图与图1相似。
二、拉伸自修复性能
将实施例1中步骤（2）pH=8.0的碱性溶液分别替换为pH为9、10、11，得到不同pH下制备的水凝胶；
同时，将对比例1中的pH=8.0的碱性溶液分别替换为pH为9、10、11，得到不同pH下制备的水凝胶；
将不同pH的碱性溶液下制备的水凝胶进行自修复实验，具体如下：
将水凝胶切成两部分，然后接触进行愈合；将愈合后的水凝胶进行拉伸测试，拉伸速度为70 mm·min-1，计算其自愈合效率；水凝胶的自愈合效率定义为应力自愈合效率R(σ)和应变自愈合效率R(ε)，其中为断裂应力之比，R(ε)为自修复水凝胶样品与未切割水凝胶的断裂应变之比。
实验结果显示，对比例1以及对比例1在替换不同pH的碱性溶液提供的水凝胶最终无法愈合，所以，对比例1以及对比例1在替换不同pH的碱性溶液提供的水凝胶无自愈合特性。
图2显示，实施例1以及实施例1在替换不同pH的碱性溶液提供的水凝胶，其应力自愈合效率都在90%以上，应变自愈合效率也都在80%以上。
对实施例2-10制备得到的水凝胶也进行相同实验，其应力自愈合效率与实施例1相近。
取上述拉伸自修复检测检测中的实验样品，即将实施例1制备得到的水凝胶（长为45 mm，宽为7 mm，高为2 mm）切成两部分，然后接触进行愈合。将愈合后的水凝胶进行变形，包括弯曲、扭曲、拉伸，观察其是否会断裂；将实施例1制备得到的原始水凝胶作相同实验进行对比。
由图3可知，实施例1所得水凝胶愈合后足够坚固，可承受较大的变形（伸长，弯曲和扭曲）而不会断裂。
三、药物释放曲线
1得到的水凝胶，做药物释放测试。在体外药物释放测试研究中，将水凝胶置于37°C的具有不同pH值（pH = 4.0、7.4、11）的20 mL PBS溶液中进行透析；用紫外分光光度计在296 nm处测定水杨酸的释放性能，并通过标准曲线求得水杨酸的含量；以对比例1提供的水凝胶为对比，结果如图4。
由图4可知，与对比例1，即不含有环糊精但具有相同水杨酸含量的水凝胶相比，实施例1得到的水凝胶显示出低且持续的释放行为。例如，在48小时后，pH= 4.0下含有环糊精水凝胶的水杨酸累积释放率为8.6％，远低于对比例1不含环糊精的释放率（60％）。此外，所得水凝胶的水杨酸释放行为表现出pH敏感性,可按需调节其释放行为。
四、细胞毒性
将实施例1得到的水凝胶，做细胞毒性测试。在细胞毒性测试研究中，水凝胶在37oC下浸泡在DMEM（10 mg/mL）中24 h，以获得水凝胶提取液；将不同浓度的水凝胶提取液（1.25 wt％，2.5 wt％，5wt％）与细胞培养24 h；使用MTT法，用Spectra Max 190酶标仪对溶液的光密度（OD）进行定量测试，计算细胞活性（cell viability），cell viability (%)= [OD]tested/[OD]control × 100；以对比例1提供的水凝胶为对比，结果如图5。
由图5可知，与对比例1相比，实施例1得到的水凝胶提取液的浓度低于2.5wt%时，细胞活性接近80%，可有效降低水杨酸的刺激作用。

Claims (9)

1.一种含水杨酸的载药水凝胶的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）制备水杨酸与β-环糊精的包合物；
（2）制备水凝胶：将3-甲基丙烯酰胺基苯基硼酸与所述包合物溶解在碱性水溶液中反应制备得到具有pH敏感性的交联剂，然后加入单体及引发剂，形成混合溶液，搅拌均匀，在30-40℃下反应2-3h；
所述单体为丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸羟乙酯的至少一种。
2.根据权利要求1所述含水杨酸的载药水凝胶的制备方法，其特征在于：所述3-甲基丙烯酰胺基苯基硼酸与包合物的质量比为（35-75）：100。
3.根据权利要求2所述含水杨酸的载药水凝胶的制备方法，其特征在于：所述3-甲基丙烯酰胺基苯基硼酸的质量为单体质量的7-15%，所述引发剂的质量为单体质量的1-3%。
4.根据权利要求3所述含水杨酸的载药水凝胶的制备方法，其特征在于：所述引发剂为过硫酸钾和四甲基乙二胺的混合物。
5.根据权利要求4所述含水杨酸的载药水凝胶的制备方法，其特征在于：所述过硫酸钾为四甲基乙二胺质量的200-300%。
6.根据权利要求3所述含水杨酸的载药水凝胶的制备方法，其特征在于：所述碱性水溶液的pH为8.0-11.0。
7.根据权利要求1所述含水杨酸的载药水凝胶的制备方法，其特征在于：采用溶剂挥发法制备水杨酸与β-环糊精的包合物。
8.根据权利要求7所述含水杨酸的载药水凝胶的制备方法，其特征在于：采用溶剂挥发法制备水杨酸与β-环糊精的包合物，具体如下：将β-环糊精溶解在水溶液中得到β-环糊精水溶液，水杨酸溶解在丙酮中得到水杨酸混合溶液，在搅拌状态下，将水杨酸混合溶液逐滴加入β-环糊精水溶液中，搅拌过夜，取上清液，将所述上清液冷冻干燥，即可。
9.根据权利要求8所述含水杨酸的载药水凝胶的制备方法，其特征在于：所述水杨酸与β-环糊精的质量比为（10-20）:100。
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