CN112957356A - 一种药物组合物在制备肾功能衰竭药物中的应用 - Google Patents

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张正平
檀爱民
陈荣
杨士豹
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SIMCERE PHARMACEUTICAL GROUP
Jiangsu Simcere Pharmaceutical Co Ltd
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SIMCERE PHARMACEUTICAL GROUP
Jiangsu Simcere Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明涉及一种药物组合物在制备肾功能衰竭药物中的应用，所述的组合物含有3‑甲基‑1‑苯基‑2‑吡唑啉‑5‑酮或其药学上可接受的盐和冰片。

Description

一种药物组合物在制备肾功能衰竭药物中的应用
本申请是申请日为2015年11月06日，申请号为201510752731.6，发明名称为“一种药物组合物在制备肾功能衰竭药物中的应用”的分案申请。
技术领域
本发明属于制药领域，涉及3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和天然冰片组合物在制备治疗或预防急慢性肾功能衰竭药物中的应用。
背景技术
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(依达拉奉，edaravone)作为一种新型强效的自由基清除剂，可以清除羟自由基(·OH)、一氧化氮自由基(NO·)、过氧亚硝基离子(ONOO-)(Chem Pharm Bull 2004，52(2):186-91；Redox Rep.2002，7(4):219-22；JPharmacolExpTher.2007，322(1): 274-81)，抑制细胞过氧化损伤，作为一种有效的神经元保护剂(自由基清除剂)具有分布广、半衰期断、安全、毒性低等优点，为临床缺血性脑卒中有效的一线治疗药物(中国急性缺血性脑卒中诊治指南(2010版)。
天然冰片属于双环单萜类的化合物，可以由龙脑香科植物挠脑香Dryobalanopsaromatica Gaertn.f.树脂的加工结晶品(传统医药,2006,15(9):57)，还存在于多种药用植物的挥发油中，包括缬草(Valeriana officinalis)，甘菊(Matricaria chamomilla)，薰衣草(Lavandula officinalis) 等(Biochem Pharmacol.2005,69(7):1101-11)。研究表明，天然冰片有较强的抑炎作用，可能是通过抑制转录因子NF-κB激活，抑制炎性蛋白(iNOS和COX-2)表达和炎性细胞因子 (TNF-α、IL-1β等)释放，从而细胞保护的作用(Neuroscience.2011,176:408-19；华西药学杂志2006,21(6):523-526)。天然冰片能透过血脑屏障，能保护减少脑梗死面积和缺血诱导产生的炎症反应，并改善能量代谢，从而减少缺血性脑损伤(华西药学杂志2005,20(4):323-325；新乡医学院学报2006,23(1):23-25)。动物实验表明，天然冰片还能改善大鼠凝血功能，抗血栓活性(Am J Chin Med.2008；36(4):719-27)。另外，天然冰片还能增强抑制性氨基酸GABA受体活性(BiochemPharmacol.2005,69(7):1101-11)。
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和天然冰片质量比4:1组合物已在中国开展临床III试验研究，用于治疗缺血性脑卒中。临床前动物实验表明，两者质量比4:1～1:1组合物能协同性减少脑梗死面积(专利CN 101848711 B)。但二者组合物治疗或预防肾功能衰竭的药理作用未见报道，基于此，本发明人通过实验研究，提供了3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和天然冰片在制备治疗或预防急慢性肾功能衰竭的药物中的应用。
发明内容
本发明目的是提供一种药物组合物在制备肾功能衰竭中的应用，所述的药物组合物含有 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其药学上可接受的盐和冰片
更进一步地，此药物组合配合使用具有治疗或预防急性肾功能衰竭的药效和慢性肾功能衰竭的药效。
所述的药物组合物，优选含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其药学上可接受的盐和天然冰片重量比为6:1-2:1，更优选4:1。
所述的冰片优选为天然冰片。
具体实施方式
下述实施例举例说明本发明，不应被认为是对本发明的限制。实施例中提及的组合物是 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮与天然冰片组合物。
实施例1 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮与天然冰片组合物的制备
取3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮2g，天然冰片0.5g，加入200g的丙二醇溶液中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水使之溶解并至1000mL，得到注射液。
实施例2 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮与天然冰片组合物对大鼠急性肾衰的影响
药品与试剂：
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮与天然冰片组合物：按实施例1制备；
甲强龙：辉瑞制药公司，规格：40mg/支，批号：Z09834；
肌酐及尿素氮试剂盒：南京建成生物有限公司提供；
实验动物：
SPF级wistar大鼠，雄性，上海斯莱克实验动物有限责任公司，许可证号：SCXK(沪)2007-0005。
试验方法与结果：
大鼠60只，体重150-200g，动物喂养1周，将动物分为6组，即正常组，模型组，甲强龙(12mg/kg)组，组合物静脉注射低剂量(3mg/kg)组、中剂量(6mg/kg)组、高剂量(l2mg/kg)组。甘油配成50％(V/V)，除正常组外，给大鼠禁水，16h后一次性肌注，剂量为1mL/l00g，各组连续给药3天，从眼眶取血，测定血清肌酐和尿素氮。
从表1结果可以看出，组合物中剂量组降低大鼠急性肾衰血清肌酐和尿素氮(与模型组比较，p<0.05)；甲强龙(12mg/kg)组，组合物高剂量组，明显降低大鼠急性肾衰血清肌酐和尿素氮(与模型组比较，p<0.01)；组合物低剂量组与模型组比较，无显著性差异。
表l组合物对大鼠急性肾衰血清肌酐和尿素氮的影响
Figure BDA0002966297060000031
*,p<O.05，**，p<0.01，与模型组比较
实施例3 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮与天然冰片组合物对腺嘌呤导致大鼠慢性肾衰的影响
药品与试剂：
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮与天然冰片组合物：按实施例1制备；
腺嘌呤：上海研卉生物科技有限公司
甲强龙：辉瑞制药公司，规格：40mg/支，批号：Z09834；
肌酐及尿素氮试剂盒：
南京建成生物有限公司提供；
实验动物：
SPF级wistar大鼠，雄性，上海斯莱克实验动物有限责任公司，许可证号：SCXK(沪)2007-0005。
试验方法与结果
大鼠60只，体重150-200g，动物喂养1周，将动物分为6组，即正常组，模型组，甲强龙(12mg/kg)组，3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮与天然冰片组合物静脉注射低剂量(3mg/kg) 组、中剂量(6mg/kg)组、高剂量(l2mg/kg)组。除正常组外，每只大鼠ip腺嘌呤150mg/kg，连续5天。2天后，从眼眶取血，测定血清肌酐和尿素氮，观察造模情况。从第8天开始给药，连续给药14天，从眼眶取血，测定血清肌酐和尿素氮。
从表2结果可以看出，组合物中剂量组降低大鼠急性肾衰血清肌酐和尿素氮(与模型组比较，p<0.05)；甲强龙(12mg/kg)组，组合物高剂量组，明显降低大鼠急性肾衰血清肌酐和尿素氮(与模型组比较，p<0.01)；组合物低剂量组与模型组比较，无显著性差异。
表2组合物对大鼠慢性肾衰血清肌酐和尿素氮的影响
Figure BDA0002966297060000041
*,p<O.05，**，p<0.01，与模型组比较。

Claims (5)

1.一种药物组合物在制备治疗或预防肾功能衰竭药物中的应用，所述药物组合物含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其药学上可接受的盐和冰片，3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其药学上可接受的盐与冰片的重量比为6:1-2:1。
2.权利要求1所述的应用，其特征在于所述的冰片为天然冰片。
3.权利要求1所述的应用，其特征在于所述的肾功能衰竭为急性肾功能衰竭。
4.权利要求1所述的应用，其特征在于所述的肾功能衰竭为慢性肾功能衰竭。
5.根据权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其药学上可接受的盐与冰片的重量比为4:1。
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CN104546832A (zh) * 2013-10-12 2015-04-29 烟台益诺依生物医药科技有限公司 一种药物组合物在制备治疗脓毒症药物中应用

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MINORU SATOH等: ""A Novel Free Radical Scavenger, Edarabone, Protects Against Cisplatin-Induced Acute Renal Damage in Vitro and in Vivo"", 《THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS》 *

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