CN112957314A - 一种硝酸奥昔康唑乳膏制剂及其生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种硝酸奥昔康唑乳膏制剂及其生产方法。本发明提供的硝酸奥昔康唑乳膏制剂包括以下质量百分含量的组分：硝酸奥昔康唑1.15％，十八醇12.00％，十六醇4.50％，白凡士林15.00％，白芨粉2.33％，苯甲酸0.20％，聚山梨酯‑605.00％，丙二醇11.50％和纯化水48.32％。本发明提供的硝酸奥昔康唑乳膏制剂稳定性好，长期放置不影响药效；而且硝酸奥昔康唑乳膏制剂成膜性好，容易涂覆，对皮肤刺激小。
Description
本申请是申请日为2016年08月16日、申请号为201610677488.0、发明名称为《一种硝酸奥昔康唑乳膏制剂及其生产方法》的分案申请，申请人为湖南中威制药有限公司。
技术领域
本发明涉及制药技术领域，尤其涉及一种硝酸奥昔康唑乳膏制剂及其生产方法。
背景技术
硝酸奥昔康唑为咪唑类广谱抗真菌药，具有强力且快速的抗真菌作用，特别是对红发癣菌显示出很强的抗菌活性。硝酸奥昔康唑于1983年首次在瑞士上市应用于临床，随后其外用乳膏剂、洗剂在美国、英国、日本等多国上市。
硝酸奥昔康唑抑制真菌的生长与阻止麦角固醇的合成有关：麦角固醇是真菌细胞膜的主要组成成分，对细胞膜的流动性、不对称性、完整性等都有重要影响；硝酸奥昔康唑通过抑制P-450DM而抑制麦角固醇的合成，导致真菌细胞膜结构和功能的破坏，从而发挥抗菌、杀菌作用。近年来，硝酸奥昔康唑以其高效、广谱的抗真菌活性得到广泛研究与应用。
现有技术中，葛兰素威尔康公司开发的硝酸奥昔康唑乳膏为普通外用经皮给药制剂，由硝酸奥昔康唑与适宜的辅料组成，疗效显著，但也存在一些问题与不足。首先，现有的硝酸奥昔康唑乳膏的稳定性较差，长期放置后乳膏容易变稠，且发生分相情况，从而影响药效；其次，现有的硝酸奥昔康唑乳膏不易涂覆，且涂覆在皮肤上后成膜性较差，影响皮肤表皮吸收；此外对皮肤还具有一定的刺激性。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种硝酸奥昔康唑乳膏制剂、生产方法，本发明的硝酸奥昔康唑乳膏制剂稳定性好，长期放置不影响药效；本发明的硝酸奥昔康唑乳膏制剂成膜性好，容易涂覆，对皮肤刺激小。
本发明的具体技术方案为：一种硝酸奥昔康唑乳膏制剂，包括以下重量份的组份：硝酸奥昔康唑0.3％～3.0％，十八醇2％～5％，十六醇2％～5％，白凡士林4％～6％，白芨粉2％～3％，苯甲酸0.5％～2.0％，聚山梨酯-604％～6％，丙二醇25％～35％，纯化水40％～60％。
本发明提供了一种硝酸奥昔康唑乳膏制剂，包括以下质量百分含量的组分：硝酸奥昔康唑1.15％，十八醇12.00％，十六醇4.50％，白凡士林15.00％，白芨粉2.33％，苯甲酸0.20％，聚山梨酯-605.00％，丙二醇11.50％和纯化水48.32％。
优选的，所述硝酸奥昔康唑乳膏制剂包括以下组分：硝酸奥昔康唑172.1g，十八醇1800g，十六醇675g，白凡士林2250g，白芨粉350g，苯甲酸30g，聚山梨酯-60750g，丙二醇1725g和纯化水7247.9g。
在本发明的配方中，硝酸奥昔康唑作为主药，十八醇作为乳剂型基质，增稠剂，十六醇作为油相，增稠剂，白凡士林作为油相，苯甲酸作为防腐剂，聚山梨酯-60作为乳化剂，丙二醇作为保湿剂，白芨粉作为载体基质和成膜剂，白芨在加热后释放出胶状物质，能够对其他组份充分吸附，成为膏状，起到了连接料的作用，增强了乳膏的稳定性，使其长期贮存不变质；并且容易在皮肤表面成膜，促进人体皮肤吸收，因此乳膏中有效成分也能够与人体皮肤充分接触，促进吸收。此外白芨还有消肿生肌的作用，皮肤的刺激性小。
一种硝酸奥昔康唑乳膏制剂的生产方法，包括以下步骤：
(1)按配比将经检验合格的硝酸奥昔康唑、一半量的丙二醇、聚山梨酯-60、苯甲酸、白芨粉、纯化水加热至70～90℃并搅拌均匀，作为水相，保温，备用；
(2)按配比将白凡士林、十八醇、十六醇、另一半量的丙二醇加热至70～90℃使完全熔化，作为油相，保温，备用；
(3)在70～90℃条件下，将水相加到油相中，保温搅拌8～12min，降温搅拌至呈乳白色半固状，放凉，灌装，制得硝酸奥昔康唑乳膏制剂。
作为优选，一种硝酸奥昔康唑乳膏制剂的生产方法，包括以下步骤：
(1)按配比将经检验合格的硝酸奥昔康唑、一半量的丙二醇、聚山梨酯-60、苯甲酸、白芨粉、纯化水加热至70～90℃并搅拌均匀，作为水相，保温，备用；
(2)按配比将白凡士林、十八醇、十六醇、另一半量的丙二醇加热至70-90℃使完全熔化，作为油相，保温，备用；
(3)在70～90℃条件下，将水相加到油相中，保温搅拌10min，降温搅拌至呈乳白色半固状，放凉，灌装，制得硝酸奥昔康唑乳膏制剂。
优选的，步骤(1)中，所述加热的温度为70℃、80℃或90℃。
优选的，步骤(2)中，所述加热的温度为70℃、80℃或90℃。
优选的，步骤(3)中，在70℃、80℃或90℃条件下，将所述水相加到所述油相中。
优选的，步骤(3)中，所述保温搅拌的时间为5min、9min、10min、12min或15min。
本发明具有以下有益效果：本发明的硝酸奥昔康唑乳膏制剂稳定性好，长期放置不影响药效；本发明的硝酸奥昔康唑乳膏制剂成膜性好，容易涂覆，对皮肤刺激小。
具体实施方式
下面结合实施例详细说明本发明。
实施例1
一种硝酸奥昔康唑乳膏制剂，包括以下组份：硝酸奥昔康唑172.1g，十八醇1800g，十六醇675g，白凡士林2250g，白芨粉350g，苯甲酸30g，聚山梨酯-60750g，丙二醇1725g，纯化水7247.9g。
一种硝酸奥昔康唑乳膏制剂的生产方法，包括以下步骤：
(1)按配比将经检验合格的硝酸奥昔康唑、一半量的丙二醇、聚山梨酯-60、苯甲酸、白芨粉、纯化水加热至80℃并搅拌均匀，作为水相，保温，备用。
(2)按配比将白凡士林、十八醇、十六醇、另一半量的丙二醇加热至80℃使完全熔化，作为油相，保温，备用。
(3)在80℃条件下，将水相加到油相中，保温搅拌10min，降温搅拌至呈乳白色半固状，放凉，灌装，制得硝酸奥昔康唑乳膏制剂。
实施例2
一种硝酸奥昔康唑乳膏制剂，包括以下组份：硝酸奥昔康唑172.1g，十八醇1800g，十六醇675g，白凡士林2250g，白芨粉350g，苯甲酸30g，聚山梨酯-60750g，丙二醇1725g，纯化水7247.9g。
一种硝酸奥昔康唑乳膏制剂的生产方法，其特征在，包括以下步骤：
(1)按配比将经检验合格的硝酸奥昔康唑、一半量的丙二醇、聚山梨酯-60、苯甲酸、白芨粉、纯化水加热至70℃并搅拌均匀，作为水相，保温，备用。
(2)按配比将白凡士林、十八醇、十六醇、另一半量的丙二醇加热至70℃使完全熔化，作为油相，保温，备用。
(3)在70℃条件下，将水相加到油相中，保温搅拌12min，降温搅拌至呈乳白色半固状，放凉，灌装，制得硝酸奥昔康唑乳膏制剂。
实施例3
一种硝酸奥昔康唑乳膏制剂，包括以下组份：硝酸奥昔康唑172.1g，十八醇1800g，十六醇675g，白凡士林2250g，白芨粉350g，苯甲酸30g，聚山梨酯-60750g，丙二醇1725g，纯化水7247.9g。
一种硝酸奥昔康唑乳膏制剂的生产方法，包括以下步骤：
(1)按配比将经检验合格的硝酸奥昔康唑、一半量的丙二醇、聚山梨酯-60、苯甲酸、白芨粉、纯化水加热至90℃并搅拌均匀，作为水相，保温，备用。
(2)按配比将白凡士林、十八醇、十六醇、另一半量的丙二醇加热至90℃使完全熔化，作为油相，保温，备用。
(3)在90℃条件下，将水相加到油相中，保温搅拌9min，降温搅拌至呈乳白色半固状，放凉，灌装，制得硝酸奥昔康唑乳膏制剂。
实施例4
一种硝酸奥昔康唑乳膏制剂，包括以下组份：硝酸奥昔康唑172.1g，十八醇1800g，十六醇675g，白凡士林2250g，白芨粉350g，苯甲酸30g，聚山梨酯-60750g，丙二醇1725g，纯化水7247.9g。
一种硝酸奥昔康唑乳膏制剂的生产方法，包括以下步骤：
(1)按配比将经检验合格的硝酸奥昔康唑、一半量的丙二醇、聚山梨酯-60、苯甲酸、白芨粉、纯化水加热至70℃并搅拌均匀，作为水相，保温，备用。
(2)按配比将白凡士林、十八醇、十六醇、另一半量的丙二醇加热至70℃使完全熔化，作为油相，保温，备用。
(3)在70℃条件下，将水相加到油相中，保温搅拌15min，降温搅拌至呈乳白色半固状，放凉，灌装，制得硝酸奥昔康唑乳膏制剂。
实施例5
一种硝酸奥昔康唑乳膏制剂，包括以下组份：硝酸奥昔康唑172.1g，十八醇1800g，十六醇675g，白凡士林2250g，白芨粉350g，苯甲酸30g，聚山梨酯-60750g，丙二醇1725g，纯化水7247.9g。
一种硝酸奥昔康唑乳膏制剂的生产方法，其特征在，包括以下步骤：
(1)按配比将经检验合格的硝酸奥昔康唑、一半量的丙二醇、聚山梨酯-60、苯甲酸、白芨粉、纯化水加热至90℃并搅拌均匀，作为水相，保温，备用。
(2)按配比将白凡士林、十八醇、十六醇、另一半量的丙二醇加热至90℃使完全熔化，作为油相，保温，备用。
(3)在90℃条件下，将水相加到油相中，保温搅拌5min，降温搅拌至呈乳白色半固状，放凉，灌装，制得硝酸奥昔康唑乳膏制剂。
测试例
(1)粒径
实施例1～5制备的硝酸奥昔康唑乳膏制剂的粒径检测结果如表1所示：
表1实施例1～5制备的硝酸奥昔康唑乳膏制剂的粒径结果
| 实施例 | 平均粒径/μm | 粒径分布 |
| 实施例1 | 7.6 | 0.155 |
| 实施例2 | 8.7 | 0.161 |
| 实施例3 | 7.2 | 0.149 |
| 实施例4 | 8.4 | 0.168 |
| 实施例5 | 7.8 | 0.157 |
由表1可知，本发明实施例制备的硝酸奥昔康唑乳膏制剂的平均粒径在10μm以下，粒径分布指数在0.2以下，说明，本发明制备的硝酸奥昔康唑乳膏制剂粒径大小理想，分布均匀。
(2)稳定性试验
高湿试验：将实施例1～5制备的硝酸奥昔康唑乳膏制剂平摊在敞口的扁形称量瓶中，在25℃于相对湿度92.5％的条件下放置30天后，取样考察。
高温试验：将实施例1～5制备的硝酸奥昔康唑乳膏制剂平摊在敞口的扁形称量瓶中，在60℃的恒温箱中放置30天后，取样考察。
光照试验：将实施例1～5制备的硝酸奥昔康唑乳膏制剂平摊在敞口的扁形称量瓶中，在照度1.2×106Lux·hr的条件下放置30天后，取样考察。
低温试验：将实施例1～5制备的硝酸奥昔康唑乳膏制剂在2～8℃放置2天，然后在40℃放置2天，取样检测，观察有无分层现象。
高湿试验、高温试验、光照试验和低温试验测试结果如表2所示：
表2实施例1～5制备的硝酸奥昔康唑乳膏制剂的稳定性效果
由表2可知，本发明实施例制备的硝酸奥昔康唑乳膏经30天各影响因素的考察后，乳滴分布均匀，不分层，涂抹皮肤表面形成的薄膜柔软，与皮肤紧密贴合，主成分含量稳定。
(3)体外释放试验
将猪皮固定在扩散池的一端，使皮肤表层面向给药体室，精密称取实施例1制备的硝酸奥昔康唑乳膏制剂1g，置于给药体室中涂匀，并与皮肤精密接触，将涂药皮肤端浸于14ml生理盐水释放液中，恒温于(37±0.2)℃，30r/min恒速磁力搅拌，使药物自然释放，在5h后取样1mL，测定皮肤渗透累计量和经皮透过量。以市售奥昔康唑乳膏作为对照组，进行相同的处理。实施例1和对照组的皮肤渗透累计量和经皮透过量结果如表3所示：
表3实施例1和对照组的皮肤渗透累计量和经皮透过量结果
| 皮肤渗透累计量(mg/cm<sup>2</sup>) | 经皮透过量(mg/cm<sup>2</sup>) | |
| 对照组 | 3.15 | 0.26 |
| 实施例 | 3.42 | 0.24 |
由表3可知，5h内，样品在表皮与真皮层中的渗透累积量为3.42mg/cm2，经皮透过量0.24mg/cm2，说明与市售奥昔康唑乳膏相比，本发明制备的硝酸奥昔康唑乳膏制剂经皮透过能力较低，药物较少的深入至皮肤深层，减少其进入全身循环的量，可降低由全身吸收所引起的不良反应。
(4)皮肤刺激试验
以6只体重为2.0～2.5kg的白色家兔作为试验对象，分为完整皮肤组(3只)和破损皮肤组(3只)。完整皮肤组试验前24h将家兔背部两侧的毛剪去，左右两侧去毛面积均约3cm×3cm，以左侧为涂药区，右侧为对照区。破损皮肤组家兔在消毒皮肤后，用砂纸磨擦皮肤，以渗血为度，作为破损皮肤试验区。取实施例1制备的硝酸奥昔康唑乳膏制剂(受试物)涂抹于整皮肤组和破损皮肤组涂药区皮肤上，然后用一层无刺激塑料膜覆盖，再用无刺激胶布固定，敷贴时间为2h。对照区涂以等量蒸馏水。在涂抹4h后，用温水清洗涂药区，除去残留物。分别于去除受试物后1h、24h和48h观察皮肤局部反应，并分别按时间点将3只动物的评分相加，除以动物数，获得不同时间点的皮肤刺激反应积分均值(刺激指数)。取其中最高皮肤刺激指数，按《消毒技术规范》表2-12评定该受试物对动物皮肤刺激强度的级别，其中，皮肤刺激性反应评分标准如表4所示，皮肤刺激性强度评价标准如表5所示，测试结果如表6所示：
表4皮肤刺激性反应评分标准
表5皮肤刺激性强度评价标准
| 平均分值 | 评价 |
| 0～0.49 | 无刺激性 |
| 0.5～2.99 | 轻度刺激性 |
| 3.0～5.99 | 中度刺激性 |
| 6.0～8.00 | 强刺激性 |
表6实施例1制备的硝酸奥昔康唑乳膏制剂的皮肤的刺激试验结果
由表6可知，本发明制备的硝酸奥昔康唑乳膏制剂对完整皮肤无刺激性，对破损皮肤轻度刺激，其临床安全、顺应性好。实施例2～5对于皮肤的刺激性结果相同。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种硝酸奥昔康唑乳膏制剂，其特征在于，包括以下质量百分含量的组分：硝酸奥昔康唑1.15％，十八醇12.00％，十六醇4.50％，白凡士林15.00％，白芨粉2.33％，苯甲酸0.20％，聚山梨酯-605.00％，丙二醇11.50％和纯化水48.32％。
2.根据权利要求1所述的硝酸奥昔康唑乳膏制剂，其特征在于，所述硝酸奥昔康唑乳膏制剂包括以下组分：硝酸奥昔康唑172.1g，十八醇1800g，十六醇675g，白凡士林2250g，白芨粉350g，苯甲酸30g，聚山梨酯-60750g，丙二醇1725g和纯化水7247.9g。
3.权利要求1或2所述的硝酸奥昔康唑乳膏制剂的生产方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)按配比将检验合格的硝酸奥昔康唑、一半量的丙二醇、聚山梨酯-60、苯甲酸、白芨粉和纯化水混合，加热至70～90℃，得到水相，保温，备用；
(2)按配比将白凡士林、十八醇、十六醇和另一半量的丙二醇混合，加热至70～90℃使完全熔化，得到油相，保温，备用；
(3)在70～90℃条件下，将所述水相加到所述油相中，保温搅拌，降温搅拌至呈乳白色半固状，放凉，灌装，得到硝酸奥昔康唑乳膏制剂；所述保温搅拌的时间为5min、8～12min或15min。
4.根据权利要求3所述的生产方法，其特征在于，步骤(1)中，所述加热的温度为70℃、80℃或90℃。
5.根据权利要求3所述的生产方法，其特征在于，步骤(2)中，所述加热的温度为70℃、80℃或90℃。
6.根据权利要求3所述的生产方法，其特征在于，步骤(3)中，在70℃、80℃或90℃条件下，将所述水相加到所述油相中。
7.根据权利要求3或6所述的生产方法，其特征在于，步骤(3)中，所述保温搅拌的时间为5min、9min、10min、12min或15min。
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