CN112940173B - 一种基于phema的高韧性水凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明属于高分子材料技术领域,具体涉及一种基于PHEMA的高韧性水凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
乳房切除或萎缩使女性丧失形体美感,并可导致一系列的心理学和社会性反应。而组织工程的发展,使乳房再生修复成为可能。聚合物水凝胶由于具有与人体相近的含水量,在人体组织和器官替代材料方面具有广阔的应用前景,也成为一种有潜力的乳房替代材料。
为了保证水凝胶用作人体组织和器官替代材料,要求水凝胶足够坚韧,以支撑来自周围组织的机械负荷。近年来,具有高韧性的各类水凝胶被开发出来,但是大部分水凝胶对人体的生物相容性差且存在潜在的危害,无法直接用于人体。如聚丙烯酰胺水凝胶以前被认为是很好的乳房填充材料,但是随着进入人体使用,其生物相容性差的弊端突显,如引起乳房发炎、感染,乳房变型等,造成许多严重的后遗症,如乳头改变、乳房有肿块、硬结或血肿,出现气胸、痉挛等症状,甚至影响人的神经系统、造成内分泌的紊乱,还有致癌的危险。
聚甲基丙烯酸羟乙酯(PHEMA)水凝胶是一种生物相容性良好的生物材料,经过研究表明其可以用于人体,无毒副作用。如PHEMA水凝胶可为隐形眼镜的材料使用。然而,PHEMA水凝胶韧性较差,难以满足其作为人体其他组织或器官(如乳房)替代材料的要求。
同时,随着不断研究,虽然已有可以满足乳房填充物力学性能的高韧性水凝胶,然而诱导干细胞成脂肪分化需要低模量的生长环境。低模量与高韧性难以同时实现,因此具有组织再生诱导能力的高韧性水凝胶仍然是研究空白。水凝胶的高韧性与低模量是一对难以调和的矛盾。目前的研究中,缺乏解决此矛盾之良方。即使是已开发的高韧性水凝胶,均尚不具备组织诱导再生能力。
因此,亟需从材料结构设计出发,提出新的设计原理,制备出适用于乳房再造修复的水凝胶材料。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足,提供一种通过甲基丙烯酸羟乙酯 (HEMA)和马来酸酐(MA)共聚制备得到的具有高韧性,并兼具低模量,生物相容性良好,可促进乳房相关细胞生长的水凝胶,该水凝胶可作为乳房替代材料。
本发明提供了一种基于PHEMA的高韧性水凝胶,所述水凝胶的结构如式I所示:
其中,
x为100-200;y为50-100;z为200-300。
进一步地,所述水凝胶由甲基丙烯酸羟乙酯和含有C=C不饱和键的酸或酸酐为原料制备而成;其中,所述甲基丙烯酸羟乙酯和含有C=C不饱和键的酸或酸酐的摩尔比为8:(1~8)。
进一步地,所述甲基丙烯酸羟乙酯和含有C=C不饱和键的酸或酸酐的摩尔比为8:(4~8)。
进一步地,所述的含有C=C不饱和键的酸或酸酐为马来酸酐。
进一步地,所述水凝胶的初始弹性低模量不高于200kPa,断裂韧性不低于0.1MJ/m3。
本发明水凝胶由甲基丙烯酸羟乙酯和含有C=C不饱和键的酸或酸酐共聚而得。
优选地,所述水凝胶由甲基丙烯酸羟乙酯和含有C=C不饱和键的酸或酸酐在光引发剂下紫外光照射后共聚而得。
本发明还提供了一种制备前述的高韧性水凝胶的方法,它包括如下步骤:
a、将甲基丙烯酸羟乙酯和含有C=C不饱和键的酸或酸酐溶于水中;
b、加入光引发剂;
c、紫外光照射,即得。
进一步地,所述步骤b加入光引发剂前除去体系中的氧气。
优选地,所述除去体系中的氧气为通入惰性气体除去氧气。
更优选地,所述惰性气体为氮气,通入氮气的时间为1~60min。
进一步地,步骤b所述光引发剂与甲基丙烯酸羟乙酯的摩尔比为(0.0001~0.005):8;优选地,所述光引发剂与甲基丙烯酸羟乙酯的摩尔比为(0.0001~0.0003):8;所述光引发剂为2-羟基-2-甲基苯丙酮或者安息香双甲醚。
进一步地,步骤c所述的紫外光照射的条件为:所述紫外光波长为10~400 nm;和/或,所述紫外光的照射功率为10~400W;和/或,所述紫外光照射时间为0.5~10h。
优选地,步骤c所述的紫外光照射的条件为:所述紫外光波长为330~380 nm;和/或,所述紫外光的照射功率为280~330W;和/或,所述紫外光照射时间为0.5~3h。
更优选地,步骤c所述的紫外光照射的条件为:所述紫外光波长为365 nm;和/或,所述紫外光的照射功率为300W;和/或,所述紫外光照射时间为0.5~2h。
本发明还提供了前述的高韧性水凝胶在制备组织修复材料中的用途。
进一步地,所述高韧性水凝胶在制备皮肤敷料、组织填充材料、乳房再造修复材料中的用途。
能够用于人体的PHEMA水凝胶韧性较差,在组织工程方面的应用受到限制。亟需提升PHEMA水凝胶的韧性;同时,如果能保持PHEMA水凝胶低模量,甚至降低其模量,以提供相关细胞的分化生长环境,更有利于其作为如乳房等组织的替代材料。本发明提出一种制备高韧性、低模量的PHEMA 基水凝胶的技术方案。
上述水凝胶是通过HEMA和马来酸酐在光引发作用下反应0.5~10h制备的。其中,光引发剂为2-羟基-2-甲基苯丙酮(1173)或者安息香双甲醚 (Irgacure-651),光源为波长10~400nm,优选330~380nm,功率10~400W,优选280~330W的紫外光。紫外光的照射功率不宜过高,否则热量过多,会导致热引发自由基聚合,而影响水凝胶的性能。
与现有技术相比,本发明具有以下十分突出的优点和技术效果:
本发明制备的PHEMA基水凝胶具有均匀的网络结构,不同于传统的 PHEMA水凝胶中长短链结构易发生应力硬化;并且,通过马来酸酐的羧基和HEMA中的羟基形成强劲的氢键作用。因此,本发明水凝胶在变形初期能够通过均匀网络产生仿射变形,从而避免应力的急剧增加,保证较低的初始杨氏模量;随着变形的进一步增大,氢键作用的断裂可以有效地耗散能量,实现水凝胶韧性的显著提升。因此,采用HEMA和马来酸酐通过光引发的自由基共聚制备的PHEMA基水凝胶兼具低模量、高韧性的优点,其初始弹性模量小于200kPa,断裂韧性为0.1~1MJ/m3。低模量有利于诱导干细胞成脂肪分化,高韧性能够满足乳房填充物的力学性能。同时,PHEMA基水凝胶对人体无害,生物相容性良好,可促进乳房相关细胞的生长,有望在乳房再造修复方面广泛应用。
综上,本发明使用甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)与马来酸酐共聚,得到具有均匀的交联网络结构和氢键作用的水凝胶。该水凝胶具有较高的断裂韧性,可以满足作为乳房等替代材料的要求;同时拥有较低的弹性模量,有利于诱导干细胞成脂肪分化;此外,该水凝胶生物相容性良好,对乳房相关细胞有促进生长的作用。优良的力学性能和生物相容性,以及可促进乳房相关细胞生长使本发明水凝胶可以克服现有乳房等替代材料的缺陷,制备性能更加优良的乳房替代材料,具有良好的应用前景。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明对比例1中PHEMA水凝胶和实施例2中P(HEMA-co-MA) 水凝胶B的红外谱图。
图2为不同水凝胶样品的时间平均散射强度<I>T随样品位置变化的波动幅度。
图3为对比例1和实施例1~5制备的水凝胶的拉伸应力-应变曲线。
图4为人乳腺上皮细胞在各组水凝胶材料上生长24小时后的细胞活性。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品,通过购买市售产品获得。
本发明水凝胶的合成路线:
其中,
x为100-200;y为50-100;z为200-300。
实施例1、本发明水凝胶的制备
将摩尔比为8:1的甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)和马来酸酐(MA)溶于水中,即将8molHEMA和1mol MA溶于30mL水中,在搅拌下向溶液中通氮气10min以除去其中的氧气,再加入0.0003mol光引发剂2-羟基-2-甲基苯丙酮 (1173),在波长为365nm、功率为300W的紫外灯下光照反应2h,得到 P(HEMA-co-MA)水凝胶A,记为P(HEMA-MA)A。
实施例2、本发明水凝胶的制备
将摩尔比为8:2的甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)和马来酸酐(MA)溶于水中,即将8molHEMA和2mol MA溶于30mL水中,在搅拌下向溶液中通氮气10min以除去其中的氧气,再加入0.0003mol光引发剂2-羟基-2-甲基苯丙酮 (1173),在波长为365nm、功率为300W的紫外灯下光照反应2h,得到 P(HEMA-co-MA)水凝胶B,记为P(HEMA-MA)B。
实施例3、本发明水凝胶的制备
将摩尔比为8:3的甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)和马来酸酐(MA)溶于水中,即将8molHEMA和3mol MA溶于30mL水中,在搅拌下向溶液中通氮气10min以除去其中的氧气,再加入0.0003mol光引发剂2-羟基-2-甲基苯丙酮 (1173),在波长为365nm、功率为300W的紫外灯下光照反应2h,得到 P(HEMA-co-MA)水凝胶C,记为P(HEMA-MA)C。
实施例4、本发明水凝胶的制备
将摩尔比为8:4的甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)和马来酸酐(MA)溶于水中,即将8molHEMA和4mol MA溶于30mL水中,在搅拌下向溶液中通氮气10min以除去其中的氧气,再加入0.0003mol光引发剂2-羟基-2-甲基苯丙酮 (1173),在波长为365nm、功率为300W的紫外灯下光照反应2h,得到 P(HEMA-co-MA)水凝胶D,记为P(HEMA-MA)D。
实施例5、本发明水凝胶的制备
将摩尔比为8:5的甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)和马来酸酐(MA)溶于水中,即将8molHEMA和5mol MA溶于30mL水中,在搅拌下向溶液中通氮气10min以除去其中的氧气,再加入0.0003mol光引发剂2-羟基-2-甲基苯丙酮 (1173),在波长为365nm、功率为300W的紫外灯下光照反应2h,得到 P(HEMA-co-MA)水凝胶E,记为P(HEMA-MA)E。
实施例6、本发明水凝胶的制备
将摩尔比为8:4的甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)和马来酸酐(MA)溶于水中,即将8molHEMA和4mol MA溶于30mL水中,在搅拌下向溶液中通氮气10min以除去其中的氧气,再加入0.0001mol光引发剂2-羟基-2-甲基苯丙酮 (1173),在波长为365nm、功率为300W的紫外灯下光照反应2h,得到 P(HEMA-co-MA)水凝胶F,记为P(HEMA-MA)F。
实施例7、本发明水凝胶的制备
将摩尔比为1:1的甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)和马来酸酐(MA)溶于水中,即将1molHEMA和1mol MA溶于30mL水中,在搅拌下向溶液中通氮气20min以除去其中的氧气,再加入0.0002mol光引发剂2-羟基-2-甲基苯丙酮 (1173),在波长为300nm、功率为400W的紫外灯下光照反应2h,得到P(HEMA-co-MA)水凝胶G,记为P(HEMA-MA)G。
实施例8、本发明水凝胶的制备
将摩尔比为8:4的甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)和马来酸酐(MA)溶于水中,即将8molHEMA和4mol MA溶于30mL水中,在搅拌下向溶液中通氮气1min以除去其中的氧气,再加入0.0004mol光引发剂2-羟基-2-甲基苯丙酮 (1173),在波长为300nm、功率为200W的紫外灯下光照反应3h,得到 P(HEMA-co-MA)水凝胶H,记为P(HEMA-MA)H。
实施例9、本发明水凝胶的制备
将摩尔比为6:4的甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)和马来酸酐(MA)溶于水中,即将6molHEMA和4mol MA溶于30mL水中,在搅拌下向溶液中通氮气60min以除去其中的氧气,再加入0.0005mol光引发剂2-羟基-2-甲基苯丙酮 (1173),在波长为400nm、功率为10W的紫外灯下光照反应2h,得到 P(HEMA-co-MA)水凝胶I,记为P(HEMA-MA)I。
实施例10、本发明水凝胶的制备
将摩尔比为10:8的甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)和马来酸酐(MA)溶于水中,即将10mol HEMA和8mol MA溶于30mL水中,在搅拌下向溶液中通氮气30min以除去其中的氧气,再加入0.005mol光引发剂安息香双甲醚 (Irgacure-651),在波长为365nm、功率为280W的紫外灯下光照反应1h,得到P(HEMA-co-MA)水凝胶K,记为P(HEMA-MA)K。
实施例11、本发明水凝胶的制备
将摩尔比为8:4的甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)和马来酸酐(MA)溶于水中,即将8molHEMA和4mol MA溶于30mL水中,在搅拌下向溶液中通氮气10min以除去其中的氧气,再加入0.0003mol光引发剂2-羟基-2-甲基苯丙酮 (1173),在波长为365nm、功率为330W的紫外灯下光照反应3h,得到 P(HEMA-co-MA)水凝胶L,记为P(HEMA-MA)L。
实施例12、本发明水凝胶的制备
将摩尔比为8:4的甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)和马来酸酐(MA)溶于水中,即将8molHEMA和4mol MA溶于30mL水中,在搅拌下向溶液中通氮气10min以除去其中的氧气,再加入0.0003mol光引发剂2-羟基-2-甲基苯丙酮 (1173),在波长为365nm、功率为300W的紫外灯下光照反应4h,得到P(HEMA-co-MA)水凝胶M,记为P(HEMA-MA)M。
实施例13、本发明水凝胶的制备
将摩尔比为8:4的甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)和马来酸酐(MA)溶于水中,即将8molHEMA和4mol MA溶于30mL水中,在搅拌下向溶液中通氮气10min以除去其中的氧气,再加入0.0003mol光引发剂2-羟基-2-甲基苯丙酮 (1173),在波长为10nm、功率为400W的紫外灯下光照反应10h,得到 P(HEMA-co-MA)水凝胶N,记为P(HEMA-MA)N。
对比例1、PHEMA水凝胶的制备
将摩尔比为8:0的甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)和马来酸酐(MA)溶于水中,即将8molHEMA溶于30mL水中,在搅拌下向溶液中通氮气10min以除去其中的氧气,再加入0.0003mol光引发剂2-羟基-2-甲基苯丙酮(1173),在波长为365nm、功率为300W的紫外灯下光照反应2h,得到PHEMA水凝胶。
以下通过具体的试验例证明本发明的有益效果。
试验例1、本发明水凝胶的红外检测和均匀性检测
红外检测:采用Nicolet 6700型傅里叶变换红外光谱仪的全反射模式测试 PHEMA水凝胶(对比例1)和P(HEMA-co-MA)水凝胶B(实施例2)的红外谱图。结果如图1所示。图1中PHEMA水凝胶表示为PHEMA,P(HEMA-co-MA) 水凝胶B表示为P(HEMA-MA)。
从图1可以看出,与PHEMA相比,加入MA共聚后,O-H峰由3373.7cm-1偏移到3362.4cm-1,C=O峰由1706.3cm-1和1644.0cm-1分别偏移到1704.7 cm-1和1633.7cm-1,表明P(HEMA-co-MA)聚合物主链中HEMA结构单元中的羟基与MA结构单元中的羧基形成了强的氢键作用。
均匀性检测(动态光散射测试):采用BI-200SM测量系统表征各组水凝胶(实施例1~7以及对比例1)不同样品位置下的时间平均散射强度<I>T的波动幅度。时间平均散射强度是指一定时间内的平均散射光强度。通过动态光散射测试可以分析水凝胶网络不均匀性的变化,时间平均散射强度<I>T的波动越明显,表明水凝胶结构越不均匀性。
各组水凝胶时间平均散射强度<I>T的波动幅度如图2所示。结果表明: PHEMA水凝胶的时间平均散射强度<I>T的波动比P(HEMA-MA)水凝胶A-G 的时间平均散射强度<I>T的波动更明显和剧烈,表明与PHEMA水凝胶相比, P(HEMA-MA)水凝胶A-G的结构更加均匀。本发明水凝胶由均匀的氢键交联网络构成,在承受外力时,能够通过均匀网络产生仿射变形,从而避免应力的急剧增加,保证较低的初始杨氏模量;随着变形的进一步增大,氢键作用的断裂可以有效地耗散能量,实现水凝胶韧性的显著提升。
试验例2、本发明水凝胶的机械性能测试
采用万能拉伸试验机Instron 3367评价各组水凝胶(实施例1~13和对比例 1)的拉伸应力-应变行为,拉伸速率为100mm/min,将样品拉伸直至断裂,记录应力-应变曲线。其中,初始弹性模量通过线性拟合应力-应变曲线的初始线性区域(初始线性区域是指应力-应变曲线中,最开始的一段曲线,这段曲线中应力与应变是线性关系)来计算,断裂韧性由样品断裂时对应的应力- 应变曲线下的积分面积确定。所述的水凝胶样品为哑铃形,其标距长度为10 mm、宽度为4mm、厚度为1mm。各组水凝胶应力-应变曲线和力学性能参数如图3和表1所示。
表1.对比例1以及实施例1~13制备的水凝胶的初始弹性模量和断裂韧性
从图3和表1可以发现,与PHEMA水凝胶相比,加入马来酸酐(MA) 共聚后,PHEMA基水凝胶的断裂韧性显著增加,由0.06MJ/m3提高到 0.11~0.27MJ/m3,提高了1倍以上,可以满足作为乳房等替代材料的要求。同时,本发明PHEMA基水凝胶保持较低的初始弹性模量,且随着共聚水凝胶中MA投料比增加,PHEMA基水凝胶的初始弹性模量逐渐降低,其中水凝胶D、E、F、G、H、I、K的初始弹模模量(50~100kPa)均显著低于PHEMA 水凝胶的初始弹性模量(116.4kPa),更有利于诱导干细胞成脂肪分化。
试验例3、本发明水凝胶的细胞毒性测试
将实施例1~5制备的水凝胶A~E裁成直径为2.5mm,厚度为1mm的圆盘状,表面上接种相同密度的人乳腺上皮细胞,温度为37℃,培养24小时后,使用CCK-8分析法评估各组水凝胶的细胞活性。结果如图4所示。
从图4可以发现,在水凝胶A~E上接种人乳腺上皮细胞24小时后,细胞活性在85%-90%,体现出良好的细胞代谢活性,证明本发明水凝胶对乳房相关细胞有良好的细胞相容性,具有促进乳房相关细胞生长的作用。
综上,本发明使用甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)与马来酸酐共聚,得到具有均匀的交联网络结构和氢键作用的水凝胶。该水凝胶具有较高的断裂韧性,可以满足作为乳房等替代材料的要求;同时拥有较低的弹性模量,有利于诱导干细胞成脂肪分化;此外,该水凝胶生物相容性良好,对乳房相关细胞有促进生长的作用。优良的力学性能和生物相容性,以及可促进乳房相关细胞生长使本发明水凝胶可以克服现有乳房等替代材料的缺陷,制备性能更加优良的乳房替代材料,具有良好的应用前景。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的高韧性水凝胶,其特征在于:所述甲基丙烯酸羟乙酯和含有C=C不饱和键的酸或酸酐的摩尔比为8:(4~8)。
3.根据权利要求2所述的高韧性水凝胶,其特征在于:所述的含有C=C不饱和键的酸或酸酐为马来酸酐。
4.根据权利要求1~3任一项所述的高韧性水凝胶,其特征在于:所述水凝胶的初始弹性低模量不高于200kPa,断裂韧性不低于0.1MJ/m3。
5.一种制备权利要求1~4任一项所述的高韧性水凝胶的方法,其特征在于:它包括如下步骤:
a、将甲基丙烯酸羟乙酯和含有C=C不饱和键的酸或酸酐溶于水中;
b、加入光引发剂;
c、紫外光照射,即得;
所述甲基丙烯酸羟乙酯和含有C=C不饱和键的酸或酸酐的摩尔比为8:(1~8);
所述光引发剂为2-羟基-2-甲基苯丙酮或者安息香双甲醚;
所述光引发剂与甲基丙烯酸羟乙酯的摩尔比为(0.0001~0.005):8。
6.根据权利要求5所述的方法,其特征在于:所述步骤b加入光引发剂前除去体系中的氧气。
7.根据权利要求5所述的方法,其特征在于:步骤b所述光引发剂与甲基丙烯酸羟乙酯的摩尔比为(0.0001~0.0003):8。
8.根据权利要求5所述的方法,其特征在于:步骤c所述的紫外光照射的条件为:所述紫外光波长为10~400nm;和/或,所述紫外光的照射功率为10~400W;和/或,所述紫外光照射时间为0.5~10h。
9.权利要求1~4任一项所述的高韧性水凝胶在制备组织修复材料中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途,其特征在于:所述高韧性水凝胶在制备乳房再造修复材料中的用途。
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