CN112939859A - 甲磺酸仑伐替尼m晶型的制备方法 - Google Patents

甲磺酸仑伐替尼m晶型的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种甲磺酸仑伐替尼M晶型的制备方法，所述制备方法包含以下步骤：(1)成盐反应；(2)分离盐的湿品；(3)干燥得到盐的干品；(4)干品补水。所述制备方法工艺重现性好、收率高，晶型及化学纯度高，质量符合质控要求，可稳定放大至公斤级。

Description

甲磺酸仑伐替尼M晶型的制备方法
技术领域
本发明涉及甲磺酸仑伐替尼M晶型的制备方法，尤其涉及可以稳定制备甲磺酸仑伐替尼M晶型的制备方法。
背景技术
仑伐替尼是由日本卫材公司研发的一种用于治疗侵袭性、局部晚期或转移性分化型甲状腺癌(HCC)患者，以及晚期转移性、无法手术的肾癌的口服多受体酪氨酸酶(RTK) 抑制剂，2015年2月13日获得FDA批准，并且上市获批的药物中使用的是仑伐替尼甲磺酸盐。该药物的化学名称为4-(3-氯-4-(3-环丙基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺甲磺酸盐，其结构式如下：
Figure BDA0002931216190000011
在固体化学药物中，不同晶型的产品的溶解度和稳定性通常存在较大的差异，因此，获得吸收和生物利用度好、容易实现商业化生产的稳定晶型，对于药品的临床疗效及规模量产尤为重要。
仑伐替尼甲磺酸盐的M晶型是众多晶型中稳定性好、溶解度大的一种晶型，专利WO2016184436公开了该晶型的相关性质，并提供了一种该晶型的制备方法，具体如下：将乐伐替尼悬浮于乙腈中，取甲磺酸滴加到该悬浮液中，室温下搅拌24小时，离心取下层固体，置于25℃恒温干燥过夜，所得固体经检测为乐伐替尼甲磺酸盐晶型M。但是，上述文献方法制备得到的晶型M工艺重复性差，在放大过程中会出现转晶、基因毒性杂质含量不合格等问题。
发明内容
发明目的：本发明的第一目的是提供一种工艺稳定、产品质量优异的甲磺酸仑伐替尼M晶型的制备方法。
技术方案：本发明的甲磺酸仑伐替尼M晶型的制备方法包含以下步骤：
(1)成盐反应；
(2)分离盐的湿品；
(3)干燥得到盐的干品；
(4)干品补水。
进一步地，步骤(1)所述的成盐反应为仑伐替尼游离碱与甲磺酸在乙腈中的成盐反应。优选，步骤(1)所述的成盐反应反应温度为-10℃～5℃；仑伐替尼游离碱与甲磺酸的摩尔比为1∶1～1.05；乙腈与仑伐替尼游离碱的质量比为20～25∶1。
进一步地，步骤(2)所述分离为过滤或离心，分离温度为0℃～5℃，分离湿度低于50％RH。
进一步地，步骤(3)所述干燥为惰性气体干燥，干燥温度为25℃～30℃，干燥真空度为-0.085MPa～-0.080MPa；优选，步骤(3)所述惰性气体为高纯氮气。
进一步地，步骤(4)所述补水为湿惰性气体补水。优选，步骤(4)所述补水的补水温度为5℃～15℃，补水湿度为15％RH～25％RH；补水至产品水分为3.0％～6.0％。
本发明的制备方法通过控制湿品干燥温度，有效抑制基因毒性杂质生成，使基因毒性杂质含量符合质控要求；通过控制成盐反应温度、湿品分离的湿度及补水的湿度有效制备得到M晶型，并且保证该晶型的纯度。尤其是补水操作可降低M晶型的引湿性，使结晶保持稳定的物理状态和化学状态，产品质量稳定，利于储存，便于后续原料药加工及制剂生产。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：
(1)该制备方法工艺重现性好、收率高，晶型及化学纯度高，可稳定放大至公斤级；
(2)制备结晶物理及化学稳定性好，便于储存，利于后续原料药加工及制剂生产；
(3)制备产品质量符合质控要求，尤其是可以有效控制基因毒性杂质含量。
附图说明
图1为本发明实施例1制备产品的XRPD谱图；
图2为本发明对比例1制备产品的XRPD谱图；
图3为本发明对比例2制备产品的XRPD谱图；
图4为本发明对比例4制备产品的XRPD谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1
向配有氮气保护装置的500L搪瓷釜内投入仑伐替尼6.0kg、乙腈120.5kg降温至 -10～0℃，滴加甲磺酸1.35kg，保温搅拌8h。在环境温度0～5℃和湿度小于50％RH下，将反应液过滤，得仑伐替尼甲磺酸盐湿品。将所得的湿品加入干燥器中，在25～30℃下，通入高纯氮气，控制真空度在-0.085～-0.080MPa，将湿品干燥至乙腈残留小于药典规定限度410ppm。干燥结束后，控制干燥器温度5～15℃，通入15～25％RH湿润氮气，至产品水分为3.0～6.0％，得到淡黄色仑伐替尼甲磺酸盐M晶型6.97kg。lH-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm8.91(d,J＝6.0Hz,1H),8.73(s,1H),8.36(d,J＝9.1Hz,1H),8.04(s,1H),7.93 (s,1H),7.85(s,1H),7.56-7.64(m,2H),7.34(dd,J1＝9.1Hz,J2＝2.7Hz,1H),7.24(d,J＝2.9 Hz,1H),6.86(d,J＝5.4Hz,1H),4.095(s,3H),2.56-2.63(m,1H),2.31(s,3H),0.65-0.72(m,2H),0.41-0.47(m,2H)。所得产品的XRPD谱图见图1。
实施例2
向配有氮气保护装置的500L搪瓷釜内投入仑伐替尼6.0kg、乙腈150.8kg降温至 -5～5℃，滴加甲磺酸1.42kg，保温搅拌8h。在环境温度0～5℃和湿度小于50％RH下，将反应液过滤，得仑伐替尼甲磺酸盐湿品。将所得的湿品加入干燥器中，在25～30℃下，通入高纯氮气，控制真空度在-0.085～-0.080MPa，将湿品干燥至乙腈残留小于药典规定限度410ppm。干燥结束后，控制干燥器温度5～15℃，通入15～25％RH湿润氮气，至产品水分为3.0～6.0％，得到淡黄色仑伐替尼甲磺酸盐M晶型6.9kg。
对比例1
向配有氮气保护装置的5L双层玻璃瓶内投入仑伐替尼20.0g、乙腈470g，控温 20～25℃，滴加甲磺酸4.73g，保温搅拌8h，过滤得仑伐替尼甲磺酸盐湿品。将所得的仑伐替尼甲磺酸盐湿品加入干燥器中，25～30℃减压干燥，通入高纯氮气控制真空度在 -0.085～-0.080Mpa，干燥至乙腈溶残小于药典规定限度410ppm。控制干燥器温度5～15℃，通入15％RH～25％RH湿润氮气，至产品水分为3.0～6.0％，得淡黄色仑伐替尼甲磺酸盐 M晶型23.7g，收率99.3％。所得产品的XRPD谱图见图2，为混晶。
对比例2
向配有氮气保护装置的5L双层玻璃瓶内投入仑伐替尼20.0g、乙腈470g，控温 -10～0℃，滴加甲磺酸4.73g，保温搅拌8h，过滤得仑伐替尼甲磺酸盐湿品。将所得的仑伐替尼甲磺酸盐湿品加入干燥器中，过滤湿度为50～60％RH，25～30℃减压干燥，通入高纯氮气控制真空度在-0.085～-0.080Mpa，干燥至乙腈溶残小于药典规定限度410ppm。控制干燥器温度5～15℃，通入15～25％RH湿润氮气，至产品水分为3.0～6.0％。所得产品的XRPD谱图见图3，为混晶。
对比例3
向配有氮气保护装置的5L双层玻璃瓶内投入仑伐替尼20.0g、乙腈470g，控温 -10～0℃，滴加甲磺酸4.73g，保温搅拌8h，过滤得仑伐替尼甲磺酸盐湿品，过滤环境温度0～5℃。将所得的仑伐替尼甲磺酸盐湿品分成两部分，加入干燥器中，分别在45～55℃、 55～65℃减压干燥，通入高纯氮气控制真空度在-0.085～-0.080Mpa，干燥至乙腈溶残小于药典规定限度410ppm。控制干燥器温度5～15℃，通入15～25％RH湿润氮气，至产品水分为3.0～6.0％，所得产品的基因毒性杂质含量见表1(根据《ICH M7基因毒性杂质控制指导原则》的相关规定进行计算，该药品基因毒性杂质的含量不得超过60ppm)。
表1基因毒性杂质含量
组别 干燥温度/℃ 基因毒性杂质含量/ppm
1 45～55 366.3
2 55～65 346.8
对比例4
向配有氮气保护装置的5L双层玻璃瓶内投入仑伐替尼20.0g、乙腈470g，控温 -10～0℃，滴加甲磺酸4.73g，保温搅拌8h，过滤得仑伐替尼甲磺酸盐湿品。将所得的仑伐替尼甲磺酸盐湿品加入干燥器中，25～30℃减压干燥，通入高纯氮气控制真空度在 -0.085～-0.080Mpa，干燥至乙腈溶残小于药典规定限度410ppm。控制干燥器温度5～15℃，通入50～65％RH湿润氮气，至产品水分为3.0～6.0％，所得产品的XRPD谱图见图4，不是M晶型。
对比例5
与实施例1的区别在于：湿品干燥结束后，未进行补水操作。
实施例3
取适量实施例1和对比例5制备的结晶，分别置于40％RH、50％RH、60％RH和 70％RH湿度条件下，考察结晶的引湿性，结果见表2。
表2结晶引湿性考察结果
Figure BDA0002931216190000041
由表2可见，与未进行补水操作制备所得的结晶相比：
(1)在相同湿度条件下，补水后的结晶引湿增重更小，即补水后的结晶受环境湿度的影响较未补水的结晶更小，因此，更有利于原料药过筛工序的生产操作；
(2)在40％RH湿度条件下进行粉碎过筛工序，由引湿增重可以看出，未补水的物料在过筛工序中呈现水分均一性较差的状态，而补水后的结晶在过筛工序中因引湿增重不明显，而呈现水分均一性较好的状态；
(3)在40％RH～70％RH湿度条件下，未补水的结晶引湿呈现增强趋势，水分最终超出质量标准要求(水分大于6.0％)，补水后的结晶引湿呈现平缓趋势，水分始终符合质量标准的要求(水分不超过6.0％)。由此可见，补水后的结晶在包装后更有利于长期储存。

Claims (8)

1.一种甲磺酸仑伐替尼M晶型的制备方法，其特征在于，所述制备方法包含以下步骤：
(1)成盐反应；
(2)分离盐的湿品；
(3)干燥得到盐的干品；
(4)干品补水。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的成盐反应为仑伐替尼游离碱与甲磺酸在乙腈中的成盐反应。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的成盐反应反应温度为-10℃～5℃；仑伐替尼游离碱与甲磺酸的摩尔比为1∶1～1.05；乙腈与仑伐替尼游离碱的质量比为20～25∶1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述分离为过滤或离心，分离温度为0℃～5℃，分离湿度低于50％RH。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述干燥为惰性气体干燥，干燥温度为25℃～30℃，干燥真空度为-0.085MPa～-0.080MPa。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述补水为湿惰性气体补水。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述补水的补水温度为5℃～15℃，补水湿度为15％RH～25％RH。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)补水至产品水分为3.0％～6.0％。
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