CN112915252A - 一种壳聚糖季铵盐衍生物创面敷料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种壳聚糖季铵盐衍生物创面敷料,该敷料由抗菌吸水薄膜与疏水止血薄膜黏连而成,疏水止血薄膜为贴肤侧,其外侧贴有有离型纸,抗菌吸水薄膜外侧贴有隔离层;本发明还提供了一种壳聚糖季铵盐衍生物创面敷料的制备方法:壳聚糖季铵盐衍生物的制备、抗菌吸水薄膜的制备、抗菌吸水薄膜的制备、制成壳聚糖季铵盐衍生物敷料,本发明创面敷料机械性能好,能够通过生理、物理及药物辅助共同作用达到快速止血的目的,同时具有优良的抗菌性能,防止创口自身细菌的滋生,同时抵抗外源性细菌。
Description
技术领域
本发明属于生物材料领域,尤其涉及一种壳聚糖季铵盐衍生物创面敷料及其制备方法。
背景技术
壳聚糖作为天然存在的多糖材料,具有良好的生物相容性和生物可降解性,同时对于伤口止血、创面愈合都具有良好的效果,但是单由壳聚糖制备的敷料的机械性能差,这些因素使其在应用中受到一定的限制。同时一些有机抗菌剂不仅价格低廉且抗菌效果较好,但是由于这些抗菌剂自身具有一定的毒性也使其应用受到了限制。然而通过化学修饰将这些抗菌基团键接到天然材料上不仅可以得到抗菌性能优异且对人体、环境无害的多功能材料,达到双重抗菌的效果,同时也提高了壳聚糖的机械性能。
纱布类材料虽然可以快速、大量的吸附渗液,但是由于其通透性高易使创面脱水、外界微生物易通过而增加交叉感染的机率、需频繁更换且易黏着创面、更换敷料时造成二次损伤等因素,极大地限制其直接应用。
根据创面愈合过程的三个时期:凝血期、炎症期、修复期,可以知道,创面一旦形成首要就是止血,通过机体自身及外界辅助凝血后才开始真正的愈合,炎症期除了自身抗菌消炎还需抵抗外来细菌的侵袭,避免伤口交叉感染,修复期又分为上皮再生和肉芽组织的生长,是最漫长的一个过程,通过促进成纤维细胞及上皮细胞再生可以缩短这一过程。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术问题,提供一种壳聚糖季铵盐衍生物创面敷料及制备方法,通过制备新型壳聚糖季铵盐衍生物,并应用于创面敷料中,制备具有良好的止血、抗菌抗炎效果的敷料。
为解决上述技术问题,本发明采用的技术方案是:
一种壳聚糖季铵盐衍生物创面敷料,所述敷料由抗菌吸水薄膜与疏水止血薄膜黏连而成,贴肤侧为疏水止血薄膜,疏水止血薄膜侧贴有离型纸,抗菌吸水薄膜侧贴有隔离层;所述抗菌吸水薄膜由壳聚糖季铵盐衍生物与透明质酸、积雪草苷复合制备得到,所述疏水止血薄膜由聚己内酯、壳聚糖季铵盐衍生物及小蓟提取物复合制备得到;所述壳聚糖季铵盐衍生物是壳聚糖与戊二醛交联,之后交联产物中亚胺基团还原为仲胺,仲胺依次与乙二醇二甲基丙烯酸酯、6-氯甲基丙烯酸己酯反应得到壳聚糖季铵盐衍生物;所述隔离层为聚氨酯薄膜或无纺布。
一种壳聚糖季铵盐衍生物创面敷料的制备方法,包括以下步骤:
S1、壳聚糖季铵盐衍生物的制备:
S1-1、将壳聚糖溶于醋酸溶液中搅拌均匀得壳聚糖溶液,滴加氢氧化钠溶液调节混合液pH为7~7.5,之后加入戊二醛溶液,50℃下搅拌反应8~10h,反应结束得水凝胶,水洗、干燥到戊二醛交联壳聚糖;
S1-2、将步骤S1-1制备的戊二醛交联壳聚糖通过硼氢化钠还原使亚胺基团还原为仲胺,得仲胺产物;
S1-3、将步骤S1-2制备的仲胺产物溶于甲醇中,加入乙二醇二甲基丙烯酸酯,在40℃下搅拌反应6~8h,之后旋除甲醇,产物浸泡于蒸馏水中2~3次,每次10~20min,过滤、真空干燥,得叔胺产物;
S1-4、将步骤S1-3制备的叔胺产物与6-氯甲基丙烯酸己酯在无水乙醇中回流4~5h,即得到壳聚糖季铵盐衍生物,冷至室温,抽滤、乙醇洗涤、干燥,粉碎过100目筛得壳聚糖季铵盐衍生物;
S2、抗菌吸水薄膜的制备:
将透明质酸、步骤S1制备的壳聚糖季铵盐衍生物及积雪草苷混合溶于蒸馏水中,混合液充分搅拌混合均匀,浇铸于模具中、流延成膜、静置,真空冷冻干燥即得抗菌吸水薄膜;
S3、抗菌吸水薄膜的制备:
将步骤S1-4制备的壳聚糖季铵盐衍生物与小蓟提取物混合溶于蒸馏水中制得混合液A,将聚己内酯溶于有机溶剂中制得混合液B,然后将混合液A与B混合,使混合液总浓度为25~35wt%,充分搅拌使混合均匀,然后将混合液浇铸于模具中、流延成膜、静置,并真空冷冻干燥得到疏水止血薄膜;
S4、壳聚糖季铵盐衍生物敷料的制备:
将步骤S2制备抗菌吸水薄膜的与步骤S3制备的疏水止血薄膜通过粘结剂粘合在一起,并在抗菌吸水薄膜侧贴附隔离层,疏水止血薄膜侧贴附离型纸,干燥、灭菌即得壳聚糖季铵盐衍生物敷料。
优选地,步骤S1-1所述醋酸溶液为浓度2%的醋酸溶液,所述壳聚糖溶液的浓度为10wt%~20wt%,所述氢氧化钠溶液浓度为0.1mol/L,所述戊二醛溶液为浓度5%的戊二醛溶液,所述戊二醛溶液与壳聚糖溶液的体积比为1~2:5~7。
优选地,步骤S1-2所述硼氢化钠的添加量为步骤S1-1中戊二醛摩尔量的2.1~2.3倍,所述硼氢化钠还原反应的具体操作为将戊二醛交联壳聚糖溶于无水乙醇中,搅拌条件下分批缓慢加入硼氢化钠,反应结束后缓慢滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应,水洗、干燥即得到亚胺被还原为仲胺的戊二醛交联壳聚糖的仲胺产物。
优选地,步骤S1-3所述乙二醇二甲基丙烯酸酯的添加量为步骤S1-1中戊二醛摩尔量的2.0~2.2倍。
优选地,步骤S1-4所述6-氯甲基丙烯酸己酯的添加量为步骤S1-1中戊二醛摩尔量的1.8~2.0倍。
优选地,步骤S2所述混合液的浓度为25~30wt%,所述透明质酸、壳聚糖季铵盐衍生物、积雪草甘的质量比为10~15:10~12:1~3,所述真空冷冻干燥为-20~-40℃下真空冷冻干燥,温度由低至高,每半小时升温5℃。
优选地,步骤S3所述小蓟提取物是小蓟通过煎煮法提取,在干燥后粉碎过100目筛得到;所述壳聚糖季铵盐衍生物与小蓟提取物、聚己内酯的质量比为5~7:2~3:10~12,所述真空冷冻干燥为-20~-40℃下真空冷冻干燥,温度由低至高,每半小时升温5℃。
优选地,步骤S4所述粘结剂为羧甲基纤维素钠或β-环糊精,所述粘合剂溶液浓度为7~8wt%;所述干燥灭菌为将敷料进行真空干燥,并紫外灭菌。
本发明壳聚糖季铵盐衍生物创面敷料由隔离层、抗菌吸水薄膜、疏水止血薄膜、离型纸四层材料制成,贴肤侧为疏水止血薄膜,是由壳聚糖季铵盐衍生物与聚己内酯、小蓟提取物混合并冷冻干燥制备的多孔薄膜,不仅能快速止血,还具有抗菌、镇静作用;抗菌吸水层为聚己内酯、壳聚糖季铵盐衍生物、积雪草甘混合制备的多孔薄膜,该多空薄膜吸液能力强,抗菌性能佳,同时对于促进创面修复具有良好的作用,隔离层的添加进一步确保敷料中渗液不外露。
本发明创面敷料中壳聚糖季铵盐衍生物是由壳聚糖经与戊二醛交联得到含亚胺基团的交联产物,之后亚胺还原为仲胺,仲胺与乙二醇二甲基丙烯酸酯反应后再加入6-氯甲基丙烯酸己酯将叔胺基团季铵化得到,壳聚糖自身具有抗菌性能,制成季铵盐后抗菌材料上的季铵盐基团会吸引带负电荷的细菌,束缚细菌的活动,抑制其呼吸功能,使细菌死亡。壳聚糖季铵盐具有良好的成膜性,制成薄膜机械性能良好,且由于抗菌基团是键联在壳聚糖上的,制得的壳聚糖季铵盐不会使抗菌物质泄露出材料表面对人体和环境造成危害。
本发明壳聚糖季铵盐衍生物创面敷料的疏水止血薄膜中含有的小蓟提取物具有良好的止血效果,包含在贴肤侧的疏水薄膜中,在创面愈合初期可以快速止血,后期又具有抗菌消炎功效;疏水薄膜中合适比例的聚己内酯与壳聚糖季铵盐使贴肤侧薄膜一方面保持创面湿润,为创面愈合提供最佳的微环境,另一方面使薄膜自身具有良好的机械性能,避免更换敷料时引起机械性损伤。
本发明壳聚糖季铵盐衍生物创面敷料的抗菌吸水薄膜在止血过程可以快速吸收大量液体,使敷料迅速膨胀压迫创面,物理止血与疏水止血层的药物辅助以及机体自身止血机能同时作用,达到快速止血的目的,透明质酸除自身作用外,还可以促进皮肤对积雪草苷及小蓟提取物的药物的吸收,积雪草甘对于创面修复期表皮再生及肉芽组织生长具有显著的作用。
与现有技术相比,本发明具有如下优点:
(1)本发明壳聚糖季铵盐衍生物创面敷料采用新型壳聚糖季铵盐作为主要成分,不仅抗菌消炎性能优良,机械性能好,而且能够通过生理、物理及药物辅助共同作用达到快速止血的目的。
(2)本发明壳聚糖季铵盐衍生物创面敷料不易与伤口黏连使更换敷料时造成再次机械性损伤,能为创面修复提供最佳的微环境。
(3)本发明壳聚糖季铵盐衍生物创面敷料不仅防止自身细菌的滋生,同时抵抗外源性细菌的感染,对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌及铜绿假单胞菌具有优良的抗菌性能,还能防止了渗液外漏,同时促进伤口愈合,缩短了创面的愈合周期。
附图说明
图1为本发明壳聚糖季铵盐衍生物的制备过程示意图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明技术方案作进一步的详细描述,以使本领域的技术人员可以更好的理解本发明并能予以实施,但所举实施例不作为对本发明的限定。
一种医用壳聚糖快速止血敷料,所述敷料从贴创伤面起依次为快速止血层、中药抗菌消炎层以及外保护层;所述快速止血层为吸附钙离子的改性壳聚糖凝胶薄膜,所述改性壳聚糖凝胶薄膜为麦麸纤维与壳聚糖交联改性后制得;所述中药抗菌消炎层为负载改性硫酸软骨素微球的明胶/透明质酸复合膜,所述改性硫酸软骨素微球包含表皮细胞生长因子及中药提取物,所述改性硫酸软骨素为2-辛烯基琥珀酸酐与硫酸软骨素通过酯化反应改性;所述外保护层为水杨酸、聚己内酯复合改性的无纺布或脱脂棉;所述快速止血层、中药抗菌消炎层与外保护层通过粘合剂作用连接在一起。
其中,所述麦麸纤维的提取方法为:将麦麸浸泡于水中20min,洗涤,干燥,再按1:10的量进行水煮,80℃下进行,之后冷却至60℃加入麦麸量0.4%的α-淀粉酶水解1h,再于100℃灭酶,60℃下加入5wt%的氢氧化钠溶液进行碱解80min,抽滤水洗,干燥粉碎、并采用活性碳进行脱色,得麦麸纤维。
实施例1
一种壳聚糖季铵盐衍生物创面敷料,所述敷料由抗菌吸水薄膜与疏水止血薄膜黏连而成,贴肤侧为疏水止血薄膜,疏水止血薄膜侧贴有离型纸,抗菌吸水薄膜侧贴有隔离层;所述抗菌吸水薄膜由壳聚糖季铵盐衍生物与透明质酸、积雪草苷复合制备得到,所述疏水止血薄膜由聚己内酯、壳聚糖季铵盐衍生物及小蓟提取物复合制备得到;所述壳聚糖季铵盐衍生物是壳聚糖与戊二醛交联,之后交联产物中亚胺基团还原为仲胺,仲胺依次与乙二醇二甲基丙烯酸酯、6-氯甲基丙烯酸己酯反应得到壳聚糖季铵盐衍生物;所述隔离层为聚氨酯薄膜。
一种壳聚糖季铵盐衍生物创面敷料的制备方法,包括以下步骤:
S1、壳聚糖季铵盐衍生物的制备:
S1-1、将壳聚糖溶于2%的醋酸溶液中搅拌均匀制得10wt%的壳聚糖溶液,滴加0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节混合液pH为7.0~7.5,之后加入5%的戊二醛溶液,戊二醛溶液与壳聚糖溶液的体积比为1:7,50℃下搅拌反应8h,反应结束得水凝胶,水洗、干燥到戊二醛交联壳聚糖;
S1-2、将S1-1制备的戊二醛交联壳聚糖溶于无水乙醇中,搅拌条件下分批缓慢加入硼氢化钠,硼氢化钠的添加量为步骤S1-1中戊二醛摩尔量的2.1倍,检测反应结束后缓慢滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应,水洗、干燥即得到亚胺被还原为仲胺的戊二醛交联壳聚糖的仲胺产物;
S1-3、将仲胺产物溶于甲醇中,加入乙二醇二甲基丙烯酸酯,乙二醇二甲基丙烯酸酯的添加量为步骤S1-1中戊二醛摩尔量的2.0倍,在40℃下搅拌反应6h,之后旋除甲醇,产物浸泡于蒸馏水中2~3次,每次10min,过滤、真空干燥,得叔胺产物;
S1-4、将叔胺产物与6-氯甲基丙烯酸己酯在无水乙醇中回流,6-氯甲基丙烯酸己酯的添加量为步骤S1-1中戊二醛摩尔量的1.8倍,回流4h后即得混合溶液,冷至室温,抽滤、乙醇洗涤、干燥,粉碎过100目筛得壳聚糖季铵盐衍生物;
S2、抗菌吸水薄膜的制备:
将透明质酸、步骤S1-4制备的壳聚糖季铵盐衍生物及积雪草苷以质量比为10:10:1混合溶于蒸馏水中,混合液充分搅拌混合均匀,浇铸于模具中、流延成膜、静置,并于-20~-40℃下真空冷冻干燥,温度由低至高,每半小时升温5℃,即得抗菌吸水薄膜;
S3、疏水止血薄膜的制备:
将步骤S1-4制备的壳聚糖季铵盐衍生物与小蓟提取物混合溶于蒸馏水中制得混合液A,将聚己内酯溶于有机溶剂中制得混合液B,其中壳聚糖季铵盐衍生物与小蓟提取物、聚己内酯的质量比为5:2:10,然后将混合液A与B混合,使混合液总浓度为25wt%,充分搅拌使混合均匀,然后将混合液浇铸于模具中、流延成膜、静置,并于-20~-40℃下真空冷冻干燥,温度由低至高,每半小时升温5℃,得到疏水止血薄膜;
S4、壳聚糖季铵盐衍生物敷料的制备:
将步骤S2制备抗菌吸水薄膜的与步骤S3的疏水止血层薄膜通过浓度为7wt%的羧甲基纤维素钠粘合在一起,并在抗菌吸水薄膜侧贴附聚氨酯薄膜,疏水止血薄膜侧贴附离型纸,真空干燥、紫外灭菌即得壳聚糖季铵盐衍生物敷料。
实施例2
一种壳聚糖季铵盐衍生物创面敷料,所述敷料由抗菌吸水薄膜与疏水止血薄膜黏连而成,贴肤侧为疏水止血薄膜,疏水止血薄膜侧贴有离型纸,抗菌吸水薄膜侧贴有隔离层;所述抗菌吸水薄膜由壳聚糖季铵盐衍生物与透明质酸、积雪草苷复合制备得到,所述疏水止血薄膜由聚己内酯、壳聚糖季铵盐衍生物及小蓟提取物复合制备得到;所述壳聚糖季铵盐衍生物是壳聚糖与戊二醛交联,之后交联产物中亚胺基团还原为仲胺,仲胺依次与乙二醇二甲基丙烯酸酯、6-氯甲基丙烯酸己酯反应得到壳聚糖季铵盐衍生物;所述隔离层为聚氨酯薄膜。
一种壳聚糖季铵盐衍生物创面敷料的制备方法,包括以下步骤:
S1、壳聚糖季铵盐衍生物的制备:
S1-1、将壳聚糖溶于2%的醋酸溶液中搅拌均匀制得15wt%的壳聚糖溶液,滴加0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节混合液pH为7.0~7.5,之后加入5%的戊二醛溶液,戊二醛溶液与壳聚糖溶液的体积比为1:5,50℃下搅拌反应9h,反应结束得水凝胶,水洗、干燥到戊二醛交联壳聚糖;
S1-2、将S1-1制备的戊二醛交联壳聚糖溶于无水乙醇中,搅拌条件下分批缓慢加入硼氢化钠,硼氢化钠的添加量为步骤S1-1中戊二醛摩尔量的2.2倍,检测反应结束后缓慢滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应,水洗、干燥即得到亚胺被还原为仲胺的戊二醛交联壳聚糖的仲胺产物;
S1-3、将仲胺产物溶于甲醇中,加入乙二醇二甲基丙烯酸酯,乙二醇二甲基丙烯酸酯的添加量为步骤S1-1中戊二醛摩尔量的2.1倍,在40℃下搅拌反应6h,之后旋除甲醇,产物浸泡于蒸馏水中2~3次,每次10min,过滤、真空干燥,得叔胺产物;
S1-4、将叔胺产物与6-氯甲基丙烯酸己酯在无水乙醇中回流,6-氯甲基丙烯酸己酯的添加量为步骤S1-1中戊二醛摩尔量的1.9倍,回流4h后即得混合溶液,冷至室温,抽滤、乙醇洗涤、干燥,粉碎过100目筛得壳聚糖季铵盐衍生物;
S2、抗菌吸水薄膜的制备:
将透明质酸、步骤S1-4制备的壳聚糖季铵盐衍生物及积雪草苷以质量比为13:12:2混合溶于蒸馏水中,混合液充分搅拌混合均匀,浇铸于模具中、流延成膜、静置,并于-20~-40℃下真空冷冻干燥,温度由低至高,每半小时升温5℃,即得抗菌吸水薄膜;
S3、疏水止血薄膜的制备:
将步骤S1-4制备的壳聚糖季铵盐衍生物与小蓟提取物混合溶于蒸馏水中制得混合液A,将聚己内酯溶于有机溶剂中制得混合液B,其中壳聚糖季铵盐衍生物与小蓟提取物、聚己内酯的质量比为6:3:11,然后将混合液A与B混合,使混合液总浓度为30wt%,充分搅拌使混合均匀,然后将混合液浇铸于模具中、流延成膜、静置,并于-20~-40℃下真空冷冻干燥,温度由低至高,每半小时升温5℃,得到疏水止血薄膜;
S4、壳聚糖季铵盐衍生物敷料的制备:
将步骤S2制备抗菌吸水薄膜的与步骤S3的疏水止血层薄膜通过浓度为7wt%的羧甲基纤维素钠粘合在一起,并在抗菌吸水薄膜侧贴附聚氨酯薄膜,疏水止血薄膜侧贴附离型纸,真空干燥、紫外灭菌即得壳聚糖季铵盐衍生物敷料。
实施例3
一种壳聚糖季铵盐衍生物创面敷料,所述敷料由抗菌吸水薄膜与疏水止血薄膜黏连而成,贴肤侧为疏水止血薄膜,疏水止血薄膜侧贴有离型纸,抗菌吸水薄膜侧贴有隔离层;所述抗菌吸水薄膜由壳聚糖季铵盐衍生物与透明质酸、积雪草苷复合制备得到,所述疏水止血薄膜由聚己内酯、壳聚糖季铵盐衍生物及小蓟提取物复合制备得到;所述壳聚糖季铵盐衍生物是壳聚糖与戊二醛交联,之后交联产物中亚胺基团还原为仲胺,仲胺依次与乙二醇二甲基丙烯酸酯、6-氯甲基丙烯酸己酯反应得到壳聚糖季铵盐衍生物;所述隔离层为无纺布。
一种壳聚糖季铵盐衍生物创面敷料的制备方法,包括以下步骤:
S1、壳聚糖季铵盐衍生物的制备:
S1-1、将壳聚糖溶于2%的醋酸溶液中搅拌均匀制得15wt%的壳聚糖溶液,滴加0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节混合液pH为7.0,之后加入5%的戊二醛溶液,戊二醛溶液与壳聚糖溶液的体积比为2:7,50℃下搅拌反应9h,反应结束得水凝胶,水洗、干燥到戊二醛交联壳聚糖;
S1-2、将S1-1制备的戊二醛交联壳聚糖溶于无水乙醇中,搅拌条件下分批缓慢加入硼氢化钠,硼氢化钠的添加量为步骤S1-1中戊二醛摩尔量的2.2倍,反应结束后缓慢滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应,水洗、干燥即得到亚胺被还原为仲胺的戊二醛交联壳聚糖的仲胺产物;
S1-3、将仲胺产物溶于甲醇中,加入乙二醇二甲基丙烯酸酯,乙二醇二甲基丙烯酸酯的添加量为步骤S1-1中戊二醛摩尔量的2.1倍,在40℃下搅拌反应7h,之后旋除甲醇,产物浸泡于蒸馏水中2~3次,每次10min,过滤、真空干燥,得叔胺产物;
S1-4、将叔胺产物与6-氯甲基丙烯酸己酯在无水乙醇中回流,6-氯甲基丙烯酸己酯的添加量为步骤S1-1中戊二醛摩尔量的1.9倍,回流4h后即得混合溶液,冷至室温,抽滤、乙醇洗涤、干燥,粉碎过100目筛得壳聚糖季铵盐衍生物;
S2、抗菌吸水薄膜的制备:
将透明质酸、步骤S1-4制备的壳聚糖季铵盐衍生物及积雪草苷以质量比为14:12:3混合溶于蒸馏水中,混合液充分搅拌混合均匀,浇铸于模具中、流延成膜、静置,并于-20~-40℃下真空冷冻干燥,温度由低至高,每半小时升温5℃,即得抗菌吸水薄膜;
S3、疏水止血薄膜的制备:
将步骤S1-4制备的壳聚糖季铵盐衍生物与小蓟提取物混合溶于蒸馏水中制得混合液A,将聚己内酯溶于有机溶剂中制得混合液B,其中壳聚糖季铵盐衍生物与小蓟提取物、聚己内酯的质量比为7:3:11,然后将混合液A与B混合,使混合液总浓度为30wt%,充分搅拌使混合均匀,然后将混合液浇铸于模具中、流延成膜、静置,并于-20~-40℃下真空冷冻干燥,温度由低至高,每半小时升温5℃,得到疏水止血薄膜;
S4、壳聚糖季铵盐衍生物敷料的制备:
将步骤S2制备抗菌吸水薄膜的与步骤S3的疏水止血层薄膜通过浓度为8wt%的β-环糊精粘合在一起,并在抗菌吸水薄膜侧贴附无纺布,疏水止血薄膜侧贴附离型纸,真空干燥、紫外灭菌即得壳聚糖季铵盐衍生物敷料。
实施例4
一种壳聚糖季铵盐衍生物创面敷料,所述敷料由抗菌吸水薄膜与疏水止血薄膜黏连而成,贴肤侧为疏水止血薄膜,疏水止血薄膜侧贴有离型纸,抗菌吸水薄膜侧贴有隔离层;所述抗菌吸水薄膜由壳聚糖季铵盐衍生物与透明质酸、积雪草苷复合制备得到,所述疏水止血薄膜由聚己内酯、壳聚糖季铵盐衍生物及小蓟提取物复合制备得到;所述壳聚糖季铵盐衍生物是壳聚糖与戊二醛交联,之后交联产物中亚胺基团还原为仲胺,仲胺依次与乙二醇二甲基丙烯酸酯、6-氯甲基丙烯酸己酯反应得到壳聚糖季铵盐衍生物;所述隔离层为无纺布。
一种壳聚糖季铵盐衍生物创面敷料的制备方法,包括以下步骤:
S1、壳聚糖季铵盐衍生物的制备:
S1-1、将壳聚糖溶于2%的醋酸溶液中搅拌均匀制得20wt%的壳聚糖溶液,滴加0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节混合液pH为7.0~7.5,之后加入5%的戊二醛溶液,戊二醛溶液与壳聚糖溶液的体积比为2:5,50℃下搅拌反应10h,反应结束得水凝胶,水洗、干燥到戊二醛交联壳聚糖;
S1-2、将S1-1制备的戊二醛交联壳聚糖溶于无水乙醇中,搅拌条件下分批缓慢加入硼氢化钠,硼氢化钠的添加量为步骤S1-1中戊二醛摩尔量的2.3倍,反应结束后缓慢滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应,水洗、干燥即得到亚胺被还原为仲胺的戊二醛交联壳聚糖的仲胺产物;
S1-3、将仲胺产物溶于甲醇中,加入乙二醇二甲基丙烯酸酯,乙二醇二甲基丙烯酸酯的添加量为步骤S1-1中戊二醛摩尔量的2.2倍,在40℃下搅拌反应5h,之后旋除甲醇,产物浸泡于蒸馏水中2~3次,每次10min,过滤、真空干燥,得叔胺产物;
S1-4、将叔胺产物与6-氯甲基丙烯酸己酯在无水乙醇中回流,6-氯甲基丙烯酸己酯的添加量为步骤S1-1中戊二醛摩尔量的2.0倍,回流5h后即得混合溶液,冷至室温,抽滤、乙醇洗涤、干燥,粉碎过100目筛得壳聚糖季铵盐衍生物;
S2、抗菌吸水薄膜的制备:
将透明质酸、步骤S1-4制备的壳聚糖季铵盐衍生物及积雪草苷以质量比为5:4:1混合溶于蒸馏水中,混合液充分搅拌混合均匀,浇铸于模具中、流延成膜、静置,并于-20~-40℃下真空冷冻干燥,温度由低至高,每半小时升温5℃,即得抗菌吸水薄膜;
S3、疏水止血薄膜的制备:
将步骤S1-4制备的壳聚糖季铵盐衍生物与小蓟提取物混合溶于蒸馏水中制得混合液A,将聚己内酯溶于有机溶剂中制得混合液B,其中壳聚糖季铵盐衍生物与小蓟提取物、聚己内酯的质量比为7:3:12,然后将混合液A与B混合,使混合液总浓度为35wt%,充分搅拌使混合均匀,然后将混合液浇铸于模具中、流延成膜、静置,并于-20~-40℃下真空冷冻干燥,温度由低至高,每半小时升温5℃,得到疏水止血薄膜;
S4、壳聚糖季铵盐衍生物敷料的制备:
将步骤S2制备抗菌吸水薄膜的与步骤S3的疏水止血层薄膜通过浓度为8wt%的β-环糊精粘合在一起,并在抗菌吸水薄膜侧贴附无纺布,疏水止血薄膜侧贴附离型纸,真空干燥、紫外灭菌即得壳聚糖季铵盐衍生物敷料。
对比例11~12
与实施例4相比,对比例11、12中,将敷料中抗菌吸水薄膜或疏水止血薄膜中壳聚糖季铵盐衍生物换为壳聚糖,其余组成配比及制备方法与实施例4相同。
对比例2
与实施例4相比,对比例2中,敷料的疏水止血薄膜中不含有小蓟提取物,其余组成配比及制备方法与实施例4相同。
对比例3
与实施例4相比,对比例3中,敷料的疏水止血层与抗菌吸水层交换位置,使贴肤测为抗菌吸水层,其余组成配比及制备方法与实施例4相同。
对比例4
与实施例4相比,对比例4中,敷料的抗菌吸水薄膜中不含透明质酸,其余组成配比及制备方法与实施例4相同。
对比例5
与实施例4相比,对比例5中,敷料为聚己内酯、透明质酸、壳聚糖季铵盐衍生物以及积雪草甘、小蓟提取物混合并浇铸模具中,流延、干燥制备的单层薄膜,其组成配比及制备方法与实施例4相同。
细胞毒性检测:通过GB/T14233.2-2005检测方法对实施例1~4及对比例1~5的敷料进行检测,敷料均无细胞毒性。
超敏反应试验及全身毒性试验:通过GB/T16886.10-2005、GB/T16886.11-2011检测方法分别对实施例1~4及对比例1~5的敷料进行检测,敷料既无致敏性,也无毒性。
体外抗感染实验:将实施例1~4、对比例1~5制备的敷料剪成直径为6mm的圆片,分别放置于20mL活菌浓度为105CFU/mL的菌液已凝固的平板培养基中央,每个实验重复三次,通过观察并测量48h时抑菌圈的大小检测敷料的抗菌性能,抑菌圈直径小于或等于8mm的视为无抑菌作用,测量方法为十字交叉测量法。
表1敷料对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌及铜绿假单胞菌的抗菌性能
由表1数据可知,实施例1~4的敷料对金黄色葡糖球菌、大肠杆菌、白色念珠菌及铜绿假单胞菌具有优良的抗菌性能,尤其对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌的抗菌作用极好;由对比例11、12的数据发现当疏水止血薄膜的中壳聚糖季铵盐衍生物换为壳聚糖使,抗菌性能减弱更明显,是由于疏水止血薄膜是直接接触细菌,而抗菌吸水薄膜不直接接触细菌;对比例2敷料中疏水止血薄膜不含有小蓟提取物,抗菌性能减弱,尤其对铜绿假单胞菌的作用减弱明显,与对比例12相比,对比例12敷料抗菌性能减弱更多,说明小蓟提取物具有抗菌性能,但是其抗菌性能不及壳聚糖季铵盐衍生物;对比例3中敷料的疏水止血层与抗菌吸水层交换位置,抗菌性能有些许降低,说明更换位置后敷料发挥抗菌性能的效果不佳;对比例4敷料中不含透明质酸,透明质酸本身具有抗菌性能,但是48h时观察到的抗菌性能并没有明显降低,说明此时透明质酸的抗菌性能还明显没有充分发挥作用;对比例5的敷料具有较好的抗菌性能,说明各种抗菌物质直接作用于细菌,抗菌依然效果显著。
小鼠断尾止血实验:取5周龄昆明小白鼠72只,体重25±2g,随机分为12组,雌雄各半,每组6只,每只小鼠注射3%的戊巴比妥钠,以30mg/kg的剂量进行麻醉,将小鼠固定,用手术剪将小鼠尾部末端1cm处剪断,有血液溢出立即采用止血材料处理,空白组不采用任何药物处理,组1~4采用实施例1~4的止血敷料处理,组5~12采用对比例1~4的止血敷料处理,另外一组采用云南白药粉处理,计时从剪断尾部开始,超过20min即为不止血,结果见下表。
由表2数据可知,组1~4小鼠断尾后经敷料处理可以在150s止血,云南白药160s左右止血,止血效果相近;组5、组6小鼠止血速度稍微变慢;组7小鼠断尾后止血慢,其使用的对比例2的敷料不含有小蓟提取物,说明小蓟提取物有快速止血的作用;组8小鼠止血比组7小鼠快,但是不及组4小鼠,说明对比例3敷料中小蓟提取物不直接作用于伤口,而是经过敷料吸液后缓慢释放作用于伤口,止血效果与速度不及实施例4敷料;组9小鼠止血速度与组4小鼠相当,说明敷料中透明质酸在伤口前期止血过程发挥作用不明显;组10小鼠也能在150秒内快速止血,说明对比例5各种材料混合制备的敷料也可以快速止血。
小鼠伤口愈合实验:取40±2g的昆明小鼠60只,雌雄各半,均分为10组,注射戊巴比妥钠麻醉后,在小鼠的背部做8mm×8mm的创口,分别贴敷实施例及对比例制成的敷料并用绷带固定,实施例1~4敷料分别对应组1~4,对比例1~5敷料分别对应组5~10,并分别在第1、3、7、12、15、18、22天观察伤口情况,若渗液吸满立刻更换敷料,其它则两天更换一次敷料,直至创口完全愈合。
表3敷料对创面愈合情况的影响
(临床上认为创面愈合率达到95%即可认为完全愈合;疤痕等级:0级为几乎观察不到,1级可观察到轻微疤痕,2级疤痕颜色明显面积较大。)
由表3数据可知,组1~4小鼠使用实施例1~4的敷料12天时伤口愈合率已达80%左右,组2~3小鼠18天时伤口已完全愈合,组1小鼠22天时伤口也完全愈合;组5、组6小鼠创面愈合速率相对组4小鼠变慢,且组6小鼠更换敷料时有一定的黏连,说明对比例12中壳聚糖制备的疏水止血薄膜的抗黏连性不佳;组7小鼠创口愈合缓慢,18天时愈合率不大70%,22天时也没有完全愈合,是由小鼠创口止血慢,同等条件下组7小鼠身体素质偏差,伤口愈合较慢;组8小鼠创口愈合速度也较慢且与创面黏连,是由于对比例3抗菌吸水薄膜与疏水止血薄膜更换位置制备的敷料,止血阶段止血速率也较慢,之后还与创面黏连,导致创口愈合极慢;组9小鼠18天时愈合率达89%,观察发现22天时伤口也几乎完全愈合,说明透明质酸能明显促进伤口的愈合;组10小鼠使用的对比例5的敷料,敷料会与创口黏连,导致愈合缓慢。
以上仅为本发明的优选实施例,并非因此限制本发明的专利范围,凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换,或直接或间接运用在其他相关的技术领域,均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (9)
1.一种壳聚糖季铵盐衍生物创面敷料,其特征在于,所述敷料由抗菌吸水薄膜与疏水止血薄膜黏连而成,贴肤侧为疏水止血薄膜,疏水止血薄膜侧贴有离型纸,抗菌吸水薄膜侧贴有隔离层;所述抗菌吸水薄膜由壳聚糖季铵盐衍生物与透明质酸、积雪草苷复合制备得到,所述疏水止血薄膜由聚己内酯、壳聚糖季铵盐衍生物及小蓟提取物复合制备得到;所述壳聚糖季铵盐衍生物是壳聚糖与戊二醛交联,之后交联产物中亚胺基团还原为仲胺,仲胺依次与乙二醇二甲基丙烯酸酯、6-氯甲基丙烯酸己酯反应得到壳聚糖季铵盐衍生物;所述隔离层为聚氨酯薄膜或无纺布。
2.一种根据权利要求1所述的壳聚糖季铵盐衍生物创面敷料的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
S1、壳聚糖季铵盐衍生物的制备:
S1-1、将壳聚糖溶于醋酸溶液中搅拌均匀得壳聚糖溶液,滴加氢氧化钠溶液调节混合液pH为7~7.5,之后加入戊二醛溶液,50℃下搅拌反应8~10h,反应结束得水凝胶,水洗、干燥到戊二醛交联壳聚糖;
S1-2、将步骤S1-1制备的戊二醛交联壳聚糖通过硼氢化钠还原使亚胺基团还原为仲胺,得仲胺产物;
S1-3、将步骤S1-2制备的仲胺产物溶于甲醇中,加入乙二醇二甲基丙烯酸酯,在40℃下搅拌反应6~8h,之后旋除甲醇,产物浸泡于蒸馏水中2~3次,每次10~20min,过滤、真空干燥,得叔胺产物;
S1-4、将步骤S1-3制备的叔胺产物与6-氯甲基丙烯酸己酯在无水乙醇中回流4~5h,即得到壳聚糖季铵盐衍生物,冷至室温,抽滤、乙醇洗涤、干燥,粉碎过100目筛得壳聚糖季铵盐衍生物;
S2、抗菌吸水薄膜的制备:
将透明质酸、步骤S1制备的壳聚糖季铵盐衍生物及积雪草苷混合溶于蒸馏水中,混合液充分搅拌混合均匀,浇铸于模具中、流延成膜、静置,真空冷冻干燥即得抗菌吸水薄膜;
S3、疏水止血薄膜的制备:
将步骤S1-4制备的壳聚糖季铵盐衍生物与小蓟提取物混合溶于蒸馏水中制得混合液A,将聚己内酯溶于有机溶剂中制得混合液B,然后将混合液A与B混合,使混合液总浓度为25~35wt%,充分搅拌使混合均匀,然后将混合液浇铸于模具中、流延成膜、静置,并真空冷冻干燥得到疏水止血薄膜;
S4、壳聚糖季铵盐衍生物敷料的制备:
将步骤S2制备抗菌吸水薄膜的与步骤S3制备的疏水止血薄膜通过粘结剂粘合在一起,并在抗菌吸水薄膜侧贴附隔离层,疏水止血薄膜侧贴附离型纸,干燥、灭菌即得壳聚糖季铵盐衍生物敷料。
3.根据权利要求2所述的壳聚糖季铵盐衍生物创面敷料的制备方法,其特征在于,步骤S1-1所述醋酸溶液为浓度2%的醋酸溶液,所述壳聚糖溶液的浓度为10wt%~20wt%,所述氢氧化钠溶液浓度为0.1mol/L,所述戊二醛溶液为浓度5%的戊二醛溶液,所述戊二醛溶液与壳聚糖溶液的体积比为1~2:5~7。
4.根据权利要求2所述的壳聚糖季铵盐衍生物创面敷料的制备方法,其特征在于,步骤S1-2所述硼氢化钠的添加量为步骤S1-1中戊二醛摩尔量的2.1~2.3倍,所述硼氢化钠还原反应的具体操作为将戊二醛交联壳聚糖溶于无水乙醇中,搅拌条件下分批缓慢加入硼氢化钠,反应结束后缓慢滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应,水洗、干燥即得到亚胺被还原为仲胺的戊二醛交联壳聚糖的仲胺产物。
5.根据权利要求2所述的壳聚糖季铵盐衍生物创面敷料的制备方法,其特征在于,步骤S1-3所述乙二醇二甲基丙烯酸酯的添加量为步骤S1-1中戊二醛摩尔量的2.0~2.2倍。
6.根据权利要求2所述的壳聚糖季铵盐衍生物创面敷料的制备方法,其特征在于,步骤S1-4所述6-氯甲基丙烯酸己酯的添加量为步骤S1-1中戊二醛摩尔量的1.8~2.0倍。
7.根据权利要求2所述的壳聚糖季铵盐衍生物创面敷料的制备方法,其特征在于,步骤S2所述混合液的浓度为25~30wt%,所述透明质酸、壳聚糖季铵盐衍生物、积雪草甘的质量比为10~15:10~12:1~3,所述真空冷冻干燥为-20~-40℃下真空冷冻干燥,温度由低至高,每半小时升温5℃。
8.根据权利要求2所述的壳聚糖季铵盐衍生物创面敷料的制备方法,其特征在于,步骤S3所述小蓟提取物是小蓟通过煎煮法提取,在干燥后粉碎过100目筛得到;所述壳聚糖季铵盐衍生物与小蓟提取物、聚己内酯的质量比为5~7:2~3:10~12,所述真空冷冻干燥为-20~-40℃下真空冷冻干燥,温度由低至高,每半小时升温5℃。
9.根据权利要求2所述的壳聚糖季铵盐衍生物创面敷料的制备方法,其特征在于,步骤S4所述粘结剂为羧甲基纤维素钠或β-环糊精,所述粘合剂溶液浓度为7~8wt%;所述干燥灭菌为将敷料进行真空干燥,并紫外灭菌。
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