CN112898176B

CN112898176B - 10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯及其制备方法和在驱蚊中的应用

Info

Publication number: CN112898176B
Application number: CN202110088370.5A
Authority: CN
Inventors: 吴华; 戴建青; 陈大嵩; 黄鸿; 郑基焕
Original assignee: Institute of Zoology of Guangdong Academy of Sciences
Current assignee: Institute of Zoology of Guangdong Academy of Sciences
Priority date: 2021-01-22
Filing date: 2021-01-22
Publication date: 2022-03-04
Anticipated expiration: 2041-01-22
Also published as: WO2021258733A1; CN112898176A; ZA202301793B

Abstract

本发明公开了10‑十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯及其制备方法和在驱蚊中的应用。化合物10‑十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯，其结构式如式I所示。该化合物合成工艺路线简单，原材料易得，毒性低，无过敏，无刺激性，使用安全；具有良好的驱蚊效果，质量分数为10％的10‑十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯有效保护时间为8.3±1.0h，达到《GB/T13917.9‑2009农药登记用卫生杀虫剂室内药效试验及评价第9部分：驱避剂》A级标准，具有进一步研究和扩大使用价值。

Description

10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯及其制备方法和在驱蚊中的应用

技术领域：

本发明属于驱蚊技术领域，具体涉及一种10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯及其制备方法和在驱蚊中的应用。

背景技术：

避蚊胺(DEET)自50年代作为有效的驱避剂报道以来，目前仍作为标准驱避剂在大多数国家和地区中使用，是目前使用最广泛的驱蚊剂。但人们在使用中发现DEET存在一些缺点。如有一定的毒副作用，可能造成使用者出现红斑、荨麻疹等症状；对化学纤维类衣物有一定溶解性；对皮肤有一定的渗透性和刺激性。甚至可能会导致神经毒性，而且目前已经发现蚊虫对DEET产生抗药性的可能。因而寻找新品种驱避剂及克服现有缺点的研究一直在进行。

发明内容：

本发明解决了现有技术存在的问题，提供一种10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯及其制备方法和在驱蚊中的应用，本发明将10-十一烯酰氯与3-(甲氨基)丙酸乙酯缩合可制得一种新型的驱蚊酯类驱避剂10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯，通过对该化合物的结构、驱蚊效果及对小白鼠的毒性进行测定，证实其药效优于DEET，且毒性较低。

本发明的目的是提供一种化合物10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯，结构式如式I所示：

上述化合物中文名称：10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯，中文别名：3-(N-10-十一烯酰基-N-甲基)-氨基丙酸乙酯。

本发明还保护上述的10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯的制备方法，以10-十一烯酰氯、3-(甲氨基)丙酸乙酯为原料，在有机溶剂中进行缩合反应，分离纯化后制备得到10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯。

根据酸碱的质子理论，活泼的氯(Cl^-)容易和质子(H⁺)起反应生成盐酸(HCl)。10-十一烯酰氯提供氯(Cl^-)，3-(甲氨基)丙酸乙酯提供质子(H⁺)，生成盐酸(HCl)和10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯(Ethyl methyl 10-undecylaminopropionate)，从而反应。该化学反应方程式如下：

优选地，所述的10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯的制备方法，具体包括以下步骤：

a.向10-十一烯酰氯和乙醚的混合溶液中边搅拌边滴加3-(甲氨基)丙酸乙酯，3-(甲氨基)丙酸乙酯滴加完毕后，再继续搅拌反应0.5-2h，反应温度为30℃～40℃，得到反应后溶液；

b.向反应后溶液中加入氢氧化钠水溶液，充分搅拌后分液，提取有机溶剂层，再用氢氧化钠水溶液洗涤有机溶剂层，然后依次用盐酸溶液、水洗涤有机溶剂层，用无水硫酸钠干燥后得到有机溶剂溶液；减压蒸发掉有机溶剂溶液中的有机溶剂，得到10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯粗提物；

c.对10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯粗提物进行酸碱洗涤，有机溶剂提取，减压蒸发得到纯化的10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯。

进一步优选，所述的有机溶剂为乙醚或正己烷。

进一步优选，步骤(a)所述的10-十一烯酰氯和乙醚的质量体积比为1:1-3g/mL，10-十一烯酰氯与3-(甲氨基)丙酸乙酯的质量比为1.5-2.5:1。

进一步优选，步骤(b)所述的氢氧化钠水溶液为质量分数5％的氢氧化钠水溶液，所述的乙醚和氢氧化钠水溶液的体积比为4:5，所述的盐酸溶液是体积分数10％的盐酸溶液。

本发明的第三个目的是保护一种蚊虫驱避剂，含有有效量的10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯。优选地，所述的蚊虫驱避剂中含有质量分数10％的10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯。

优选地，所述的蚊虫驱避剂的剂型为乳剂、膏剂、酊剂、喷雾剂或气雾剂。

本发明的第四个目的是保护10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯在驱避蚊虫中的应用。

优选地，所述的蚊虫为白纹伊蚊。

本发明与现有技术相比，具有如下优点：

10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯的驱蚊效果较好，毒性较低，对皮肤无过敏，无刺激性，化合物使用安全，合成工艺路线不复杂，原材料易得，具有进一步研究和扩大使用价值。

附图说明：

图1为实施例1制备得到的10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯的红外光谱图；

图2为实施例1制备得到的10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯的GC/MS质谱图；

图3为实施例1制备得到的10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯的核磁共振谱图。

具体实施方式：

以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。

除特别说明，本发明中的实验材料和试剂均为本技术领域常规市购产品。

实施例1:

化合物的合成方法

10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯的制备：在装有搅拌装置、滴液漏斗及温度计的500mL三口反应烧瓶中，加入10-十一烯酰氯40g及乙醚80mL。在滴液漏斗中缓慢滴加3-(甲氨基)丙酸乙酯20g，注意沸腾情况，控制滴加3-(甲氨基)丙酸乙酯的速度(大约0.5g/min)，让反应过程平稳，反应温度为30℃～40℃。滴毕，继续搅拌1h。然后往反应物中加入100mL质量分数为5％的氢氧化钠水溶液，充分搅拌1h，反应结束。然后分液提取醚层。再用5％的氢氧化钠水溶液洗涤一次醚层。然后把醚层用质量分数为10％的盐酸溶液和水各洗涤一次。用无水硫酸钠干燥，得到醚层48mL。将48mL的醚层减压蒸发，得到最终产品10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯41.235g，收率为90.87％。再对这41.235g样品依次使用质量分数为10％的盐酸溶液和质量分数为5％的氢氧化钠水溶液进行酸碱洗涤，乙醚提取，减压蒸发，使其纯度达到95％。最终得到的10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯样品呈淡黄色油状液体，不溶于水，溶于一般有机溶剂。

化合物的结构鉴定

所得到的纯化的10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯化合物通过红外光谱、GC/MS质谱、核磁共振进行化合物结构鉴定分析。检验依据：红外光谱分析方法通则GB/T6040-2002；有机质谱分析方法通则JY/T 003-1996；超导脉冲傅里叶变换核磁共振波谱方法通则JY/T007-1996。

结构鉴定结果如下：

红外光谱分析：对10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯样品进行红外光谱分析(图1)，IR，ν/cm^-1：ν＝伸缩，δ＝弯曲，β＝面内弯曲，γ＝面外弯曲，ω＝面外摇摆，s＝对称振动，as＝不对称振动。IR，ν/cm^-1：3 077(C＝Cν_C-H)，2 978(-CH₃ν_asC-H)，2 927(-CH₂-ν_asC-H)，2 855(-CH₂-ν_sC-H)，1 735(-COO-ν_C＝O)，1 645(N-C＝Oν_C＝O)，1 465(-CH₃δ_C-H)，1 406(-CH₂-δ_C-H)，1375(-CH₃δ_C-H)，1 184，1 046(ν_C-O-C)，995(γ_＝CH)，910(γ_＝CH2)，724(-CH₂-ω_C-H)。符合化合物预期结构。

GC/MS质谱分析：对10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯样品进行GC/MS质谱分析，由图2可知，EI-MS，m/z，％：

符合化合物预期结构。

核磁共振谱分析：对10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯样品进行核磁共振谱分析，由图3可知，氢谱¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.917-2.260(m，16H，-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-)，4.816-5.762(m，3H，CH₂＝CH-)，2.839、2.962(m，3H，

)，2.468-3.576(m，4H，-CH₂-CH₂-)，4.036-4.087(m，2H，-O-CH₂-)，1.220(m，3H，-CH₃)；碳谱¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ：173.554(1C，

)，28.800-34.012(8C，-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-)，138.989，114.040(2C，CH₂＝CH-)，36.322(2C，

)，44.428、45.474、32.56(2C，-CH₂-CH₂-)，172.055(1C，

)，60.483、60.859(1C，-O-CH₂-)，14.059(1C，-CH₃)。符合化合物预期结构。

因此，化合物10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯，其化学结构如式I所示：

实施例2

与实施例1相同，不同之处在于：步骤a继续搅拌反应0.5h，10-十一烯酰氯和乙醚的质量体积比为1:1g/mL，10-十一烯酰氯与3-(甲氨基)丙酸乙酯的质量比为1.5:1。

实施例3

与实施例1相同，不同之处在于：步骤a继续搅拌反应2h，10-十一烯酰氯和乙醚的质量体积比为1:3g/mL，10-十一烯酰氯与3-(甲氨基)丙酸乙酯的质量比为2.5:1。

实施例4

与实施例1相同，不同之处在于：有机溶剂为正己烷，正己烷的用法用量与实施例1中乙醚相同。

试验例1

实施例1制备得到的化合物进行如下试验：

1、化合物毒性试验

10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯对小白鼠的急性口服毒性，参照《GB15193.3-2014食品安全国家标准急性经口毒性试验》提供的测试方法进行实验。上-下法限量试验：以2000mg/kg体重剂量先给1只动物受试物，如果动物在48h内死亡，应进行正式试验。如果动物在48h内存活，另取4只动物以相同的剂量给予受试物，如5只动物中有3只死亡，应进行正式试验；如3只及以上的动物存活，结束试验，则该受试物LD₅₀>2 000mg/kg体重。

化合物毒性试验结果如下：

经测定，10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯对小白鼠的急性口服毒性为雌鼠LD₅₀>2000mg/kg，雄鼠为LD₅₀>2 000mg/kg。据我国食品安全国家标准(GB15193.3-2014)，大鼠口服LD₅₀为501～5 000mg/kg属于低毒。故10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯属于低毒。

参照GB/T13917.9-2009测试方法进行室内和现场驱避实验期间，参试人员(24人)的手部皮肤和腿部皮肤均无药物过敏现象，无刺激性。

2、化合物的实验室驱蚊效果

10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯对白纹伊蚊的实验室驱蚊效果：将10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯用无水乙醇分别配成质量分数2.5％、5.0％、7.5％、10.0％浓度的乙醇溶液，丁基乙酰氨基丙酸乙酯(RI3535，驱蚊酯)配成为质量分数10％的乙醇溶液，避蚊胺(DEET)配成为质量分数10％的乙醇溶液，无水乙醇为对照，备用。

参照《GB/T13917.9-2009农药登记用卫生杀虫剂室内药效试验及评价第9部分：驱避剂》提供的测试方法进行实验。选4名及以上攻击力合格的测试人员(男女各半，且试验前和试验期间不应饮酒、茶或咖啡，不应使用含香精类的产品)，在其双手手背上各画出50mm×50mm的皮肤面积，其中一只手按1.5mg/cm²(膏状驱避剂)或1.5μL/cm²(液状驱避剂)的剂量均匀涂抹待测的驱避剂，暴露其中的40mm×40mm皮肤，严密遮蔽其余部分，另一只手为空白对照(即涂抹1.5μL/cm²的无水乙醇)。涂抹驱避剂2h，将手伸入攻击力合格的蚊虫笼中2min，观察有无蚊虫前来停落吸血。之后每隔1h测试一次，只要有一只蚊虫前来吸血即判作驱避剂失效。记录驱避剂的有效保护时间(h)。每次对照手先做对照测试，攻击力合格的试虫可继续试验，试虫攻击力不合格则需更换合格试虫进行试验。

实验室驱蚊结果如下：

10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯对白纹伊蚊的驱避效果随着浓度的增加而增加，有效保护时间与浓度呈现线性正相关。质量分数10％的10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯有效保护时间为8.3±1.0h，达到《GB/T13917.9-2009农药登记用卫生杀虫剂室内药效试验及评价第9部分：驱避剂》A级标准。而相同浓度的对照药丁基乙酰氨基丙酸乙酯(RI3535，驱蚊酯)和避蚊胺(DEET)有效保护时间分别为6.0±0.8h、5.8±1.0h(表1)。

表1不同浓度10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯的驱蚊效果

Table 1 Repellent effects of Ethyl methyl 10-undecylaminopropionateat different concentrations

表中数据为平均数量±标准差(n＝4)；Values are the means±SD(n＝4)。

3、化合物的现场驱蚊效果

10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯对白纹伊蚊的现场驱蚊效果：

现场驱蚊试验在2020年5月份，在蚊虫活动时间，于广东省科学院动物研究所大院内进行。大院内路旁树木以红花羊蹄甲、木棉树、芒果树、白玉兰、莲雾树，大叶榕树为主，建筑物周围的绿化带则主要种植花叶合果芋和翠芦莉，围墙外有鱼塘。试验分为4组，每组5人，试验药组为质量分数10％10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯乙醇溶液，对照药1组为质量分数10％丁基乙酰氨基丙酸乙酯(RI3535，驱蚊酯)乙醇溶液，对照药2组为质量分数10％避蚊胺(DEET)乙醇溶液，空白对照组为无水乙醇。将试验样品随机分发给受试者，受试者均穿长衣长裤，左腿裤脚挽起，分别在左腿膝关节以下踝关节以上部位，均匀地涂抹3mL。保持涂药部位一直裸露。每隔1h到室外绿化带树丛中蚊虫密集地方站立15min，随时观察蚊虫叮刺情况，记录叮刺蚊虫数和叮刺时间。计算有效保护时间(h)和有效保护率(％)。有效保护率的计算公式如下：

现场驱蚊结果如下：

现场应用质量分数10％的10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯的乙醇溶液保护人体，第5h、6h、7h无人被蚊虫叮咬，保护率为100％；第8h有2人被叮咬，保护率为92.13％，第9h有5人全被叮咬，保护率为78.65％。

一般驱避剂的有效保护率大于等于80％可以认为有效，小于80％则视为失去保护作用，现场8h的保护率为92.13％，故现场8h亦是有效保护，质量分数10％的10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯的乙醇溶液现场对人体的有效保护时间为8h。对照质量分数10％的丁基乙酰氨基丙酸乙酯(RI3535，驱蚊酯)的乙醇溶液和质量分数10％避蚊胺(DEET)的乙醇溶液，第5h无人被蚊虫叮咬，保护率100％；第6h有4人被叮咬，保护率分别为90.11％、89.01％，第7h 5人全被叮咬，保护率为分别为57.30％、56.18％；空白对照乙醇组5人全被叮咬(表2)。

表2质量分数10％的10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯的现场驱蚊效果

Table 2 Field repellent effect of 10％Ethyl methyl 10-undecylaminopropionate

注：空白对照乙醇组蚊虫的平均叮刺数为16.2～18.2只/15min；The averagesting number of mosquitoes in the blank control ethanol group was 16.2～18.2/15min；

表中数据为平均数量±标准差(n＝5)；Values are the means±SD(n＝5)。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的技术方案及其核心思想，应当指出，对于本技术领域的技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims

1.化合物10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯，其特征在于，结构式如式I所示：

2.权利要求1所述的10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯的制备方法，其特征在于，以10-十一烯酰氯、3-(甲氨基)丙酸乙酯为原料，在有机溶剂中进行缩合反应，分离纯化后制备得到10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯。

3.根据权利要求2所述的10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：

a.向10-十一烯酰氯和有机溶剂的混合溶液中边搅拌边滴加3-(甲氨基)丙酸乙酯，3-(甲氨基)丙酸乙酯滴加完毕后，再继续搅拌反应0.5-2h，反应温度为30℃～40℃，得到反应后溶液；

4.根据权利要求3所述的10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为乙醚或正己烷。

5.根据权利要求4所述的10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯的制备方法，其特征在于，步骤(a)所述的10-十一烯酰氯和乙醚的质量体积比为1:1-3g/mL，10-十一烯酰氯与3-(甲氨基)丙酸乙酯的质量比为1.5-2.5:1。

6.根据权利要求4所述的10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯的制备方法，其特征在于，步骤(b)所述的氢氧化钠水溶液为质量分数5％的氢氧化钠水溶液，所述的乙醚和氢氧化钠水溶液的体积比为4:5，所述的盐酸溶液是体积分数10％的盐酸溶液。

7.一种蚊虫驱避剂，其特征在于，含有质量分数10％的10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯。

8.根据权利要求7所述的蚊虫驱避剂，其特征在于，所述的蚊虫驱避剂的剂型为乳剂、膏剂、酊剂、喷雾剂或气雾剂。

9.权利要求1所述的10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯在驱避蚊虫中的应用。

10.根据权利要求9所述的10-十一烯酰氨基甲基丙酸乙酯在驱避蚊虫中的应用，其特征在于，所述的蚊虫为白纹伊蚊。