CN112891625A - 一种聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架及其制备方法和应用 - Google Patents

一种聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架，以及该支架的制备方法和应用。本发明所述的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架是表面通过含多巴胺的碱性溶液和不含多巴胺的碱性缓冲液分二次聚合形成的涂覆聚多巴胺膜的胶原海绵支架。本发明所述的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架的制备方法包括以下步骤：胶原海绵支架的制备；二次聚合法制备聚多巴胺胶原海绵支架。本发明所述的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架具有优良的载药性能和高生物相容性，同时还可通过调整厚度分别使其适配于自体皮移植和皮瓣移植，从而促进皮肤软组织修复与再生。本发明提供了聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架用于制备促进皮肤软组织修复与再生的生物制品的应用。

Description

一种聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物材料领域，涉及一种胶原海绵支架，特别是涉及一种聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架，以及该支架的制备方法和应用。
背景技术
皮肤软组织缺损是造成患者住院治疗的常见原因，其通常发生在烧伤、创伤、外科手术或由全身疾病引起的创面及慢性皮肤溃疡中，不仅给患者的生活和工作带来极大的不便，而且带来了严重的个人身心伤害与巨大的社会负担。
组织工程化皮肤的不断发展和应用，为皮肤软组织修复和重建提供了新的策略。人工合成真皮替代物(简称人工真皮)系由胶原、多糖等物质与医用硅胶层合成的双层支架材料，如国内的
Figure BDA0002927224600000011
美国的
Figure BDA0002927224600000012
以及日本的
Figure BDA0002927224600000013
该类产品实质为胶原海绵支架(Collagen Sponge Scaffold，CSS)，具有三维多孔结构，作为真皮再生模板(DermalRegeneration Template，DRT)引导组织再生，可减少挛缩和瘢痕形成，恢复外观功能，减轻供区损伤。
自体皮片移植、皮瓣移植仍然是临床上修复皮肤软组织缺损的主要治疗策略，两者在修复原理与治疗效果方面相互补充。皮片移植是最为传统亦是应用最为广泛的方法，由于单纯自体皮移植会造成后期瘢痕挛缩等并发症，因此需要联合人工真皮引导组织再生改善预后。皮瓣移植尽管存在供区缺乏、患者不耐受等缺点，但其优势在于术后皮肤组织能保持完整的结构和功能，不易发生挛缩和色素沉着，特别是对于颜面部、关节等暴露在外的部位。然而，目前自体皮片移植和皮瓣移植均会面临术后早期血供不足等问题。比如，由于需要待下层CSS充分血管化，人工真皮的植入和自体皮移植常常分两次手术进行(即两步法)，这延长了患者住院周期并增加了感染的风险。而随意皮瓣(也叫“任意皮瓣”)由于无知名轴心血管，其长度与蒂的宽度常常受限于2：1至3：1，这在很大程度上限制了其临床应用。
如何促进局部新生血管的形成一直是研究的热点。富血小板血浆(Platelet-richPlasma，PRP)是全血经离心后得到的血小板制剂，因含大量生长因子常被用于促进移植物血管化。然而，PRP的应用受到“突释效应”、生长因子易扩散和半衰期短等限制，难以在目的区域形成最佳的有效浓度并持续发挥作用，亟需一种有效的药物递送系统实现更好的修复效果。现有的人工真皮中的CSS不仅存在早期血管化不佳的问题，且由于仅作为真皮基质再生的模板而功能单一，在药物递送方面的潜力还未完全被开发，需要改善CSS的表面特性。另外，体内大部分组织、细胞依靠血管供给营养及氧气，当组织生长厚度超过200μm(即氧气扩散的极限距离)而无新生的血管时即容易缺血坏死。市面上人工真皮中的CSS厚度为1mm左右，因此需要通过调整CSS的厚度，从而使其在不影响局部氧气和营养扩散的前提下同样也适配于皮瓣移植术。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架，该支架具有优良的载药性能和高生物相容性，同时还可通过调整厚度分别使其适配于自体皮移植和皮瓣移植，从而促进皮肤软组织修复与再生。
本发明所述的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架是表面通过含多巴胺的碱性溶液和不含多巴胺的碱性缓冲液分二次聚合形成的涂覆聚多巴胺膜的胶原海绵支架。
本发明的第二个目的是提供所述的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架的制备方法。
本发明所述的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架的制备方法包括以下步骤：
A.胶原海绵支架(CSS)的制备：在胶原蛋白中添加硫酸软骨素制备胶原溶液，调整目标厚度，倒入相应的模具进行冷冻干燥，然后高温处理，得到多孔的CSS；
B.二次聚合法制备聚多巴胺胶原海绵支架：将步骤A中制备的胶原海绵支架(提前脱气泡处理)浸没于含多巴胺的碱性溶液中；在25℃左右的环境中进行水平旋转混匀以均匀涂覆聚多巴胺；在旋转混匀一段时间后取出材料进行充分洗涤工艺；然后将上述洗涤过的材料浸没于只含碱性缓冲液(不含多巴胺)离心管中，重复之前的水平旋转混匀、充分洗涤工艺步骤，得到所述的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架。
根据本发明所述的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架的制备方法的进一步特征，所述步骤A中，所述胶原蛋白是选自：I型、II型、III型或IV型胶原蛋白。
根据本发明所述的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架的制备方法的进一步特征，所述步骤A中，所述的目标厚度为200μm至3mm。200μm为氧气扩散的极限距离，3mm是通过实验验证的适合于真皮再生模板兼顾缓释载药的最大厚度。
根据本发明所述的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架的制备方法的进一步特征，所述步骤A中，所述高温处理后，浸泡于0.00wt％～0.25wt％的戊二醛溶液中进行交联处理。
根据本发明所述的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架的制备方法的进一步特征，所述步骤B中，所述含多巴胺的碱性溶液是由多巴胺和碱性缓冲液配制而成，多巴胺的浓度为1mg/mL～20mg/mL，所述碱性缓冲液的pH为8.0～9.0。
优选地，所述的碱性缓冲液为10mM Tris-HC1缓冲液或其他缓冲液，如氢氧化钠。
根据本发明所述的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架的制备方法的进一步特征，所述步骤B中，所述水平旋转混匀的转速为20rpm～120rpm，混匀2h～36h。
根据本发明所述的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架的制备方法的进一步特征，所述步骤B中，所述的充分洗涤工艺按顺序依次为：大量去离子水浸泡清洗至水中未见明显游离黑色物质残留、超声洗涤、去离子水透析。
优选地，所述的充分洗涤工艺可以是：先用大量去离子水浸泡清洗5～10次(5min/次)，至水中未见明显游离黑色物质残留，然后超声洗涤5～20遍(5min/次)，最后透析24h(期间需更换去离子水5～10次)。
根据本发明所述的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架的制备方法的进一步特征，所述制备方法还包括步骤C：将步骤B所制备的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架灭菌后浸没于无菌的含药物的溶液(预先配制)中，充分混匀一段时间，得到负载药物的聚多巴胺胶原海绵支架。
根据本发明所述的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架的制备方法的进一步特征，所述药物是选自：血小板制剂、生长因子、抗菌物质的一种或一种以上的组合。
优选地，血小板制剂包括但不限于：富血小板血浆(PRP)、富血小板纤维蛋白(PRF)、浓缩生长因子(CGF)等。
优选地，生长因子包括但不限于：血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子-β(TGF-β)等。
优选地，抗菌物质包括但不限于：纳米银、抗生素(如青霉素、庆大霉素、万古霉素等)等。
更优选地，在步骤C中，所述的充分混匀的方法包括单纯浸泡法、上下颠倒混匀法、水平旋转混匀法。其中，水平旋转混匀的转速可以为20rpm～120rpm。
更优选地，在步骤C中，所述的充分混匀的一段时间为0.5h～3h。
更优选地，在步骤C中，所述的聚多巴胺胶原海绵支架灭菌方法为：高能电子束灭菌，所用灭菌剂量为15～20KGy。
本发明的第三个方面提供了所述的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架的应用。
本发明所述的应用是将聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架用于制备促进皮肤软组织修复与再生的生物制品。
与现有技术相比，本发明所述的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架具有以下有益效果：
(1)本发明采用多巴胺(Dopamine,DA)在碱性潮湿含氧环境中能发生氧化自聚的原理，在材料表面形成聚多巴胺(Polydopamine，pDA)膜对CSS进行改性提升载药性能，同时再通过第二次改性减少DA的残留致毒。以此维持新材料pDA-CSS的优良的载药性能和高生物相容性。
(2)本发明所制备的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架具有较高的机械性强度，且适宜的降解特性，能够负载更多的PRP并维持更长时间生长因子的缓释，从而促进组织缺损处血管新生与细胞增殖，加速皮肤软组织缺损修复与再生。
(3)与传统一次聚合法涂覆聚多巴胺相比，本发明所制备的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架具有更高的生物相容性，不仅可显著减少多巴胺残留致毒，还具备细胞保护效应促进细胞增殖。
(4)本发明所制备的类真皮厚度的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架，不仅作为真皮再生模板引导组织有序再生，同时还通过负载大量PRP在支架表面高效地缓释生长因子，能进一步加速皮肤创面血管化，甚至实现同一次手术完成支架植入和自体皮移植(即“一步法”)。
(5)本发明所制备的薄层聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架，通过负载大量PRP在支架表面实现生长因子高效的缓释功能，在不影响局部氧气和营养扩散的前提下，不仅进一步加快血管化进程，同时还具备适宜的降解特性，适配于皮瓣移植术的治疗。
(6)本发明所制备的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架，通过负载促血管生成药物后能加速皮肤软组织缺损修复与再生，可应用于烧伤外科、整形外科、创伤骨科修复重建皮肤软组织，在组织再生工程领域具有广阔的应用市场前景。
(7)本发明所述的制备方法工艺简单，合成条件可控、温和。
附图说明
图1为本发明所述的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架的制作过程及应用示意图，可通过调整厚度适配于皮肤软组织缺损的治疗，促进修复与再生。
图2为不同厚度胶原海绵支架的大体观(图A)和扫描电镜表征(图B)(1：厚度为1mm左右的胶原海绵支架；2：厚度为0.2mm左右的胶原海绵支架)。
图3为实施例1所述聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架表面形貌微观表征图。
图4为实施例1所述聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架体外生物相容性评估图。
图5为实施例1所述聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架(未被戊二醛交联)和对比例2中聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架(常规戊二醛交联)，采用羟脯氨酸法进行体外降解特性评估图，同时以对比例2中胶原海绵支架作为对照。
图6为实施例1所述聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架对PRP负载量检测结果图。
图7为实施例1所述聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架体外生物学评价结果图。
图8为实施例1所述聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架负载PRP基于裸鼠缺血性任意皮瓣模型的体内疗效评价结果图。
图9为实施例2所述聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架负载PRP基于裸鼠全层皮肤缺损创面模型的体内疗效评价结果图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明进行进一步的阐述，但不应该理解为本发明上述主题范围仅限于下述实施例。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1：本发明所述的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架的制备
(1)胶原海绵支架的制备
称取胶原溶于水中，制备得到200g质量浓度为0.3％的胶原溶液，称取0.013g硫酸软骨素溶于水，制备得到质量浓度为0.37mg/mL的硫酸软骨素溶液。将上述硫酸软骨素溶液经过高速气流雾化加入到胶原溶液中，并不断搅拌2h，得到胶原-硫酸软骨素复合物。将胶原-硫酸软骨素复合物在8000rpm转速下离心15min，收集沉淀，加入0.03M醋酸重新溶解沉淀，使胶原浓度为0.9％(w/w)，并搅拌2.5h使其均匀。上述步骤参考专利(CN 109248337A)所公开的方法并优化制得未被戊二醛交联的胶原-硫酸软骨素复合物。通过称重法将该复合物倒入铝合金模具中，流平，在-60℃下预冻2h，退火5-10min，再在-60℃冷冻半小时，转入冷冻干燥机冷冻干燥24h。然后置于110℃高温真空条件下进行高温交联24h，即得干态的厚度为200μm左右的胶原海绵支架。
(2)二次聚合法制备聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架
将大块的上述胶原海绵支架借助裁刀或圆形打孔器钻孔可制备不同规格的矩形或者圆形小片材料备用。以10mMTris/HC1缓冲液(pH8.5)配制终浓度为2mg/ml的盐酸多巴胺溶液加入至50ml离心管中。向多巴胺溶液中加入上述小片材料若干(已提前脱气泡处理)，在25℃左右的室内环境中以50rpm的转速进行水平旋转混匀以均匀涂覆pDA。在旋转混匀12h后取出该材料后进行充分洗涤工艺，即大量去离子水浸泡清洗5次(5min/次)至水中未见明显游离黑色物质残留、超声洗涤10遍(5min/次)、透析24h(期间需更换去离子水6次)。然后将上述洗涤过的材料浸没于只含10mMTris/HC1缓冲液(pH8.5，不含多巴胺)的50ml离心管中，重复之前的步骤(水平旋转混匀、充分洗涤工艺，参数不变)，即得所述聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架。
实施例2：本发明所述的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架的制备
(1)采用与实施例1相同的工艺步骤制备干态的厚度为1mm左右的胶原海绵支架。
(2)将大块的上述胶原海绵支架借助圆形打孔器钻孔可制备若干圆形小片材料(直径为1.2cm、0.6cm)备用。接着按照实施例1相同的工艺步骤，采用二次聚合法制备进行改性，即得所述聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架。
实施例3：本发明所述的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架的制备
(1)采用与实施例1相同的工艺步骤制备干态的厚度为200μm左右的胶原海绵支架。
(2)将大块的上述胶原海绵支架借助裁刀或圆形打孔器钻孔可制备不同规格的矩形或者圆形小片材料备用。以10mM Tris/HC1缓冲液(pH8.5)配制终浓度为2mg/ml的盐酸多巴胺溶液加入至50ml离心管中。向多巴胺溶液中加入上述小片材料若干(已提前脱气泡处理)，在25℃左右的室内环境中以50rpm的转速进行水平旋转混匀以均匀涂覆pDA。在旋转混匀6h后取出该材料后进行充分洗涤工艺，采用与实施例1相同后续工艺步骤，即得所述聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架。
实施例4：本发明所述的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架的制备
(1)采用与实施例1相同的工艺步骤制备干态的厚度为200μm左右的胶原海绵支架。
(2)将大块的上述胶原海绵支架借助裁刀或圆形打孔器钻孔可制备不同规格的矩形或者圆形小片材料备用。以10mM Tris/HC1缓冲液(pH8.5)配制终浓度为2mg/ml的盐酸多巴胺溶液加入至50ml离心管中。向多巴胺溶液中加入上述小片材料若干(已提前脱气泡处理)，在25℃左右的室内环境中以50rpm的转速进行水平旋转混匀以均匀涂覆pDA。在旋转混匀24h后取出该材料后进行充分洗涤工艺，采用与实施例1相同后续工艺步骤，即得所述聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架。
实施例5：本发明所述的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架的制备
(1)采用与实施例1相同的工艺步骤制备干态的厚度为500μm左右的胶原海绵支架。
(2)将该支架按照实施例1相同的工艺步骤，采用二次聚合法制备聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架，作为与所述聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架的对照。
实施例6：本发明所述的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架的制备
(1)采用与实施例1相同的工艺步骤制备干态的厚度为200μm左右的胶原海绵支架。
(2)将大块的上述胶原海绵支架借助裁刀或圆形打孔器钻孔可制备不同规格的矩形或者圆形小片材料备用。以10mM Tris/HC1缓冲液(pH8.0)配制终浓度为2mg/ml的盐酸多巴胺溶液加入至50ml离心管中。采用与实施例1相同后续工艺步骤，即得所述聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架。
实施例7：本发明所述的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架的制备
(1)采用与实施例1相同的工艺步骤制备干态的厚度为200μm左右的胶原海绵支架。
(2)将大块的上述胶原海绵支架借助裁刀或圆形打孔器钻孔可制备不同规格的矩形或者圆形小片材料备用。以10mM Tris/HC1缓冲液(pH9.0)配制终浓度为2mg/ml的盐酸多巴胺溶液加入至50ml离心管中。采用与实施例1相同后续工艺步骤，即得所述聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架。
实施例8：本发明所述的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架的制备
(1)采用与实施例1相同的工艺步骤制备干态的厚度为200μm左右的胶原海绵支架。
(2)将大块的上述胶原海绵支架借助裁刀或圆形打孔器钻孔可制备不同规格的矩形或者圆形小片材料备用。以氢氧化钠溶液(pH8.5)配制终浓度为2mg/ml的盐酸多巴胺溶液加入至50ml离心管中。采用与实施例1相同后续工艺步骤，即得所述聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架。
对比例1
采用与实施例1相同的工艺步骤制备未被戊二醛交联胶原-硫酸软骨素复合物。并经过冷冻、干燥及高温交联步骤得到干态的厚度为200μm左右的胶原海绵支架。将该支架借助圆形打孔器钻孔可制备直径为1.2cm的圆形小片材料备用。以10mMTris/HC1缓冲液(pH8.5)配制终浓度为2mg/ml的盐酸多巴胺溶液加入至50ml离心管中。向多巴胺溶液中加入上述小片材料若干(已提前脱气泡处理)，在25℃左右的室内环境中以50rpm的转速进行水平旋转混匀以均匀涂覆pDA。在旋转混匀12h后取出该材料后进行充分洗涤工艺，即大量去离子水清洗5次(5min/次)至水中未见明显游离黑色物质残留、超声洗涤10遍(5min/次)、透析24h(期间需更换去离子水6次)后得到非二次聚合法制备的聚多巴胺胶原海绵支架，作为与所述聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架的对照。
对比例2
按照专利(CN 109248337A)所公开的工艺步骤制备经戊二醛交联的胶原-硫酸软骨素复合物。并经过冷冻、干燥及高温交联步骤得到干态的厚度为200μm左右的胶原海绵支架。将该支架按照实施例1相同的工艺步骤，采用二次聚合法制备戊二醛交联的聚多巴胺胶原海绵支架，作为与所述聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架的对照。
实施例9：本发明所述的负载药物的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架的制备
(1)按实施例1至八制备聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架。
(2)支架上负载PRP。负载药物的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架处理方法：首先在无菌条件下制备PRP,采用高能电子束将支架灭菌处理(灭菌剂量为15～20KGy)后浸没于PRP溶液中，以50rpm的转速进行水平旋转混匀1h，即可制得负载PRP的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架。
实施例10：结构与性能表征
对实施例1制备出的二次聚合法制备聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架进行结构和性能表征。
(1)实施例1所述胶原海绵支架基本表征与厚度评估
图2为实施例1和实施例2制备出的胶原海绵支架的大体观和扫描电镜表征。其中，如图2A所示，根据本发明所述方法制备所得胶原海绵支架大体上呈米白色。用扫描电镜观察其侧面，如图2B所示，根据本发明所述方法制备所得胶原海绵支架呈现相互贯通的多孔结构。图2中，“1”为厚度为1mm左右的胶原海绵支架；“2”为厚度为0.2mm左右的胶原海绵支架。
(2)实施例1所述聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架表面形貌微观表征
图3为实施例1中制备出的胶原海绵支架与聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架的表面形貌微观表征。如图3所示，与未改性的胶原海绵支架对比，AFM图显示聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架粗糙度有所增强，超高放大倍数的SEM提示出现超分子聚集体(黄色箭头)。
(3)实施例1所述聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架体外生物相容性评估
图4为实施例1制备出的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架(二次聚合)和对比例1制备出的聚多巴胺胶原海绵支架(非二次聚合)，采用CCK-8法进行体外生物相容性分析。接种L929细胞72h后证实，相较于对比例1制备出的聚多巴胺胶原海绵支架(非二次聚合)，实施例1制备出的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架(二次聚合)具有更高的生物相容性。
(4)实施例1所述聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架体外降解特性评估
图5为实施例1中聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架(未被戊二醛交联)和对比例2中聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架(常规戊二醛交联)，采用羟脯氨酸法进行体外降解特性评估，同时以对比例2中胶原海绵支架作为对照。各组样品使用150U/mL的胶原酶溶液处理，分别于2h、6h、4h、8h、12h、24h时相收集处理并测定羟脯氨酸的含量。结果提示，相较于对比例2制备出的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架难以降解，实施例1制备出的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架降解性能适宜，与对比例2中胶原海绵支架较为接近。
(5)实施例1所述聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架对PRP负载量检测
图6为实施例1、实施例3及实施例4制备出的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架负载PRP的SEM图。由图6可知，随着改性时间的增加，聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架对PRP的负载量也有所增加，且改性12h与24h效果类似。
(6)实施例1所述聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架体外生物学评价
如图7所示，A图显示所述聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架较未改性地胶原海绵支架对PRP的负载量更高，测量方法为间接法(参考既往文献DOI:10.1177/2041731418808633)；B图显示Elisa检测VEGF和PDGF-BB的含量，证实所述聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架负载PRP后可避免早期突释效应并维持之后较长时间的缓释；分别接种HUVEC和L929细胞5天后，鬼笔环肽黏附实验如C图所示，细胞能较好地黏附于支架上，且聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架负载PRP后能更明显地促进细胞增殖。
(7)聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架负载PRP体内疗效评价
a、图8为实施例1制备出的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架负载PRP后植入裸鼠背部缺血性任意皮瓣(0.5cm×2.5cm)21天后，取术区组织进行HE染色(图8的A图)，以实施例1中未改性的胶原海绵支架、单纯PRP及生理盐水处理进行对比，并量化统计坏死区域(图8的B图)。结果证实，实施例1制备出的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架负载PRP后可减少不仅坏死程度进一步减少，其两侧皮瓣边缘与相邻的正常组织更好地融合在了一起，且出现表皮有所增厚、肉芽组织增生更加良好等情况，这有助于皮瓣中表皮和真皮的重塑。结果说明实施例1制备出的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架可作为PRP的递送系统，适配于皮瓣的治疗。
b、图9为实施例2制备出的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架负载PRP(A)后植入裸鼠背部全层皮肤缺损创面(直径为1.2cm)21天后，取术区组织进行Masson染色(图9的I图)，以实施例2中未改性的胶原海绵支架(B)、单纯PRP(C)及生理盐水(D)处理进行对比，并量化统计胶原纤维的生成(图9的II图)。结果证实，实施例2制备出的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架负载PRP可促进胶原纤维生成，且该胶原更粗大、排列相对紧密、更为成熟。CSS@PRP组较pDA-CSS@PRP组胶原这有助于皮瓣中表皮和真皮的重塑。结果说明实施例2制备出的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架可作为真皮再生模板的同时兼顾负载PRP，促进全层皮肤创面的治疗。
经实验验证，实施例2至9所制备的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架的结构与性能表征与实施例1类似。

Claims (10)

1.一种聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架，其特征在于：所述支架是表面通过含多巴胺的碱性溶液和不含多巴胺的碱性缓冲液分二次聚合形成的涂覆聚多巴胺膜的胶原海绵支架。
2.如权利要求1所述的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A.胶原海绵支架(CSS)的制备：在胶原蛋白中添加硫酸软骨素制备胶原溶液，调整目标厚度，倒入相应的模具进行冷冻干燥，然后高温处理，得到多孔的CSS；
B.二次聚合法制备聚多巴胺胶原海绵支架：将步骤A中制备的胶原海绵支架(提前脱气泡处理)浸没于含多巴胺的碱性溶液中；在25℃左右的环境中进行水平旋转混匀以均匀涂覆聚多巴胺；在旋转混匀一段时间后取出材料进行充分洗涤工艺；然后将上述洗涤过的材料浸没于只含碱性缓冲液(不含多巴胺)离心管中，重复之前的水平旋转混匀、充分洗涤工艺步骤，得到所述的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架。
3.根据权利要求2所述的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架的制备方法，其特征在于：所述步骤A中，所述胶原蛋白是选自：I型、II型、III型或IV型胶原蛋白。
4.根据权利要求2所述的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架的制备方法，其特征在于：所述步骤A中，所述的目标厚度为200μm至3mm。
5.根据权利要求2所述的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架的制备方法，其特征在于：所述步骤B中，所述含多巴胺的碱性溶液是由多巴胺和碱性缓冲液配制而成，多巴胺的浓度为1mg/mL～20mg/mL，所述碱性缓冲液的pH为8.0～9.0。
6.根据权利要求2所述的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架的制备方法，其特征在于：所述步骤B中，所述水平旋转混匀的转速为20rpm～120rpm，混匀2h～36h。
7.根据权利要求2所述的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架的制备方法，其特征在于，所述步骤B中，所述的充分洗涤工艺按顺序依次为：大量去离子水浸泡清洗至水中未见明显游离黑色物质残留、超声洗涤、去离子水透析。
8.根据权利要求2所述的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架的制备方法，其特征在于，还包括步骤C：将步骤B所制备的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架灭菌后浸没于无菌的含药物的溶液(预先配制)中，充分混匀一段时间，得到负载药物的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架。
9.根据权利要求8所述的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架的制备方法，其特征在于，所述药物是选自：血小板制剂、生长因子、抗菌物质的一种或一种以上的组合。
10.如权利要求1所述的聚多巴胺二次聚合胶原海绵支架用于制备促进皮肤软组织修复与再生的生物制品的应用。
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