CN112867529B - 流体递送系统和方法 - Google Patents

Abstract

本公开公开了流体递送系统和递送治疗剂的方法，所述流体递送系统包括可容易且有效地穿过患者的组织定位的皮下可植入端口。所述端口包括：主体，所述主体限定具有开放顶部、递送开口和导管连接部分的腔室；以及设置在所述主体上的隔膜，其中所述隔膜包括在所述腔室的所述开放顶部上方延伸的下表面和相对的上表面。所述端口还包括所述端口的盖，所述盖限定延伸穿过其中的开口，并且所述盖被构造成联接到所述主体以将所述隔膜固定在所述端口内，所述盖的所述开口提供通向所述隔膜的针通路。所述盖包括向下渐缩的表面，所述向下渐缩的表面围绕所述开口延伸并且被构造成将针朝向所述隔膜的所述上表面引导。

Description

流体递送系统和方法

技术领域

本公开整体涉及流体递送系统，并且更具体地，涉及鞘内流体递送系统。

背景技术

鞘内施用是将治疗剂引入脑脊液(CSF)的重要工具，其允许在整个中枢神经系统中分布。实际上，施用于CSF的治疗剂分布到大脑和脊髓，从而避免了通过血脑屏障的潜在递送问题。递送到CSF的大多数药物需要多次施用，在治疗方案的过程中至少需要定期进入鞘内空间。有些人由于解剖学障碍(诸如脊柱畸形)和/或外科介入(诸如植入稳定杆和椎关节强硬)而无法通过腰椎穿刺来接受药物治疗。这些人在骨融合、锐角和器械方面使腰椎穿刺直接进入鞘内空间变得复杂或受阻，因为在骨头之间没有空间可以安全地穿刺硬脊膜。在这些患者中，通常需要采取特殊手段才能实现鞘内进入；例如，可能需要使用振荡钻打穿骨块，或者可能需要进行椎板切除手术，这会增加与鞘内施用相关的风险。在本领域中仍然需要一种允许向鞘内空间重复施用物质的递送系统。

发明内容

根据一个方面，公开了一种流体递送系统，该流体递送系统包括可植入到皮下位置的端口。该端口包括：主体，该主体限定具有开放顶部和递送开口的腔室；以及隔膜，该隔膜联接到主体以在腔室的开放顶部上方延伸。该流体递送系统还包括鞘内导管，该鞘内导管具有被构造成联接到端口并流体联接到腔室的递送开口的近侧端部、远侧端部、在近侧端部与远侧端部之间延伸的中央通道以及远侧端部中的远侧出口。该流体递送系统还包括具有主体的插塞，该主体具有用于接收穿过其中的鞘内导管的通道，其中该插塞被构造成插入筋膜中以防止脑脊液渗漏。

根据一些形式，该流体递送系统可包括以下方面中的一个或多个：鞘内导管可包括多个径向取向的出口，其中多个径向取向的出口可沿着鞘内导管的轴向长度以螺旋构造设置，多个径向取向的出口可包括以下项中的至少一者：设置在垂直于鞘内导管的轴向长度的平面内的一个或多个出口环，或沿着鞘内导管的轴向长度彼此对准并间隔开的多个出口。

根据一些形式，该流体递送系统可包括以下方面中的一个或多个：鞘内导管可以是不透射线的；鞘内导管可在以下位置中的一者或多者处包括不透射线的标记：邻近远侧端部、多个径向取向的出口的起点上方或径向取向的出口的终点下方；鞘内导管的至少一部分可具有3层构造，包括内腔、加强层和外部护套；鞘内导管的远侧端部可包括防损伤尖端，该防损伤尖端允许在不损坏或离开鞘内空间的情况下植入；中央通道可包括与远侧出口相邻的扼流部分，以利用通过远侧出口分配的流体产生文丘里效应；鞘内导管的远侧端部可包括一个或多个侧通道，这些侧通道将中央通道流体联接到鞘内导管的外部，以从鞘内导管的外部吸入流体，并为通过远侧出口分配的流体提供流量质量放大；远侧出口的直径可小于与远侧出口相邻的鞘内导管的中央通道的内径；中央通道可在鞘内导管的远侧端部中具有相对于中央通道的中间部分内径增大的部分，其中该内径增大的部分向远侧出口延伸；鞘内导管的外径可在约0.25mm至约1.5mm的范围内；鞘内导管可包括与其近侧端部相邻的向外渐缩的部分，其中该向外渐缩的部分被构造成在其中的导管开口上方接合硬脊膜；鞘内导管的近侧端部可包括增加近侧端部的环向强度的增强材料，其中该增强材料包括以下项中的一种或多种：嵌入鞘内导管近侧端部内的多个环、嵌入鞘内导管近侧端部内的线圈、嵌入鞘内导管近侧端部内的聚合物管或嵌入鞘内导管近侧端部内的编织材料。

根据第二方面，公开了一种将药剂递送到已经经历脊柱稳定或融合手术或患有脊柱畸形的患者体内的方法，该方法包括：将流体递送系统植入患者体内，使得流体递送系统的导管设置在患者的鞘内空间内，该导管以外径在约0.25mm至1.5mm范围内的导管主体以及复合的抗扭结结构为特征，并且该流体递送系统还包括具有主体的插塞，该主体具有用于接收穿过其中的导管主体的通道，该插塞被构造成插入筋膜中以防止脑脊液渗漏；以及经由导管将药剂释放到鞘内空间中。

根据第三方面，公开了一种治疗有需要的患者的疾病的方法，该疾病选自由以下项组成的组：亨廷顿病、脊髓性肌萎缩症(SMA)、运动神经元生存蛋白(SMN)缺乏症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、安格曼综合征、德拉韦特综合征、阿尔茨海默病、进行性核上性麻痹(PSP)、额颞叶痴呆(FTD)、帕金森病、中枢神经系统(CNS)淋巴瘤和软脑膜癌，该方法包括将流体递送系统植入患者体内，使得流体递送系统的导管设置在患者的鞘内空间内，该导管以外径在约0.25mm至1.5mm范围内的导管主体以及复合的抗扭结结构为特征，并且该流体递送系统还包括具有主体的插塞，该主体具有用于接收穿过其中的导管主体的通道，该插塞被构造成插入筋膜中以防止脑脊液渗漏；以及经由导管将治疗剂释放到鞘内空间中，从而治疗疾病。

根据第三方面，公开了一种流体递送系统，该流体递送系统包括可植入到皮下位置的端口。端口的主体限定具有开放顶部和递送开口的腔室，端口的隔膜设置在主体上并且包括在腔室的开放顶部上方延伸的下表面和相对的上表面，并且端口的盖限定延伸穿过其中的开口。盖被构造成联接到主体以将隔膜固定在端口内，开口提供通向隔膜的针通路，并且盖包括向下渐缩的表面，该向下渐缩的表面围绕开口延伸并且被构造成将针朝向隔膜的上表面引导。该流体递送系统还包括主体的导管连接部分。

根据第四方面，描述了一种流体递送系统，该流体递送系统包括固定到患者骨结构上的可植入到皮下位置的端口。端口的主体限定具有开放顶部和递送开口的腔室，端口的隔膜设置在主体上以在腔室的开放顶部上方延伸，并且端口的盖被构造成联接到主体以将隔膜固定在端口内。盖限定延伸穿过其中的开口，使得在将盖连接到主体的情况下，该开口提供通向隔膜的针通路。

根据一些形式，上述流体递送系统可包括以下特征中的一个或多个：主体、隔膜、盖或导管中的一者或多者可以是不透射线的；盖可包括围绕开口延伸的向下渐缩的表面；端口可包括被构造成提供触诊反馈的升高突出部；端口可包括被构造成提供触诊反馈的向外突出的缝合插塞；端口可包括围绕隔膜延伸的升高唇部，并且系统可包括具有被构造成穿过组织与升高唇部配合的轮廓的引导工具，以便为隔膜提供外部位置检测器；端口可包括具有活动部分的致动器，以响应于致动而提供触觉反馈或视觉反馈中的至少一种；压电晶体安装到端口并且被构造成响应于由外部仪器引入的电场而振动，并且任选地，一个或多个LED安装到端口并且电耦合到压电晶体以响应于压电晶体的触诊而通电；一个或多个磁体围绕端口内的隔膜分布，并且系统可包括穿过组织被吸引到一个或多个磁体的金属外部引导件，以便为通向隔膜的针通路提供引导；端口可包括围绕隔膜分布的金属部分，并且系统可包括被构造成穿过组织磁耦合到金属部分的磁环，以便为通向隔膜的针通路提供引导；主体和盖可包括金属和非金属部件的组合，使得主体和盖在成像时是可区分的；多个LED安装到端口，以穿过组织提供对隔膜或隔膜周围中的一者的照明；一个或多个传感器设置在端口内，以提供以下项中的一个或多个：相对于与一个或多个传感器通信的外部装置的距离、对准、取向、靶向或位置数据；隔膜可包括填充有可通过超声来检测的水性凝胶材料的一个或多个内部空腔；主体可包括使管心针通向腔室的侧开口，并且系统还可包括安装在侧开口内的隔膜；或者治疗剂量浸渍或预装载在端口中。

根据另外的形式，该流体递送系统还可包括导管，该导管具有被构造成联接到主体以流体联接到腔室的递送开口的近侧端部以及具有出口的远侧端部。根据其他形式，导管可包括沿着其长度以螺旋构造设置的径向取向的出口；导管可在以下位置中的一者或多者处包括不透射线的标记：邻近远侧尖端、螺旋构造的起点上方、螺旋构造的终点下方；导管可以具有3层构造，包括内腔、加强层和外部护套；导管的远侧端部可包括防损伤尖端；或者导管的远侧端部可包括用于流量质量放大的侧通道。

根据其他形式，导管可通过以下任何一种方式联接到端口：递送开口可包括具有连接部分的圆柱形空腔，该连接部分可以是螺纹部分、卡扣配合凹陷部或鲁尔锁凹陷部中的一者，并且系统可包括：垫圈，该垫圈设置在导管近侧端部上方；以及紧固件，该紧固件被构造成接合圆柱形空腔的连接部分以压缩压缩构件，以将导管近侧端部固定在圆柱形空腔内；端口可包括从腔室的递送开口延伸的出口管，导管近侧端部可具有环形构造，该环形构造的尺寸被设定成使出口管插入其中，并且系统还可包括压缩构件，该压缩构件可以是围绕导管近侧端部和出口管设置以将导管固定到端口上的压缩弹簧、压缩配件或O形环中的一者；端口可包括从腔室的递送开口延伸的出口管，导管近侧端部和出口管可具有搭接连接部，并且系统还可包括设置在搭接连接部上方以形成流体密封的夹紧构件。

根据以上任何形式，该流体递送系统还可包括一个或多个剂量的治疗剂，如下文进一步描述。

根据第五方面，本文描述了一种用于在患者的鞘内空间中植入流体递送端口和导管的方法，该方法包括在患者的皮下空间内将端口安装到骨结构上，将导管的远侧尖端设置在鞘内空间中，在患者的皮肤下将导管的近侧端部隧穿到端口，以及将导管的近侧端部连接到端口。

根据一些形式，将导管的近侧端部连接到端口可包括将导管的近侧端部插入环形垫圈中，将导管的近侧端部和压缩构件插入端口的圆柱形出口空腔中，以及将紧固件插入端口的圆柱形出口空腔中以纵向压缩垫圈并将导管的近侧端部固定到端口上。

根据其他形式，将导管的近侧端部连接到端口可包括将导管的近侧端部布置在端口的出口管上方，以及利用设置在导管上方的压缩构件将导管固定到出口管上。

根据第六方面，描述了一种用于将组合物(诸如包含治疗剂的组合物)递送到患者的鞘内空间的方法，该方法包括穿过患者的组织在患者体内定位固定在皮下位置的端口，将针的远侧尖端穿过患者的组织、穿过端口的隔膜插入端口的腔室中，将组合物分配到腔室中，以及通过流体联接到端口的导管将组合物分配到患者的鞘内空间中。

根据一些形式，定位端口可包括以下中的一项或多项：对端口的不透射线部分进行成像；触诊端口的升高突出部；触诊联接到端口的缝合插塞；使引导工具与端口的升高唇部配合；致动具有活动部分的致动器，从而提供触觉反馈或视觉反馈中的至少一种；发射电场以使安装到端口上的压电晶体振动；将金属引导件吸引到围绕端口内的隔膜分布的一个或多个磁体；将磁性引导件吸引到围绕端口的隔膜分布的一个或多个金属部分；对端口的金属和非金属部件进行成像；点亮安装到端口上的一个或多个LED；用外部装置与设置在端口内的一个或多个传感器通信，以提供以下项中的一者或多者：相对于外部装置的距离、对准、取向、靶向或位置数据；或者通过超声来检测端口内的水性凝胶材料。

根据一些形式，将组合物分配到腔室中可包括分配下文进一步描述的一种或多种治疗剂。

附图说明

特别是当与附图结合研究时，通过提供在以下详细描述中描述的实施方案来至少部分地满足上述需要，其中：

图1是根据各种实施方案的用于流体递送系统的第一示例性端口的透视图；

图2是根据各种实施方案的图1的端口的横截面视图，示出了内部腔室和导管连接组件；

图3是根据各种实施方案的用于流体递送系统的第二示例性端口的透视图；

图4是根据各种实施方案的图3的端口的横截面视图，示出了内部腔室和导管连接组件；

图5是根据各种实施方案的图3的端口的底部透视图；

图6是根据各种实施方案的图3的端口的横截面视图，示出了端口的主体与盖之间的紧固件连接；

图7是根据各种实施方案的流体递送系统的示意图；

图8是根据各种实施方案的用于流体递送系统的端口的顶视平面图，该端口具有用于位置反馈的第一示例性主体构造；

图9是根据各种实施方案的用于流体递送系统的端口的顶视平面图，该端口具有用于位置反馈的第二示例性主体构造；

图10是根据各种实施方案的用于流体递送系统的端口的顶视平面图，该端口具有用于位置反馈的第三示例性主体构造；

图11是根据各种实施方案的用于流体递送系统的端口的顶视平面图，该端口具有用于位置反馈的第四示例性主体构造；

图12是根据各种实施方案的用于流体递送系统的第一示例性端口的透视图，该端口具有位置反馈特征部；

图13是根据各种实施方案的用于流体递送系统的第二示例性端口的透视图，该端口具有位置反馈特征部；

图14是根据各种实施方案的用于流体递送系统的第三示例性端口的透视图，该端口具有位置反馈特征部；

图15是根据各种实施方案的用于流体递送系统的第四示例性端口的透视图，该端口具有位置反馈特征部；

图16是根据各种实施方案的用于流体递送系统的第五示例性端口的顶视平面图，该端口具有位置反馈特征部；

图17是根据各种实施方案的图16的端口的侧视图，示出了端口的杠杆的第一状态和第二状态；

图18是根据各种实施方案的用于流体递送系统的第六示例性端口的顶视平面图，该端口具有位置反馈特征部；

图19是根据各种实施方案的用于流体递送系统的第七示例性端口的顶视平面图，该端口具有位置反馈特征部；

图20是根据各种实施方案的用于流体递送系统的第八示例性端口的顶视平面图，该端口具有带外部装置的位置反馈特征部；

图21是根据各种实施方案的图20的端口的侧正视图；

图22是根据各种实施方案的用于流体递送系统的第九示例性端口的顶视平面图，该端口具有位置反馈特征部；

图23是根据各种实施方案的用于流体递送系统的第十示例性端口的透视图，该端口具有带外部引导件的位置反馈特征部；

图24是根据各种实施方案的用于流体递送系统的第十一示例性端口的顶视平面图，该端口具有位置反馈特征部；

图25是根据各种实施方案的图24的端口的侧正视图，该端口具有外部金属引导件；

图26是根据各种实施方案的用于流体递送系统的第十二示例性端口的透视图，该端口具有带外部磁性引导件的位置反馈特征部；

图27是根据各种实施方案的用于流体递送系统的第十三示例性端口的侧正视图，该端口具有带外部金属检测器的位置反馈特征部；

图28是根据各种实施方案的用于流体递送系统的第十四示例性端口的透视图，该端口具有位置反馈特征部；

图29是根据各种实施方案的用于流体递送系统的第十五示例性端口的透视图，该端口具有带外部装置的位置反馈特征部；

图30是根据各种实施方案的用于流体递送系统的第十六示例性端口的顶视平面图，该端口具有位置反馈特征部；

图31是根据各种实施方案的图30的端口的侧视平面图；

图32是根据各种实施方案的图30的端口的透视图，该端口具有外部装置；

图33是根据各种实施方案的包括端口和导管的流体递送系统的顶视平面图；

图34a是根据各种实施方案的具有第一示例性构造的导管的横截面视图；

图34b是根据各种实施方案的具有第二示例性构造的导管的横截面视图；

图35a是根据各种实施方案的用于植入患者的鞘内空间和流体递送系统的导管的一部分中的流体递送系统的示意图；

图35b是根据各种实施方案的插入患者的硬脊膜中的导管的示意图，其中索环围绕导管延伸并接合硬脊膜；

图35c是根据各种实施方案的用于插入筋膜中的导管的插塞的横截面视图；

图35d是根据各种实施方案的图35c的插塞的透视图；

图36是根据各种实施方案的图34的导管的远侧端部的截面图；

图37a是根据各种实施方案的用于导管的第一示例性远侧端部的横截面视图；

图37b是根据各种实施方案的用于导管的第二示例性远侧端部的横截面视图；

图37c是根据各种实施方案的用于导管的第三示例性远侧端部的横截面视图；

图37d是根据各种实施方案的用于导管的第四示例性远侧端部的横截面视图；

图38a是根据各种实施方案的图34的导管的中间部分的截面视图，示出了第一示例性径向出口；

图38b是根据各种实施方案的导管的一部分的截面视图，示出了第二示例性径向出口；

图38c是根据各种实施方案的导管的一部分的截面视图，示出了第三示例性径向出口；

图38d是根据各种实施方案的导管的一部分的截面视图，示出了第四示例性径向出口；

图39是根据各种实施方案的第一示例性导管和端口连接组件的横截面视图；

图40是根据各种实施方案的第二示例性导管和端口连接组件的横截面视图；

图41是根据各种实施方案的第三示例性导管和端口连接组件的横截面视图；

图42是根据各种实施方案的第四示例性导管和端口连接组件的横截面视图；

图43是根据各种实施方案的第五示例性导管和端口连接组件的横截面视图；

图44是根据各种实施方案的第六示例性导管和端口连接组件的横截面视图；

图45是根据各种实施方案的第七示例性导管和端口连接组件的横截面视图；

图46是根据各种实施方案的第八示例性导管和端口连接组件的横截面视图；

图47是根据各种实施方案的第九示例性导管和端口连接组件的横截面视图；

图48是根据各种实施方案的第十导管和端口连接组件的横截面视图；

图49是根据各种实施方案的第十一示例性导管和端口连接组件的横截面视图；

图50是根据各种实施方案的用于流体递送系统的示例性端口的横截面视图，该端口具有用于管心针的侧隔膜；并且

图51是根据各种实施方案的用于流体递送系统的示例性端口的横截面视图，该端口被浸渍或预装载有一个或多个剂量的药物。

具体实施方式

本文所述的流体递送装置、系统和方法包括无菌的可植入鞘内导管和皮下端口。所述液体递送装置被设计成有利于在脊柱正常的患者以及脊柱畸形和/或具有器械的患者(对他们而言，经由腰椎穿刺(LP)进行鞘内进入以及相关的流体施用和采样是很复杂的或不可能的)中进行鞘内进入。通过利用所提供的装置、系统和方法，可避免每次在这些患者中需要鞘内进入时对重复进行麻醉和手术的需要。

所述液体递送系统可用于借助手动弹丸注射、标准注射泵或Pulsar自动注射泵向患者施用流体(任选地包括一种或多种治疗剂)。通过触诊皮下端口以识别隔膜，并使针(诸如标准无芯Huber针)进入隔膜，将批准用于弹丸鞘内施用的治疗剂通过该端口输注到患者体内。除此之外或另选地，所述系统可包括非侵入性检测引导件。在一些型式中，所述系统可利用磁性部件、传感器、光源和/或发射器为临床医生提供定位帮助。

适于皮下植入的示例性端口100在图1和图2中示出。端口100包括主体102、联接到主体102的盖104以及提供通向限定在主体102中的腔室108的针通路的隔膜106。腔室108包括递送开口110，以将流体分配到期望的区域，这将在下面更详细地描述。端口100可锚定在患者体内由临床医生选择的期望位置，诸如骨结构。例如，主体102可包括一个或多个穿过其中延伸的开口112，以接收紧固件以将端口100安装到骨结构上。此外，开口112可相对于主体102的相邻部分凹陷，使得紧固件的头部部分不会突出超过主体表面或者仅其一部分突出超过主体表面。如图所示，端口100可具有带光滑外表面的锥形轮廓。当端口100被植入期望的皮下位置时，这种构造有利地减轻了皮肤侵蚀。

如图2所示，主体102具有截头圆锥形状，其具有从上肩表面116向底壁部分118延伸的向外渐缩的外表面114。主体102限定内部空腔120，该内部空腔具有与底壁部分118相对的开口122。在所示的形式中，主体102以环形构造围绕内部空腔120延伸。内部空腔120包括限定腔室108的下部部分和上部隔膜接收部分124。腔室108可具有比上部部分124小的横截面尺寸，使得肩部126在内部空腔120的上部部分124与腔室108之间延伸。在所示的形式中，上部部分124和腔室108是圆柱形的，腔室108的直径小于上部部分124的直径。

上部部分124的尺寸被设定成将隔膜106接收在其中。例如，隔膜106可具有盘形构造，并且上部部分124的直径可大致等于隔膜106的直径(例如，相差2mm)，使得隔膜106被牢固地接收在上部部分124内。此外，如图2所示，肩部126可包括向上突起的唇部128，该唇部围绕其内边缘延伸并且被构造成接合隔膜106。

为了将隔膜106固定在端口100内，将盖104联接到主体102以将隔膜106捕获在其间。盖104限定延伸穿过其中的内部开口130，以提供通向隔膜106的针通路。在所示的形式中，盖104是环形的，在纵向方向上的横截面为大体三角形。如此构造，盖104包括围绕开口130延伸并且朝向该开口向下渐缩的内表面132、向主体102向下渐缩的外表面134以及顶部边缘135。如图所示，盖104在隔膜106的上表面上方延伸，盖104使隔膜106变形并使隔膜106的上表面突出穿过开口130。利用这种构造，内表面132可有利地将错过隔膜106的针重定向到开口130和隔膜106的上表面。

如图所示，盖104还可包括向下延伸的侧壁136，该侧壁限定外表面134的一部分并且沿着主体102突起。在所示的形式中，主体102在外表面114中包括向外开口的凹槽138，并且盖104的侧壁136包括向内突起的唇部140。如此构造，盖104可压配合到主体102上，使侧壁136偏转，直到唇部140卡扣配合到凹槽138中。在将盖104固定到主体102上的情况下，盖104具有在空腔开口122上方延伸的环形部分142，并且在一些型式中，包括围绕其延伸的向下突起的唇部144。如此构造，隔膜106的外部部分146被捕获在盖104的环形部分142与主体102的肩部126之间，而隔膜106的中央部分148提供通向腔室108的畅通路径。唇部128、144在隔膜106的相对侧上朝向彼此突起，以将隔膜106夹捏在其间，以既固定隔膜106又确保流体密封。在一些型式中，隔膜106的厚度和直径可被优化以提供低轮廓端口100，同时还为中央部分148提供足够大的直径，使得可容易地穿过组织定位和识别隔膜106。另选地，盖104还可包括内螺纹，该内螺纹被构造成接合主体102的外螺纹以将盖104固定到其上。在另一个实例中，盖104可超声焊接到主体102上。

适于皮下植入的另一个示例性端口200在图3至图6中示出。这种形式的端口200包括许多与上述端口100相似的特征，因此，在此仅以具有相似附图标记的部件来描述不同之处。例如，这种形式的端口200包括主体202、联接到主体202的盖204以及提供通向限定在主体202中的腔室208的针通路的隔膜206。腔室208包括递送开口210，以将流体分配到期望的区域，这将在下面更详细地描述。端口200可锚定在患者体内由临床医生选择的期望位置，诸如骨结构。

在这种形式中，盖204和主体202联接在一起，使得其外表面234、214对准，从而为端口200提供了具有截头圆锥形状的基本上未被阻断的外部。此外，如图2所示，主体202包括设置在主体空腔220的肩部226与外部肩部252之间的中间直立壁部分250。盖204位于主体202的外部肩部252上，向内延伸的顶部部分254位于壁250的上表面216上，并且如上所述环形部分242接合隔膜206。

用于将盖204固定到主体202的另一种合适的方法在图5和图6中示出。在这种形式中，主体202包括延伸穿过其中的多个通孔256，并且盖204包括与主体202的通孔256对准的对应孔258。如此构造，紧固件260可插入穿过主体202的底壁218并固定到盖204上，诸如通过所示的螺纹连接。当紧固件260拧紧时，盖104的环形部分242和主体202的肩部126将隔膜106的外部部分246捕获在其间，同时提供穿过隔膜206的中央部分248通向腔室208的畅通路径。如果需要，主体202可在其底壁218中包括沉孔262，使得紧固件260的头部264不会突出超过底壁218。

端口100、200的部件可由任何合适的材料形成。在一些型式中，主体102、202、盖104、204、隔膜106、206中的一者或多者或者它们的部分可以是不透射线的，以易于在荧光镜下或在X射线下可视化。在一些实例中，端口100、200的内部结构可以是聚醚醚酮(PEEK)，或者可在金属壳体(诸如钛)上具有PEEK层。此外，外壳或面向针的表面可以是金属，诸如钛。

如上所述，端口100、200可包括一个或多个特征部以帮助将端口100、200定位在皮下位置。如图7所示，临床医生可触诊并目视检查患者的组织，以便定位端口100、200。在一些形式中，主体102、202可包括具有独特形状的壳体300，该壳体穿过患者的组织向临床医生提供触诊反馈。例如，壳体300可具有如图8所示的椭圆形或轨道形横截面，可具有如图9所示的三个或更多个向外延伸的分支302，可具有如图10所示的三角形横截面，或者可具有如图11所示的其中叉形件304从其侧边缘306向外延伸的椭圆形或轨道形横截面。

在另一个实例中，端口100、200可包括突出特征部310，这些突出特征部借助于与盖104、204和/或主体102、202的相邻部分相比的表面高度差异穿过患者的组织向临床医生提供不同的触诊反馈。在一些实例中，盖104、204可包括多个升高突出部312，这些突出部在其顶部边缘135、235上方延伸并且围绕开口130、230分布，如图12至图14所示。升高突出部312可设置在顶部边缘135、235、内表面132、232、外表面134、234或它们的组合上。升高突出部312可采用任何合适的形式，包括如图12所示的圆形结点、如图13所示的弧形和如图14所示的升高壁或唇。特征部310可具有圆形或矩形轮廓，并且可以任何合适的量提供，诸如如图所示的四个、两个、三个、五个、六个或更多个。当然，虽然已经参照盖104、204描述了突出特征部310，但是主体102、202也可或另选地可包括类似构造的突出特征部310。

在另一个实例中，端口100、200可包括向上突出的缝合插塞314，这些缝合插塞可填充有硅树脂，以穿过患者的组织向临床医生提供触诊反馈。如图15所示，缝合插塞314的基部316可安装到主体102、202上并围绕中央隔膜106、206分布，轴318从基部316向上延伸，并且远侧端部320设置在盖104、204的顶部边缘135、235上方。缝合插塞314可具有任何合适的横截面，诸如圆形或矩形，并且可以任何合适的量提供，诸如如图所示的四个、两个、三个、五个、六个或更多个。当然，虽然已经参照主体102、202描述了缝合插塞314，但是盖104、204也可或另选地可包括类似构造的缝合插塞314。

在另一个实例中，如图16和图17所示，端口100、200可包括可绕销324枢转的杠杆322。杠杆322设置在盖104、204或主体102、202内的凹陷部326内，并且具有成角度的构造，使得部分328总是从凹陷部326突出。利用这种构造，临床医生可操纵杠杆322，并且杠杆322的枢转动作将穿过组织提供触觉和视觉反馈。通过另一种方法，端口100、200可包括开关330，诸如按钮或滑动开关。开关330的致动可向临床医生提供触觉反馈。此外，开关330可电耦合到LED或其他光源332，使得开关330的致动使LED 332通电，从而在致动时向临床医生提供视觉反馈。可用粘附或以其他方式固定到端口100、200的保护层334封装或覆盖杠杆322、凹陷部326、开关330和/或LED 332，以防止组织干扰部件的反馈响应和运动。

在另一个实例中，如图18和图19所示，端口100、200可包括嵌入主体102、202和/或盖104、204中的多个LED或其他光源336。LED 336可电耦合在一起并且电耦合到第一线圈338。如此构造，临床医生可将具有发射电磁场的第二线圈342的外部装置340带入第一线圈338的范围内以传递能量，由此使LED 336通电，从而向临床医生提供视觉反馈。在如图18所示的第一形式中，LED 336可围绕开口130、230设置并且向内指向以选择性地照亮隔膜106、206。在如图19所示的第二形式中，LED 336可围绕开口130设置并且向上指向以穿过患者的组织选择性地提供照明。可利用任何数量的LED 336，诸如如图所示的四个或五个、两个、三个、六个或更多个。

在另一个实例中，如图20所示，端口100、200可包括嵌入主体102、202和/或盖104、204中的多个压电晶体344。如此构造，临床医生可将发射电场的外部装置346带入压电晶体344的范围内，以使压电晶体344振动并向临床医生提供触觉和视觉反馈。如果需要，如图21所示，压电晶体344可围绕开口130、230分布，并且其尺寸可被设定成从主体102、202和/或盖104、204的相邻表面突出，以提供类似于上述突出特征部310的触觉反馈。例如，压电晶体344可延伸超过盖104、204的顶部边缘135、235。

此外，触诊压电晶体344会使压电晶体344发射电压。因此，如图22所示，端口100、200可包括嵌入主体102、202和/或盖104、204中的多个LED或其他光源348。LED 348可电耦合在一起并且电耦合到压电晶体344。如此构造，临床医生可通过振动找到压电晶体344，然后触诊压电晶体344以发射电压并使LED 348通电。LED 348可被构造成如上文关于图18和图19所述照亮隔膜106、206和/或向外照亮。

在另一个实例中，如图23所示，盖104、204的顶部边缘135、235可具有升高唇部350，并且外部引导件352可包括中央开口354，该中央开口被构造成与升高唇部350配合并围绕其配合。外部引导件352还可包括裙部356，该裙部从中央开口354向下悬垂，使得裙部356的轮廓与主体102、202和盖104、204的外表面114、214、134、234互补。如此构造，临床医生可定位端口100、200并穿过患者的组织将引导件352放置在端口100、200上，并且开口354和裙部356将引导件352取向成穿过开口354非侵入性地识别隔膜106、206。

在另一个实例中，如图24和图25所示，端口100、200可包括嵌入主体102、202和/或盖104、204中并围绕开口130、230分布的多个磁体358。如此构造，临床医生可将外部金属环360带入磁体358的范围内，并且磁体358将穿过患者的组织将环360吸引到端口100、200。磁体358将环360取向成将开口130、230框在患者的组织的顶部上，以提供隔膜106、206的位置的外部指示。可利用任何数量(诸如如图所示的三个、两个、四个、五个、六个或更多个)的磁体358来优化引导件352的强度和定位。

在另选的实例中，如图26所示，端口100、200可包括围绕开口130、230延伸并安装到主体102、202和/或盖104、204或形成其一部分的金属环362。尽管示出了未被阻断的环362，但是应当理解，环362可由多个间隔开的部分形成。利用这种构造，临床医生可将具有内部开口366的外部磁性引导件364带入金属环362的范围内，并且磁性引导件364将穿过患者的组织被吸引到端口100、200的金属环362。然后，磁性引导件364被取向并保持在患者的组织上，使得开口366将开口130、230框住以提供隔膜106、206的位置的外部指示。磁性引导件364可完全由磁性材料形成，或者可包括安装在其上的多个磁体。可利用任何数量的磁体来优化引导件364的强度和定位。

在另一个实例中，如图27所示，端口100、200可包括金属部分或部件368，其尺寸足以由外部金属检测器370检测到。如此构造，临床医生可操作金属检测器370并沿着患者的身体移动检测器370，直到检测器370指示存在金属部件368为止。之后，临床医生可触诊组织以识别隔膜106、206的位置。金属部件368可以是主体102、202和/或盖104、204的紧固件、层或部分。在另选的实例中，端口100、200可包括发射器372，该发射器可以是无源的并且由具有接收器374的外部装置370(诸如上文关于图18和图19所述)通电。如此构造，可操作装置370并使装置370沿着患者的身体移动，直到装置370使发射器372通电并从发射器372接收信号为止。之后，临床医生可触诊组织以识别隔膜106、206的位置。

在另选的实例中，如图28所示，端口100、200可包括金属和非金属部件的组合，以在成像时提供独特的外观。例如，端口100、200可包括金属和非金属部分的环，主体102、202可以是金属的，盖104、204可以是金属的，或它们的组合。在另外的实例中，隔膜106、206可以是不透射线的，使得临床医生可在成像时清楚地区分各种部件与隔膜106、206的位置。另选地，隔膜106、206可填充有可由超声机器检测到的水性凝胶材料。

在另一个实例中，如图29所示，端口100、200可被构造成使得隔膜106、206可穿过中央开口130、230升高。可通过设置在端口100、200内并接合隔膜106、206的提升机构376使隔膜106、206升高。提升机构376可以是任何合适的装置，包括致动器、弹簧、电动机、磁体等。提升机构376可响应于外部工具378的通信或影响而可操作。例如，工具378可将无线命令发送到提升机构376和/或可包括金属或磁性部件。如图所示将隔膜106、206提升到升高位置，以向临床医生提供用于定位端口100、200的可见触觉反馈。此外，可在输注期间利用升高隔膜106、206，这将在下面更详细地描述。

在另一个实例中，如图30至图32所示，端口100、200可包括嵌入主体102、202和/或其盖104、204内的一个或多个传感器380。传感器380可以是无源的并且由外部装置382(诸如上文关于图18和图19所述)通电。外部装置382可包括具有相应传感器386和处理器388的壳体384。传感器380、386可以是以下中的一种或多种：接近传感器、红外传感器、压力传感器、超声波传感器、光传感器、温度传感器或倾斜传感器。当通电时，传感器380、386可向外部装置382的处理器388提供关于外部装置382的传感器386相对于端口100、200的传感器380的距离、轴线对准、取向、相对角度或组合的数据。例如，传感器380、386可识别它们之间的竖直对准或未对准，如图32中的竖直对准X1和成角度的对准X2所示。此外，来自传感器380、386的读数可识别水平对准，如图32中的角度X3所示。处理器388然后可分析数据以计算外部装置382相对于端口100、200的位置和/或取向，并且向临床医生提供反馈。外部装置382可通过任何合适的机构来提供反馈，诸如通过灯390、扬声器392发出的声音、振动装置394或任何其他视觉或触觉反馈，以指示外部装置382与端口100、200正确对准，以优化针插入并穿过隔膜106、206。在另外的实例中，外部装置382可利用多色光390或其他可区分的反馈来用不同指定颜色(诸如用于未对准的红色、用于接近对准的黄色和用于正确对准的绿色)传递准确度以进行对准。

现在转到图33至图35，导管400可联接到端口100、200，以流体联接到腔室108的递送开口110，以将流体分配到期望的区域。导管400可用于向患者的鞘内空间提供均质的组合物(任选地包含一种或多种治疗剂)递送。因此，导管400可被构造成沿着患者脊柱的基本上整个长度或沿着其任何部分延伸。如图所示，导管400包括细长的管状主体402，该管状主体具有从近侧端部406向远侧端部408延伸的中央通道404，该近侧端部被构造成联接到端口100、200。

导管400可被构造用于长期植入患者体内，因此可由使导管柔软、柔性和抗扭结的材料构造而成。此外，在一些型式中，导管400可被构造成使脊柱患者复杂，例如脊柱侧凸，所述材料可提供柱强度、抗断裂性和刚度，使得导管400在插入期间可以是可穿线的。据此，导管400中的一些或全部可具有如图34a和图34b所示的三层构造，包括内腔410、加强层412和外部护套414。例如，内腔410可以是聚四氟乙烯(PTFE)或聚氨酯(PU)，并且外部护套414可以是PTSE、PU或硅树脂的挤出物并且可包括亲水涂层。在一些型式中，可在近侧端部406中提供加强层412，以增加导管400的环向强度，从而允许相对较高的压缩而不会产生挤压损坏，这可能损害导管400的内径。这可有利地用于提供与端口100、200的牢固连接和密封，一些实例在下面描述。在第一实例中，如图34a所示，增强层412可以是合适的编织金属(诸如不锈钢)或聚合物(诸如聚酰亚胺、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET))等。在第二实例中，如图34b所示，增强层412可以是一系列环或线圈，这些环或线圈使导管具有向外延伸的径向突出部413。径向突出部413可用于与端口100、200的连接中，这在下面更详细地描述，以补贴连接的拉伸强度。

如图36所示，导管400的远侧端部408可包括具有圆形轮廓的防损伤尖端416和延伸穿过其中到达中央通道404的远侧出口418。远侧出口418可沿着导管400的纵向轴线设置，或者可相对于其成一定角度设置。防损伤尖端416的圆形轮廓允许远侧端部408在插入期间易于偏转，从而避免端部408卡住并有助于导管400穿过鞘内空间。此外，防损伤尖端416可允许在不损坏或离开鞘内空间的情况下植入鞘内空间。

一个示例性防损伤尖端416在图37a中示出。这种形式的尖端416包括将中央通道404连接到远侧出口418的变窄的扼流圈420，其中扼流圈420的直径小于中央通道404和远侧出口418的直径，从而产生文丘里效应，降低穿过尖端416的流体压力并增加流体速度。如果需要，远侧出口418可包括内径等于或大于中央通道404的内径的混合腔室428。此外，远侧出口418可包括相对于混合腔室428的内径直径减小的开口430。开口430使远侧出口418具有喷嘴作用。此外，尖端416包括一个或多个侧通道422，诸如两个、三个、四个或更多个，这些侧通道从径向开口424延伸以流体地连接到远侧出口418。如图所示，侧通道422可相对于导管400的纵向轴线成一定角度延伸，使得侧通道422的内部开口426比径向开口424更靠近导管400的远侧端部408。利用这种构造，扼流圈420以较低的压力产生穿过导管400的较高的治疗流体流。因此，脑脊液穿过侧通道422被吸入导管400中以加入流体流，从而产生较高的质量流。此外，在远侧出口418被阻塞或闭塞的情况下，侧通道422可用作导管远侧端部408的辅助出口。

另一个示例性防损伤尖端416在图37b中示出。在这种形式中，远侧出口418包括内径大于中央通道404的内径的混合腔室432以及在中央通道404与混合腔室432之间延伸的径向渐缩的过渡部分434。如图所示，远侧出口418可具有从混合腔室向出口开口436延伸的恒定内径。尖端416还可包括一个或多个侧通道438，诸如两个、三个、四个或更多个，这些侧通道的构造类似于上述形式的相对于导管的纵向轴线成一定角度延伸的侧通道422。如图所示，侧通道438可连接到过渡部分434，以将脑脊液引入穿过导管400的流体流中，从而在混合腔室432内提供流量质量放大。

另一个示例性防损伤尖端416在图37c中示出，该防损伤尖端包括侧通道440和变窄的扼流圈442。在这种形式中，侧通道440径向延伸穿过导管400，并连接到扼流圈442中的中央通道404。此外，中央通道404和出口开口444的内径可大致相等。

另一个示例性防损伤尖端416在图37d中示出。在这种形式中，远侧出口418可包括相对于中央通道404的内径直径减小的开口446。开口446使远侧出口418具有喷嘴作用。

对于某些应用，可能需要沿着导管400的长度将组合物分配到患者的鞘内空间中。为了实现这一点，如图38a至图38d所示，导管400可包括一个或多个径向出口448，这些径向出口沿着导管400的长度布置在其近侧端部406与远侧端部408之间。在第一示例性形式中，如图38a所示，径向出口448可以沿着导管400的长度并围绕其圆周延伸的螺旋构造设置。这种形式的螺旋构造确保了组合物在鞘内空间内具有最大的暴露和散布。

在第二示例性形式中，如图38b所示，径向出口448可被设置成一个或多个环450，径向出口448围绕导管400的圆周分布。环450可沿着导管400的轴向长度彼此间隔开，并且可设置在大致垂直于导管400的轴向长度的平面内。在第三示例性形式中，如图38c所示，径向出口448可被设置成沿导管400的轴向长度延伸的一个或多个带452。导管400可包括一个带452，以根据需要在一个、两个、三个、四个或更多个径向方向上分配流体。在另一个实例中，如图38d所示，径向出口448可既包括一个或多个环450又包括一个或多个带452。

在一些型式中，远侧出口418和径向出口448的尺寸可被设定成实现期望的流体分配。在第一实例中，远侧出口418和径向出口448的尺寸可被设定成使得大部分流体穿过远侧出口418分配。在第二实例中，远侧出口418和径向出口448的尺寸可被设定成使得穿过远侧出口418分配的流体量大致等于穿过径向出口448分配的流体量。

为了确认导管400已被正确地植入鞘内空间和/或处于完全起作用的形式，导管400可包括一个或多个不透射线的标记或在成像时可见的部件。例如，整个导管400可以是不透射线的，或如图35a所示，导管400可包括不透射线的标记454，该标记设置在特征位置处，诸如远侧端部406下方、邻近径向出口448的起点、邻近径向出口448的终点等。

在一些实例中，导管400可以延长的长度提供，使得临床医生可将导管400切割成特定患者所需的长度。例如，导管400可以高达140cm的长度提供给临床医生。此外，本文所述的导管400可以是3-fr、1mm外径的导管。导管400的其他合适的外径可在约0.25mm至约1.5mm的范围内，或在约0.5mm至约1.25mm的范围内，或在约0.75mm至约1.0mm的范围内。

患者的脊柱被硬脊膜458包围，该硬脊膜可被合适的器械(诸如Tuohy针)穿透，以产生用于插入如上所述构造的导管400的开口456。如图35b所示，为了最小化或防止开口456撕裂和脑脊液渗漏，临床医生可利用索环460邻接硬脊膜458并围绕其中的开口456延伸。索环460可包括套筒部分462和凸缘部分464，该套筒部分的尺寸被设定成围绕导管400延伸，并且该凸缘部分从套筒部分462向外突出，并且被构造成放置在硬脊膜458上位于开口456上方和周围。

在一些型式中，导管400还可与具有主体468的插塞466一起提供或植入，该插塞具有延伸穿过其中的通道470以接收导管400。通道470从远侧端部472穿过插塞主体468向其相对的近侧端部474延伸。如图所示，端部472、474中的一者或两者可具有斜面截头圆锥形构造。此外，主体468可具有弯曲构造，其中远侧端部472相对于近侧端部474成一角度。例如，主体468可包括弯曲部476，该弯曲部可为大致90度，例如相差在5至10度，如图所示，但是也可使用其他锐角或钝角。为了使导管400穿过插塞466，主体468可包括开口478，该开口从通道470穿过主体468向插塞466的外部480延伸。临床医生可利用开口478操纵导管400使其穿过插塞主体468并从远侧端部472穿出来。

筋膜482围绕硬脊膜458延伸，因此，除在硬脊膜458中形成开口456外，筋膜482也可被器械穿透以在其中形成开口484。插塞466可有利地穿过筋膜482中的开口484植入，以与筋膜482的组织形成密封，以最小化或防止脑脊液渗漏。远侧端部472的斜面构造还可有助于临床医生将插塞466穿过筋膜482插入。

在一种方法中，如图35c中的虚线所示，可将插塞466插入筋膜482中，直到远侧端部472邻接硬脊膜458。如此构造，远侧端部472可围绕开口456延伸，以最小化或防止撕裂和脑脊液渗漏。在另一种方法中，如图35c中的实线所示，可将插塞466插入筋膜482中，其中远侧端部472与硬脊膜458隔开。在任一种方法中，在定位插塞466之后，临床医生可用缝合线486缝合筋膜482中的开口484，使得缝合线486的一些组织488被捕获在缝合线486与插塞主体468之间。此后，当临床医生收紧缝合线486时，组织488被紧紧地捕获在缝合线486与插塞主体468之间，从而形成密封，防止或最小化脑脊液通过筋膜开口484渗漏。在一些型式中，插塞主体468可包括围绕其延伸的环形凹陷部490，或者邻近远侧端部472围绕圆周分布的多个凹陷部。当收紧缝合线486时，组织488可被拉入凹陷部488中，从而防止或最小化缝合线486随后移动。

如图所示，主体468还可包括向外突出的凸片492，所述凸片具有延伸穿过其中的开口494。临床医生可利用凸片492通过缝合线492将插塞主体468的近侧端部474固定到筋膜482上。有利地，主体468的弯曲构造允许插塞近侧端部474沿着筋膜482延伸，以在植入后形成紧凑构造。在一种形式中，插塞466可由硅树脂或其他合适的材料制成。

在另选或另外的方法中，导管400可包括具有向外渐缩的构造的部分，其中增加的外径被构造成接合硬脊膜458中的开口456，以最小化或防止撕裂。

如以上简要描述的，导管400可被构造成联接到端口100、200，以流体联接到腔室108、208的递送开口110、210。这可通过许多合适的连接组件500来实现，其中一些或全部连接组件可有利地没有金属部件。在第一实例中，如图2和图4所示，端口100、200可包括径向延伸穿过主体102、202的圆柱形空腔502，其中递送开口110、210位于内部端504和开放的外部端506处。圆柱形空腔502可在开放的外部端506处包括螺纹部分508和沉孔510。接下来，可将环形垫圈512放置在导管400的近侧端部406上方，并且将组装的垫圈512和导管400插入空腔502中，直到垫圈512和导管400邻接其内部端504为止。如图所示，这使导管400的中央通道404与递送开口110、210对准。为了将导管400固定到端口100、200上并形成流体密封，可将围绕导管400延伸的套圈514插入空腔502中以接合螺纹部分508。当将套圈514拧入空腔502中时，套圈514接合垫圈512，并使垫圈512压缩并径向扩张以紧密接合空腔502和导管400的表面。沉孔510的尺寸可被设定成接收套圈514的头部516的一部分，以最小化端口100、200上的向外突出的特征部。垫圈512可以是单个部件，或者根据需要可由多个部件构成。

为了便于安装，垫圈512的内径可大于导管400的外径。此外，导管400的近侧端部406可被增强以具有更高的环向强度，以承受由垫圈512产生的压缩力。如果需要，套圈514和/或空腔502可包括扭矩限制工具，以防止过度拧紧以及可能对导管400造成的损坏。

在另选的实例中，如图39所示，空腔502可在其内部端504处包括导管沉孔518。导管沉孔518的直径尺寸被设定成将导管400的近侧端部406的一部分接收在其中，但其尺寸也被设定成小于垫圈512。利用这种构造，在紧固期间导管400的端部不会被垫圈512压缩，因此防止了端部可能的压坏。

在另一个实例中，如图40所示，组件500可利用卡扣配合连接而不是如上文关于图2、图4和图39所述的螺纹连接。据此，空腔502可包括具有径向向外的止动表面522的环形卡扣配合凹陷部520，并且套圈524可包括向外突出的环形叉形件526。如此构造，可将围绕导管400延伸的套圈524插入空腔502中，直到通过套圈524和/或导管400的弹性将叉形件526偏置到凹陷部520中为止。叉形件526接合凹陷部520的止动表面522，从而防止套圈524移出。此外，凹陷部520可位于空腔502内，并且垫圈512的尺寸可被设定成提供最佳压缩量，以在不过度压缩导管400的情况下形成流体密封。尽管将凹陷部520和叉形件526描述为环形，但是可在插入期间对准的离散部分在本公开的范围内。

在如图41所示的另一个实例中，组件500可利用鲁尔锁连接而不是如上所述的螺纹或卡扣配合连接。据此，空腔502可包括具有向外延伸的开口530的多个径向凹陷部528。这种形式的套圈532可包括多个径向凸片534，这些凸片被定位成与开口530对准。例如，凸片534和开口530可分别对称地围绕套圈532和空腔502设置。在组装过程中，临床医生可将凸片534与开口530对准，将套圈532插入空腔502中，直到凸片534与径向凹陷部528对准，并将套圈532转动预定量，诸如四分之一转，以将套圈532锁定到端口100、200上。通过一种方法，径向凹陷部528的尺寸可被设定成摩擦接合凸片534。此外，径向凹陷部528可位于空腔502内，并且垫圈512的尺寸可被设定成提供最佳压缩量，以在不过度压缩导管400的情况下形成流体密封。

在另一个实例中，如图42所示，端口100、200可包括向外突出的管536，该管具有从腔室108、208的递送开口110、210延伸的通道538。在第一形式中，管536的外径可等于或小于导管近侧端部406的内径，使得可将近侧端部406插入管536上方和周围。为了将导管400固定到管536上，可扭转弹簧540(该弹簧可由诸如镍钛诺的金属制成，例如具有压缩导管400的静止状态)，以松开弹簧540以允许将导管近侧端部406插到管536上，并且可释放该弹簧以将导管400压缩并固定到端口100、200。如果需要，临床医生可利用工具接合弹簧540以在组装期间容易地松开其卷绕。

在另一个实例中，如图43所示，向外突出的管536可包括围绕其中间部分延伸的止挡件542，并且导管近侧端部406可具有安装在其上的压配合环544。如图所示，导管近侧端部406可具有扩张的直径以固定在环544内，并且环544的内部开口546的尺寸可被设定成与管536压配合接合。如此构造，临床医生可简单地将开口546与管536对准并按压环544，直到环544邻接止挡件542。

在另一个实例中，如图44所示，端口100、200可包括环绕管536的环形壁548。这种形式的组件500还可包括O形环550，该O形环的内径小于导管近侧端部406的外径，使得当O形环550安装在导管400周围时，该O形环在该导管上提供压缩力。在组装过程中，可沿着导管400纵向移动O形环550，使得可将近侧端部406完全插入管536与壁548之间。之后，可将O形环550拉伸或滚动到壁548上，以通过壁548向导管400和管536提供压缩力。通过一种方法，壁548的内径可大致等于导管400的外径(相差1mm内)，使得导管400被紧密地接收在壁548与管536之间的环形空间中。O形环550可由例如橡胶或任何合适的弹性体形成。

在另一个实例中，如图45所示，这种形式的组件500可利用夹紧构件552将导管近侧端部406固定到管536上。夹紧构件552可包括上部部分554和下部部分556，这两个部分可相对于彼此移动以在组装期间被夹紧在导管近侧端部406和管536周围。如图所示，可在搭接连接部中将导管近侧端部406和管536轴向对准，使得其端部彼此邻接，并且可将夹紧构件552固定在其上以提供流体密封。可通过任何合适的机构(包括卡扣配合、压接、附接构件等)将上部部分554和下部部分556固定在一起。

在另一个实例中，如图46所示，端口100、200可包括环绕管536的环形壁558，从而在壁558与管536之间形成环形导管接收空间560。与导管400的主体相比，这种形式的导管近侧端部406可具有增大的外径，使得近侧端部406具有更大的环向强度并且可在组装期间承受更大的压缩力。据此，接收空间560的尺寸可被设定成以压缩、压配合构造将导管近侧端部406接收在其中，以将导管400固定到端口100、200上并在管536与导管400之间形成流体密封。

在另一个实例中，如图47所示，端口100、200可包括预连接组件562，该预连接组件包括挠性管564和连接器566，该挠性管固定到主体102、202并流体连接到递送开口110、210。连接器566包括中央杆568和环绕的壳体570，该中央杆和环绕的壳体在它们之间限定环形导管接收空间572。如此构造，在组装过程中，临床医生可将导管近侧端部406插入接收空间572中，以将导管400流体联接到端口100、200。联接可利用如上所述的压配合，或者可以与上文关于图43所述的构造类似的构造利用壳体570上的O形环574，以在导管400和杆568上提供压缩力。

在另一个实例中，如图48所示，端口100、200可包括具有基部578和向外突出的杆580的连接构件576，该连接构件可由金属(诸如钛)制成。连接构件576包括穿过其中的通道582，该通道流体联接到递送开口110、210。如图所示，杆580可包括倒钩583，这些倒钩从其中间部分向外延伸以在组装之后接合并保持导管近侧端部406。这种形式的组件500还可包括塑料壳体584，该塑料壳体围绕连接构件576延伸以接合导管400的外部护套414。如此构造，临床医生可将导管近侧端部406插到杆580上，直到导管400邻接基部578。倒钩583和壳体584在导管400上提供压缩力，以将导管400固定到端口100、200上。

在另一个实例中，如图49所示，管536的外径可大于导管400的内径，并且导管近侧端部406可以是柔性的，以在组装期间在管536上拉伸。通过一种方法，管536可包括在围绕其延伸的径向唇部或倒钩586，以将拉伸的导管端部406保持在管536上。考虑到这种形式的导管近侧端部406的柔性性质，组件500还可包括刚性或弹性套筒588，该套筒沿着导管400的柔性长度延伸以防止柔性部分扭结。

应当理解，可使用管心针将导管植入患者的鞘内空间。如图50所示，端口100、200可包括侧隔膜组件600，使得可将管心针602预装载并提供有端口100、200。侧隔膜组件600包括在主体102、202的腔室108、208与外部114、214之间延伸的径向空腔604，以及接收在空腔604内的隔膜606。在所示的形式中，空腔604包括向外突出的凹陷部608，以接收隔膜606的凸缘部分610，以在管心针602移动穿过其中时防止或最小化隔膜606移动。侧隔膜组件600可有利地位于从递送开口110、210横过腔室108、208的位置，使得管心针602可容易地穿过其中。此外，侧隔膜组件600可与上述任何导管连接组件500一起使用。

用于植入本文所述的流体递送系统的一种示例性方法包括选择用于植入端口100、200的患者合适骨结构，以及通过任何合适的方法将端口100、200固定到骨结构上。该方法还可包括临床医生利用导管400的特征和特性将导管400的远侧端部408放置在患者的鞘内空间中，以在皮肤下在鞘内空间内将导管400的近侧端部406隧穿到皮下植入端口100、200，以及经由本文所述的任何连接组件500将导管400连接到端口100、200。

在已将端口100、200和导管400植入并联接在一起之后，临床医生可利用流体递送系统对脑脊液进行采样以用于诊断目的，或者可利用该系统将组合物(例如，一定剂量的治疗剂)递送到患者的鞘内空间。临床医生可使用任何上述特征来定位皮下端口100、200。在定位端口100、200及其隔膜106、206之后，临床医生可使用附接到容纳组合物的标准注射器的Huber针并手动使用标准注射泵或使用Pulsar自动注射泵，将组合物缓慢注入腔室108、210中，以通过导管400的出口418、428将组合物分配到患者的鞘内空间中。可使用Pulsar自动注射泵从Pulsar泵中以弹丸注射或按照输注算法递送药物。在组合物包含治疗剂的一些情况下，治疗剂的批准给药方案可能需要在注射治疗剂之前去除脑脊液，这可使用标准注射泵或使用Pulsar自动注射泵经由附接到注射器上的无芯Huber针从端口100、200手动完成。也可将注射器装载到Pulsar自动注射泵上。

端口100、200及其腔室108、208可被构造成使得组合物的死体积最小。例如，端口100、200的死体积可介于约1.0mL与无死体积之间，并且在一种形式中为约0.5mL。

在另一个实例中，如图51所示，端口100、200的腔室108、208可被浸渍或预装载有一个或多个剂量650的治疗剂。临床医生可通过向端口100、200的隔膜106、206或其他活动部分施加压力以迫使剂量650通过递送开口110、210并进入导管400来分配剂量650中的一种。如果提供了多于一种剂量650，则可通过在腔室108、208上延伸的活动门652来分离剂量650。门652可以是金属的，并且可由临床医生使用其中具有一个或多个磁体的外部装置654选择性地且非侵入性地移动。

本文描述的流体递送系统还可被提供为一套，其可包括植入套件/引入器、导管400的锚定部件和/或面部锚定器。此外，如果需要，可在导管、递送开口110、210或腔室108、208中提供过滤器。

本文所述的装置适于向受试者施用任何流体组合物，诸如包含一种或多种治疗剂的药物组合物。实际上，本公开的装置任选地包含一个或多个剂量的治疗剂，诸如适于(全部或部分)治疗中枢神经系统或脊柱的疾病、感染或损伤的治疗剂。与中枢神经系统或脊柱方面相关的疾病包括但不限于脊髓性肌萎缩症、运动神经元生存蛋白缺乏症、强直性脊柱炎、脊柱肿瘤、躁郁症、脑炎、抑郁症、癫痫、德拉韦特综合征、脑膜炎、多发性硬化症、髓病变、安格曼综合征、CNS淋巴瘤、软脑膜癌、弗里德赖希共济失调、遗传性脑出血伴淀粉样变性-荷兰型(HCHWA-D)、大脑淀粉样血管病(CAA)、淀粉样血管病(ACA)和继发性恶性肿瘤(SMN)或神经退行性疾病，例如与Tau蛋白相关的疾病(包括阿尔茨海默病、亨廷顿病)、与α-突触核蛋白相关的疾病(包括帕金森病)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)(包括与超氧化物歧化酶1相关的ALS)、进行性核上性麻痹、额颞叶痴呆和妥瑞综合征。CNS的感染包括但不限于病毒性脑膜炎、真菌性脑膜炎、硬膜外感染、病毒性脑炎和神经梅毒。

在本公开的上下文中可使用任何治疗剂。示例性治疗剂包括例如核酸、蛋白质治疗剂、细胞疗法和小分子治疗剂。蛋白质治疗剂的实例包括基于抗体的治疗剂，诸如抗体、抗体片段或包含抗体结合区域的抗体样蛋白质产物(例如，scFv、双抗体、抗体模拟物等)。基于抗体的治疗剂可靶向例如淀粉样蛋白斑块、tau蛋白、癌症抗原或异常α-突触核蛋白。蛋白质治疗剂的实例还包括但不限于激素、酶(例如溶酶体酶，诸如a-L-艾杜糖苷酶、N-乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯酶或β-葡糖醛酸苷酶)、生长因子(例如成纤维细胞生长因子(FGF)或神经营养素或神经营养因子，诸如神经胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)、脑源性神经营养因子(BDNF)、睫状神经营养因子(CNTF)或神经生长因子(NGF))、血液因子、骨形态发生蛋白、干扰素、白介素和溶栓剂。基于细胞的疗法的实例包括但不限于干细胞疗法和免疫细胞(包括修饰的免疫细胞，诸如CAR T细胞)。合适的小分子治疗剂包括但不限于止痛药、离子通道阻滞剂、抗惊厥药、抗生素或抗病毒药、抗炎药、抗凝药、化疗药、抗抑郁药、抗焦虑药、类固醇等。在各个方面，治疗剂是巴氯芬、吗啡、盐酸布比卡因、盐酸可乐定、加巴喷丁、异硫磺酶、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、皮质类固醇、依达伐龙-缀合物、芋螺毒素、阿波吗啡、泼尼松龙半琥珀酸钠、卡比多巴/左旋多巴、四苯氮芥、苯并二氮卓类(诸如地西泮和咪达唑仑)、安泰酮或其他衍生物、环磷酰胺、艾杜硫酶

艾杜糖苷酶/>

托泊替康、白消安、奥帕韦洛酮、表儿茶素、甲基强的松龙、frataxin替代品、白藜芦醇、烟酰胺、AT-010(在成熟淀粉样前体蛋白mRNA中诱导拼接调制的RNA)、Cerebril^TM、抗Aβ抗体、埃仑司他、皮质类固醇或诺西那生钠/>

或它们的组合。

在各个方面，治疗剂是核酸，包括DNA或RNA，其可以是单链的或双链的并且可以是修饰的或未修饰的。合适的基于核酸的治疗剂包括但不限于反义寡核苷酸、核酶、miRNA、siRNA和shRNA。任选地，核酸靶向选自由以下项组成的组的基因：APP、MAPT、SOD1、BACE1、CASP3、TGM2、TARDBP、ADRB1、CAMK2A、CBLN1、CDK5R1、GABRA1、MAPK10、NOS1、NPTX2、NRGN、NTS、PDCD2、PDE4D、PENK、SYT1、TTR、FUS、LRDD、CYBA、ATF3、CASP2、HRK、C1QBP、BNIP3、MAPK8、MAPK14、Rac1、GSK3B、P2RX7、TRPM2、PARG、CD38、STEAP4、BMP2、GJA1、TYROBP、CTGF、ANXA2、DUOX1、RTP801、RTP801L、NOX4、NOX1、NOX2(gp91pho、CYBB)、NOX5、DUOX2、NOXO1、NOXO2(p47phox、NCF1)、NOXA1、NOXA2(p67phox、NCF2)、p53(TP53)、HTRA2、KEAP1、SHC1、ZNHIT1、LGALS3、SESN2、SOX9、ASPP1、CTSD、CAPNS1、FAS、FASLG、CAPN1、FADD、CASP1、CASP9、p75NTR、PARK2、HTT(具有扩展重复序列)、NogoA、MAG、OMGP、NgR1、PDE4、BCAN、NCAN、PTPRZ1、TNC、NRP1、NRP2、PLXNA1、PLXNA2、PLXNB1、PLXNC1、TROY、LRRC1、ROCK1、LimK1、LimK2、CFL1、KCNC4、KCNE3、NAT8L、FKBP1A、FKBP4、LRRK2、DYRK1A、AKAP13、UBE2K、WDR33、MYCBP2、SEPHS1、HMGB1、HMGB2、TRPM7、BECN1、THEM4、SLC4A7、MMP9、SLC11A2、ATXN3、ATXN1、ATXN7、PRNP、EFNB3、EPHA4、EFNA5、EPHA7和EFNB2，使得对基因表达或功能进行修饰。

在一些实施方案中，治疗剂是包含至少一个修饰的核苷、任选地减少与脑脊液(CSF)蛋白质结合的修饰的核苷酸的酸寡核苷酸。在各种实施方案中，修饰的核苷酸在2′-位置包括取代基，诸如2′-O-2-甲氧基乙基(“2′-MOE”)基团，如下所示，其中X为O或S。

包含2′-MOE修饰的寡核苷酸可在中枢神经系统组织中快速分布。包含此类修饰的寡核苷酸在CSF和中枢神经系统组织中表现出延长的半衰期，这可降低剂量施用频率。

在一些情况下，修饰的核苷酸可包括2′，4′-约束的基团，例如约束的2′-O-乙基(“cEt”)基团。在各种情况下，cEt基团可具有S-立体化学(“S-cEt”)，如下所示，其中X为O或S。

用约束的乙基基团(诸如S-cEt)修饰的核酸可表现出增强的热稳定性、良好的效能和良好的治疗效果。

任选地，核酸编码例如替代不存在或有缺陷的蛋白质的有益蛋白，或编码达到治疗效果(诸如癌细胞死亡)的细胞毒性蛋白。本文所述的任何基于蛋白质的治疗剂都可在允许体内表达的条件下经由递送编码蛋白质的核酸来递送给受试者。例如，在各种实施方案中，核酸编码神经营养因子，诸如但不限于神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)、神经营养因子-3(NT-3)、神经营养因子-4/5(NT-4/5)、神经营养因子-6(NT-6)、睫状神经营养因子(CNTF)、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)、成纤维细胞生长因子家族(例如FGF 1-15)、白血病抑制因子(LIF)、胰岛素样生长因子家族的某些成员(例如IGF-1)、neurturin、persephin、骨形态发生蛋白(BMP)、亲免素、转化生长因子的成员(TGF)、生长因子家族、神经调节蛋白、表皮生长因子(EGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、血管内皮生长因子家族(例如VEGF 165)、卵泡抑素或Hifl或它们的组合。

在各个方面，核酸存在于病毒载体中。可使用适于将治疗剂递送给人类受试者的任何病毒载体。病毒载体的实例包括例如单纯性疱疹病毒(HSV)载体、腺病毒(Ad)载体、基于细小病毒的载体(例如，腺相关病毒载体)、嵌合Ad-AAV载体和逆转录病毒载体(包括慢病毒载体、HIV载体)。可使用在例如Sambrook等人，Molecular Cloning，a LaboratoryManual，第2版，Cold Spring Harbor Press，Cold Spring Harbor，N.Y.(1989)和Ausubel等人，Current Protocols in Molecular Biology，Greene Publishing Associates andJohn Wiley&Sons，New York，N.Y.(1994)中描述的标准重组DNA技术制备这些基因转移载体中的任一种。

在一些实施方案中，病毒载体是AAV载体。用于施用治疗性核酸的AAV载体通常会删除大约96％的亲本基因组，使得仅保留含有DNA复制和包装识别信号的末端重复序列(ITR)。如果需要，递送AAV rep蛋白能够将包含AAVITR的AAV载体整合到基因组的特定区域中。AAV载体至少部分地由于其具有安全性、长期基因表达以及能够感染分裂细胞和静止细胞(包括神经元)而可用于将有效载荷递送到中枢神经系统。存在AAV的多种血清型，它们提供不同的组织嗜性。已知的血清型包括例如AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10和AAV11。可通过修饰病毒衣壳或将一种血清型的基因组包装到不同血清型的衣壳中来对AAV载体进行工程改造，以改变病毒的天然嗜性或改善感染。已经将AAV载体用于递送多种转基因来治疗各种疾病，包括递送ASP来治疗Canavan病；递送CLN2来治疗晚期婴儿神经元蜡样脂褐质沉积症；递送SGSH来治疗黏多糖贮积症IIIA；递送NAGLU来治疗黏多糖贮积症IIIB；递送ARSA来治疗异染性脑白质营养不良；递送GAD、AADC、NTN、GDNF、AADC来治疗Parkinson病；以及递送NGF来治疗Alzheimer病。参见例如Hocquemiller等人，HumGene Ther.，27(7)，478-496(2016)，该文献通过引用方式并入。AAV的基因组序列以及ITR、Rep蛋白和衣壳亚基的序列是本领域已知的。参见例如国际专利公开号WO 00/28061、WO99/61601、WO 98/11244；以及美国专利号6,156,303、Srivistava等人，(1983)J Viro1.45：555；Chiorini等人(1998)J Viro1.71：6823；Xiao等人(1999)J Viro1.73：3994；Shade等人(1986)J Viro1.58：921；以及Gao等人(2002)Proc.Nat.Acad.Sci.USA99：11854。

在各种实施方案中，装置用于将一种或多种基因编辑剂递送至受试者，诸如成簇规律间隔短回文重复序列(CRISPR)相关蛋白(Cas)系统。CRISPR-Cas和类似的基因靶向系统属于本领域，其试剂和方案容易获得。参见例如Mali等人，Science，339(6121)，823-826(2013)；以及Hsu等人，Cell，157.6：1262-1278(2014)。示例性基因组编辑方案在Doudna和Mali，″CRISPR-Cas：A Laboratory Manual″(2016)(CSHL Press，ISBN：978-1-621821-30-4)以及Ran等人，Nature Protocols 8(11)：2281-2308(2013)中描述。CRISPR/Cas系统包含CRIPSR/Cas核酸酶(通常为Cas9)和向导RNA(或crRNA-tracrRNA)，该向导RNA包含将核酸酶引导到感兴趣基因组位置的短核苷酸靶向序列。任选地包装到病毒载体中的Cas核酸酶的向导RNA和编码序列可经由本公开的装置递送至CSF。CRISPR/Cas系统在例如美国专利公开号2018/0223311中进一步描述。

在各个方面，本公开提供了一种治疗以下疾病的方法：亨廷顿病、脊髓性肌萎缩症(SMA)、运动神经元生存蛋白(SMN)缺乏症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)(包括与超氧化物歧化酶1(SOD1)相关的ALS)、安格曼综合征、德拉韦特综合征、阿尔茨海默病和其他与tau蛋白相关的疾病、进行性核上性麻痹(PSP)、额颞叶痴呆(FTD)、与α-突触核相关的疾病(包括帕金森病)、中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、软脑膜癌、弗里德赖希共济失调、遗传性脑出血伴淀粉样变性-荷兰型(HCHWA-D)、大脑淀粉样血管病(CAA)、淀粉样血管病(ACA)或继发性恶性肿瘤(SMN)。该方法包括将流体递送系统植入患者体内，从而将流体递送系统的导管设置在患者的鞘内空间内。该导管以外径在约0.25mm至1.5mm范围内的导管主体以及复合的抗扭结结构为特征。流体递送系统还包括索环，该索环具有围绕导管主体延伸的套筒部分以及在其中的导管开口上方接合患者的硬脊膜的凸缘部分。该方法还包括经由导管将治疗剂(诸如上述治疗剂中的任何一种或多种)释放到鞘内空间中，从而治疗疾病。

应当理解，图中的元件是为了简单和清楚而例示的，不一定按比例绘制。例如，图中一些元件的尺寸和/或相对定位可相对于其他元件放大，以有助于改善对本发明的各种实施方案的理解。另外，在商业上可行的实施方案中有用或必要的常见但很好理解的元件通常未描绘，以便于较少妨碍这些各种实施方案的视图。相同附图标记可用于描述相同或相似部分。此外，虽然本文己公开若干实例，但是来自任何实例的任何特征可与来自其他实例的其他特征组合或被来自其他实例的其他特征替换。此外，虽然本文已公开若干实例，但是可在不脱离权利要求书的范围的情况下对所公开实例作出改变。

本领域的技术人员将认识到，在不脱离本发明的范围的情况下，可关于上文所述的实施方案作出各种修改、改变和组合，并且此类修改、改变和组合被视为在本发明概念的范围内。

Claims (68)

1.一种流体递送系统，其包括：

可植入到皮下位置的端口；

所述端口的主体，所述主体限定具有开放顶部和递送开口的腔室；

所述端口的隔膜，所述隔膜设置在所述主体上，所述隔膜具有在所述腔室的所述开放顶部上方延伸的下表面和相对的上表面；

所述端口的盖，所述盖限定延伸穿过其中的开口，所述盖被构造成联接到所述主体以将所述隔膜固定在所述端口内，所述开口提供通向所述隔膜的针通路，所述盖包括向下渐缩的表面，所述向下渐缩的表面围绕所述开口延伸并且被构造成将针朝向所述隔膜的所述上表面引导；以及

所述主体的导管连接部分，所述导管连接部分用于接收导管；

其中，所述导管具有近侧端部、远侧端部、在所述近侧端部与所述远侧端部之间延伸的中央通道以及所述远侧端部中的远侧出口，其中所述中央通道包括与所述远侧出口相邻的扼流部分，以利用通过所述远侧出口分配的流体产生文丘里效应，其中所述导管的远侧端部还包括一个或多个侧通道，所述侧通道将所述中央通道流体联接到所述导管的外部，以从所述导管的外部吸入流体，并为通过所述远侧出口分配的流体提供流量质量放大，所述一个或多个侧通道各自以径向向内的角度延伸，并且具有通向所述中央通道的在所述扼流部分下游的内部开口。

2.根据权利要求1所述的流体递送系统，其中所述主体包括围绕其延伸的向外开口的凹槽；并且所述盖包括向内延伸的唇部，所述向内延伸的唇部被构造成卡扣配合到所述主体的所述凹槽中以将所述盖固定到所述主体上。

3.根据权利要求1所述的流体递送系统，其中所述主体包括延伸穿过其中的孔；并且所述盖包括空腔，所述空腔被构造成与所述主体的所述孔对准；并且还包括紧固件，所述紧固件被构造成插入穿过所述孔并插入所述空腔中以将所述盖固定到所述主体上。

4.根据前述权利要求中任一项所述的流体递送系统，其中存在以下至少一种情况：

所述主体、所述隔膜或所述盖中的一者或多者是不透射线的；

所述主体和所述盖包括金属和非金属部件的组合，使得所述主体和所述盖在成像时是可区分的；或者

所述隔膜包括填充有可通过超声来检测的水性凝胶材料的一个或多个内部空腔。

5.根据前述权利要求1至3中任一项所述的流体递送系统，其中所述端口包括被构造成提供触诊反馈的升高突出部或向外突出的缝合插塞中的至少一者。

6.根据前述权利要求1至3中任一项所述的流体递送系统，其中所述端口包括围绕所述隔膜延伸的升高唇部，并且还包括具有被构造成穿过组织与所述升高唇部配合的轮廓的引导工具，以便为所述隔膜提供外部位置检测器。

7.根据前述权利要求1至3中任一项所述的流体递送系统，其中所述端口还包括具有活动部分的致动器，以响应于致动而提供触觉反馈或视觉反馈中的至少一种。

8.根据前述权利要求1至3中任一项所述的流体递送系统，还包括安装到所述端口上的压电晶体，所述压电晶体被构造成响应于由外部仪器引入的电场而振动。

9.根据权利要求8所述的流体递送系统，其中所述压电晶体被构造成响应于触诊而发射电压，并且还包括一个或多个LED,所述一个或多个LED安装到所述端口上并且电耦合到所述压电晶体以响应于所述压电晶体的触诊而通电。

10.根据前述权利要求1至3中任一项所述的流体递送系统，其中所述端口或外部引导件中的一者包括以环形构造分布的一个或多个磁性部分，并且所述端口或所述外部引导件中的另一者包括呈环形构造的金属部分，所述金属部分被构造成穿过组织磁耦合到所述磁性部分，所述磁性部分和所述金属部分的所述环形构造被构造成用于为通向所述隔膜的针通路提供引导。

11.根据前述权利要求1至3中任一项所述的流体递送系统，其还包括安装到所述端口上的多个LED,以穿过组织提供对所述隔膜或所述隔膜周围中的一者的照明。

12.根据前述权利要求1至3中任一项所述的流体递送系统，其还包括设置在所述端口内的一个或多个传感器，以提供以下项中的一个或多个：相对于与所述一个或多个传感器通信的外部装置的距离、对准、取向、靶向或位置数据。

13.根据前述权利要求1至3中任一项所述的流体递送系统，其还包括嵌入所述端口内的发射器；所述发射器被构造成响应于激活而将识别信号发送到外部接收器。

14.根据前述权利要求1至3中任一项所述的流体递送系统，其还包括浸渍或预装载在所述端口中的治疗剂量。

15.根据前述权利要求1至3中任一项所述的流体递送系统，其中所述主体的所述导管连接部分包括用于接收导管的近侧端部的圆柱形空腔，所述圆柱形空腔流体联接到所述递送开口并且具有接合部分，所述接合部分包括以下项中的一者：螺纹部分、卡扣配合凹陷部或鲁尔锁凹陷部。

16.根据权利要求15所述的流体递送系统，其还包括连接组件，所述连接组件包括：

所述主体的所述圆柱形空腔；

垫圈，所述垫圈设置在所述导管近侧端部上方，所述垫圈和所述导管近侧端部被构造成插入所述主体的所述圆柱形空腔中；以及

紧固件，所述紧固件被构造成接合所述圆柱形空腔的所述接合部分以压缩所述垫圈，以将所述导管近侧端部固定在所述圆柱形空腔内。

17.根据权利要求16所述的流体递送系统，其中所述垫圈具有环形构造。

18.根据权利要求16所述的流体递送系统，其中所述紧固件具有沿其纵向轴线延伸的通孔，所述通孔的尺寸被设定成接收穿过其中的所述导管。

19.根据权利要求18所述的流体递送系统，其中所述紧固件包括其远侧端部中的凹陷部，所述凹陷部围绕所述通孔的远侧开口延伸。

20.根据权利要求16所述的流体递送系统，其中所述圆柱形空腔包括围绕所述递送开口延伸的端面，所述垫圈被构造成插入所述圆柱形空腔中以邻接其所述端面。

21.根据权利要求16所述的流体递送系统，其中所述导管的所述近侧端部包括增强层，所述增强层增加环向强度以抵抗来自所述垫圈的挤压损坏。

22.根据权利要求21所述的流体递送系统，其中所述增强层包括编织层/多个环或线圈，所述编织层/多个环或线圈使所述导管近侧端部包括向外延伸的径向突出部。

23.根据权利要求16所述的流体递送系统，其中所述垫圈由多个部件构成，并且被构造成设置在导管的近侧端部上方并插入所述主体的所述圆

柱形空腔中。

24.根据权利要求16所述的流体递送系统，其中所述圆柱形空腔还包括用于接收所述导管近侧端部的远侧尖端的内部沉孔，使得所述远侧尖端与所述垫圈在所述圆柱形空腔内间隔开。

25.根据权利要求1所述的流体递送系统，其中所述导管连接部分包括出口管，所述出口管具有从所述腔室的所述递送开口延伸的通道。

26.根据权利要求25所述的流体递送系统，其还包括连接组件，所述连接组件包括：

所述主体的所述出口管；

导管，所述导管具有近侧端部、远侧端部、在所述近侧端部与所述远侧端部之间延伸的中央通道以及所述远侧端部中的远侧出口，所述近侧端部具有环形构造，所述环形构造的尺寸被设定成使所述出口管插入其中；以及

压缩构件，所述压缩构件围绕所述导管近侧端部和所述出口管设置，以将所述导管固定到所述端口上。

27.根据权利要求25所述的流体递送系统，其还包括连接组件，所述连接组件包括：

所述主体的所述出口管；

导管，所述导管具有近侧端部、远侧端部、在所述近侧端部与所述远侧端部之间延伸的中央通道以及所述远侧端部中的远侧出口，所述近侧端部和所述出口管具有搭接连接部；以及

夹紧构件，所述夹紧构件设置在所述搭接连接部上方，以形成流体密封。

28.根据权利要求15所述的流体递送系统，其中所述连接组件没有金属部件。

29.根据前述权利要求1至3中任一项所述的流体递送系统，其中所述主体还包括使管心针通向所述腔室的侧开口；并且还包括安装在所述侧开口内的隔膜。

30.根据前述权利要求1至3中任一项所述的流体递送系统，其还包括一个或多个剂量的核酸、蛋白质治疗剂、细胞治疗剂、小分子治疗剂或它们的组合。

31.根据前述权利要求1至3中任一项所述的流体递送系统，其中所述主体包括基部部分和壁，所述壁从所述基部部分的上表面的中间部分向上延伸，从而将所述上表面划分为外肩部分和内肩部分，所述内肩部分围绕所述腔室的所述开放顶部延伸；并且所述盖的所述向下渐缩的表面至少从所述主体的所述壁上方与联接到其上的所述盖对准的位置向所述开口周围延伸，并且被构造成将针朝向所述隔膜的所述上表面引导。

32.根据权利要求31所述的流体递送系统，其中所述内肩部分与所述外肩部分偏移，使得所述壁的内表面的高度大于直立壁的外表面的高度。

33.根据权利要求31所述的流体递送系统，其中所述盖包括：

外部部分，所述外部部分具有被构造成接合所述基部上表面的所述外肩部分的下表面，以及被构造成接合所述壁的外表面的内表面；以及

内部部分，所述内部部分具有被构造成接合所述壁的顶表面并在所述内肩部分上方突起的底表面，以将所述隔膜捕获在所述内部部分与所述基部之间。

34.根据权利要求1所述的流体递送系统，其中所述主体的所述导管连接部分包括：

联接到其上的连接构件，所述连接构件具有穿过其中的通孔，以将所述主体的所述腔室流体联接到所述导管，所述连接构件包括基部和从所述基部向外突出的杆，所述杆被构造成插入所述导管中；以及

压缩构件，所述压缩构件被构造成围绕所述导管的其中插入有所述杆的一部分延伸，以将所述导管固定到所述杆上。

35.根据前述权利要求1至3中任一项所述的流体递送系统，其还包括药物递送装置，所述药物递送装置包括针并且在其中具有一个或多个剂量的核酸、蛋白质治疗剂、细胞治疗剂、小分子治疗剂或它们的组合，其中所述隔膜被构造成接收穿过其中的所述针，从而将所述核酸、蛋白质治疗剂、细胞治疗剂、小分子治疗剂或它们的组合分配到所述主体的所述腔室中并通过所述递送开口进行分配；并且所述核酸、蛋白质治疗剂、细胞治疗剂、小分子治疗剂或它们的组合治疗选自由以下项组成的组的疾病：亨廷顿病、脊髓性肌萎缩症(SMA)、运动神经元生存蛋白(SMN)缺乏症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、安格曼综合征、德拉韦特综合征、阿尔茨海默病、进行性核上性麻痹(PSP)、额颞叶痴呆(FTD)、帕金森病、中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、软脑膜癌、弗里德赖希共济失调、遗传性脑出血伴淀粉样变性-荷兰型(HCHWA-D)、大脑淀粉样血管病(CAA)、淀粉样血管病(ACA)和继发性恶性肿瘤(SMN)。

36.根据前述权利要求1至3中任一项所述的流体递送系统，其还包括药物递送装置，所述药物递送装置包括针并且在其中具有一个或多个剂量的选自由以下项组成的组的核酸：反义寡核苷酸、核酶、miRNA、siRNA和shRNA,或编码成簇规律间隔短回文重复序列(CRISPR)相关蛋白(Cas)系统的核酸，或它们的组合，其中所述隔膜被构造成接收穿过其中的所述针，从而将所述核酸分配到所述主体的所述腔室中并通过所述递送开口进行分配。

37.根据权利要求36所述的流体递送系统，其包括反义寡核苷酸，并且所述反义寡核苷酸是诺西那生钠。

38.根据权利要求36所述的流体递送系统，其包括靶向HTT的反义核酸。

39.一种流体递送系统，其包括：

可植入到皮下位置的端口，所述端口包括：所述端口的主体，所述主体限定具有开放顶部和递送开口的腔室；以及隔膜，所述隔膜联接到所述主体以在所述腔室的所述开放顶部上方延伸；

鞘内导管，所述鞘内导管具有被构造成联接到所述端口并流体联接到所述腔室的所述递送开口的近侧端部、远侧端部、在所述近侧端部与所述远侧端部之间延伸的中央通道以及所述远侧端部中的远侧出口；以及

所述鞘内导管的组织接合部分，所述组织接合部分被构造成在所述鞘内导管的穿过其中的开口周围接合患者的组织，以防止脑脊液渗漏；

其中所述中央通道包括与所述远侧出口相邻的扼流部分，以利用通过所述远侧出口分配的流体产生文丘里效应；所述鞘内导管的所述远侧端部还包括一个或多个侧通道，所述侧通道将所述中央通道流体联接到所述鞘内导管的外部，以从所述鞘内导管的所述外部吸入流体，并为通过所述远侧出口分配的流体提供流量质量放大，所述一个或多个侧通道各自以径向向内的角度延伸，并且具有通向所述中央通道的在所述扼流部分下游的内部开口。

40.根据权利要求39所述的流体递送系统，其中所述鞘内导管还包括多个径向取向的出口。

41.根据权利要求40所述的流体递送系统，其中所述多个径向取向的出口沿着所述鞘内导管的轴向长度以螺旋构造设置。

42.根据权利要求40所述的流体递送系统，其中所述多个径向取向的出口包括下项中的至少一者：设置在垂直于所述鞘内导管的轴向长度的平面内的一个或多个出口环，或沿着所述鞘内导管的所述轴向长度彼此对准并间隔开的多个出口。

43.根据权利要求40至42中任一项所述的流体递送系统，其中所述远侧出口和所述多个径向取向的出口的尺寸被设定成使得通过所述鞘内导管分配的大部分流体体积通过所述远侧出口分配。

44.根据权利要求40至42中任一项所述的流体递送系统，其中所述远侧出口和所述多个径向取向的出口的尺寸被设定成使得通过所述鞘内导管分配的流体体积以基本上相等的体积通过所述远侧出口和所述多个径向取向的出口分配。

45.根据权利要求40至42中任一项所述的流体递送系统，其中所述鞘内导管在以下位置中的一者或多者处包括不透射线的标记：邻近所述远侧端部、所述多个径向取向的出口的起点上方或所述径向取向的出口的终点下方。

46.根据权利要求39至42中任一项所述的流体递送系统，其中所述鞘内导管是不透射线的。

47.根据权利要求39至42中任一项所述的流体递送系统，其中所述鞘内导管的至少一部分具有3层构造，其包括内腔、加强层和外部护套。

48.根据权利要求39至42中任一项所述的流体递送系统，其中所述鞘内导管的所述远侧端部包括防损伤尖端，所述防损伤尖端允许在不损坏或离开所述鞘内空间的情况下植入。

49.根据权利要求39所述的流体递送系统，其中所述鞘内导管的所述远侧端部还包括所述中央通道的设置在所述扼流部分的远侧的混合腔室，并且所述一个或多个侧通道的所述内部开口通向所述混合腔室，使得脑脊液被构造成通过所述一个或多个侧通道被吸入所述导管的所述中央通道，以加入通过所述扼流部分的流体流，从而产生通过所述远侧出口的较高质量流量。

50.根据权利要求49所述的流体递送系统，其中所述鞘内导管的所述远侧端部具有圆形构造，使得所述远侧出口的直径小于与其相邻设置的所述中央通道的所述混合腔室的内径。

51.根据权利要求39所述的流体递送系统，其中所述鞘内导管的所述远侧端部还包括一个或多个侧通道，所述侧通道将所述中央通道流体联接到所述鞘内导管的外部，以从所述鞘内导管的所述外部吸入流体，并为通过所述远侧出口分配的流体提供流量质量放大。

52.根据权利要求39至42中任一项所述的流体递送系统，其中所述远侧出口的直径小于与所述远侧出口相邻的所述鞘内导管的所述中央通道的内径。

53.根据权利要求39至42中任一项所述的流体递送系统，其中所述中央通道在所述鞘内导管的所述远侧端部中具有相对于所述中央通道的中间部分内径增大的部分，所述内径增大的部分向所述远侧出口延伸。

54.根据权利要求39至42中任一项所述的流体递送系统，其中所述鞘内导管的外径在0.25mm至1.5mm的范围内。

55.根据权利要求39至42中任一项所述的流体递送系统，其中所述鞘内导管的所述近侧端部包括增加所述近侧端部的环向强度的增强材料，所述增强材料包括以下项中的一种或多种：嵌入所述鞘内导管近侧端部内的多个环、嵌入所述鞘内导管近侧端部内的线圈、嵌入所述鞘内导管近侧端部内的聚合物管或嵌入所述鞘内导管近侧端部内的编织材料。

56.根据权利要求55所述的流体递送系统，其中所述增强材料使所述鞘内导管近侧端部包括外部突出部。

57.根据前述权利要求39至42中任一项所述的流体递送系统，其中所述组织接合部分被构造成邻近穿过其中的开口或在所述开口中接合患者的硬脊膜或筋膜中的至少一者，以防止脑脊液渗漏。

58.根据权利要求57所述的流体递送系统，其中所述鞘内导管的所述组织接合部分包括与其近侧端部相邻的向外渐缩的部分，所述向外渐缩的部分被构造成围绕其中的导管开口接合患者的所述硬脊膜。

59.根据权利要求39至42中任一项所述的流体递送系统，其中所述组织接合部分包括具有主体的插塞，所述主体具有用于接收穿过其中的所述鞘内导管的通道，所述插塞被构造成穿过所述组织插入所述开口中，以防止脑脊液渗漏。

60.根据权利要求39至42中任一项所述的流体递送系统，其中所述组织接合部分包括具有主体的索环，所述主体具有限定用于接收穿过其中的所述鞘内导管的孔的套筒部分以及环形凸缘部分，所述凸缘部分被构造成在穿过其中的所述开口周围接合所述患者的所述组织，以防止脑脊液渗漏。

61.根据权利要求39至42中任一项所述的流体递送系统，其还包括一个或多个剂量的核酸、蛋白质治疗剂、细胞治疗剂、小分子治疗剂或它们的组合。

62.根据权利要求61所述的流体递送系统，其包括选自由以下项组成的组的核酸：反义寡核苷酸、核酶、miRNA、siRNA和shRNA,或编码成簇规律间隔短回文重复序列(CRISPR)相关蛋白(Cas)系统的核酸，或它们的组合。

63.根据权利要求62所述的流体递送系统，其中所述核酸是包含2'-0-2-甲氧基乙基(“2’-MOE”)基团的反义寡核苷酸。

64.根据权利要求61所述的流体递送系统，其包括一个或多个剂量的编码治疗性蛋白质的病毒载体。

65.根据权利要求64所述的流体递送系统，其中所述病毒载体是腺相关病毒载体或腺病毒载体。

66.根据权利要求61所述的流体递送系统，其中所述核酸、蛋白质治疗剂、细胞治疗剂、小分子治疗剂或它们的组合治疗选自由以下项组成的组的疾病：亨廷顿病、脊髓性肌萎缩症(SMA)、运动神经元生存蛋白(SMN)缺乏症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、安格曼综合征、德拉韦特综合征、阿尔茨海默病、进行性核上性麻痹(PSP)、额颞叶痴呆(FTD)、帕金森病、中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、软脑膜癌、弗里德赖希共济失调、遗传性脑出血伴淀粉样变性-荷兰型(HCHWA-D)、大脑淀粉样血管病(CAA)、淀粉样血管病(ACA)和继发性恶性肿瘤(SMN)。

67.根据权利要求62所述的流体递送系统，其包括反义寡核苷酸，并且所述反义寡核苷酸是诺西那生钠。

68.根据权利要求62所述的流体递送系统，其包括靶向HTT的反义核酸。

Images