CN112851662A - 异喹啉生物碱及其衍生物，制备方法、药物组合物和应用 - Google Patents

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CN112851662A CN202110081325.7A CN202110081325A CN112851662A CN 112851662 A CN112851662 A CN 112851662A CN 202110081325 A CN202110081325 A CN 202110081325A CN 112851662 A CN112851662 A CN 112851662A
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Abstract

本发明公开了一类异喹啉生物碱及其衍生物，制备方法、药物组合物和应用。该化合物结构如式I，该异喹啉生物碱衍生物涉及所述化合物的异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体、溶剂化物、溶剂化物的盐、药学上可接受的盐或它们的混合物。该异喹啉生物碱及其衍生物可降低血脂、改善机体胰岛素的抵抗，在细胞水平和动物体内均有明显的疗效，可用于制备预防和/或治疗非酒精性脂肪肝的药物，并且该类化合物合成方法简便，易操作。
Figure DDA0002909230240000011

Description

异喹啉生物碱及其衍生物，制备方法、药物组合物和应用
技术领域
本发明涉及一类异喹啉生物碱及其衍生物，制备方法、药物组合物和应用，尤其涉及一类可制备为治疗和/或预防非酒精性脂肪肝药物的异喹啉生物碱及其衍生物，制备方法、药物组合物和应用。
背景技术
非酒精性脂肪肝疾病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)的发生与肥胖密切相关，以甘油三酯为主的脂质在肝细胞中蓄积。NAFLD是一种进展性肝病，从单纯性脂质肝(nonalcoholic simple fatty liver，NAFL)到非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis，NASH)伴随着持续的坏死性炎症和肝损伤。目前认为NASH是NAFLD进展为肝硬化、肝细胞肝癌、肝衰竭等终末期肝病的重要环节。流行病学调查表明，我国NAFLD发病率约为15％，而欧美地区NAFLD的发病率则在20％。NAFLD发病机制复杂，“二次打击学说”是目前被认可的经典发病机制。脂肪酸进入肝脏后以三酰甘油(TG)的形式在肝实质细胞内大量沉积，胞内代谢逐渐紊乱是疾病发生的第一重打击。当细胞无法将大量游离脂肪酸以TG的形式储存或超过细胞氧化负荷时，过量脂肪酸产生大量活性氧簇(reactive oxygenspecies，ROS)引起细胞内质网应激、氧化应激、凋亡、炎症反应等是疾病发生的第二重打击。因此，脂肪酸的代谢是NAFLD发生发展的关键因素，大量游离脂肪酸是引起机体胰岛素抵抗，导致肝细胞脂质沉积以及引起细胞脂毒性的重要原因。
现有药物如芬特明、西布曲明等可抑制食欲改善肥胖，又如3-羟基-3-甲基羟甲戊二酰辅酶A还原酶(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase，HMGCR)抑制剂他汀类药物及过氧化物酶体增殖物激活受体α(Peroxisome proliferators-activatedreceptors，PPARα)激动剂贝特类药物均可降低血脂。虽然上述药物在临床上广泛应用，减肥或降脂效果尚佳，但是，也伴随着严重的不良反应，因而在治疗代谢综合征相关疾病方面受到限制。
发明内容
发明目的：本发明的第一目的是提供一类异喹啉生物碱及其衍生物，第二目的是提供所述异喹啉生物碱及其衍生物的制备方法，第三目的是提供一种包含所述异喹啉生物碱和/或其衍生物的药物组合物，第四目的是提供所述异喹啉生物碱及其衍生物在制备治疗和/或预防非酒精性脂肪肝药物中的应用。
技术方案：本发明的异喹啉生物碱及其衍生物具有式I的结构，所述衍生物为所述化合物的异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体、溶剂化物、溶剂化物的盐、药学上可接受的盐或它们的混合物：
Figure BDA0002909230220000021
其中：X为碳原子或硫原子；m为0～2的整数；
R1或R2为甲基或者R1、R2仅存在一个并且为与相邻氧原子构成五元环的亚甲基；R3为环烷基、链烷基、烯基、芳基或芳杂基。
进一步地，所述异喹啉生物碱及其衍生物具有式II的结构：
Figure BDA0002909230220000022
其中：
R1或R2为甲基或者R1、R2仅存在一个并且为与相邻氧原子构成五元环的亚甲基；
Figure BDA0002909230220000023
进一步地，所述异喹啉生物碱及其衍生物具有式III的结构：
Figure BDA0002909230220000024
其中：
R1或R2为甲基或者R1、R2仅存在一个并且为与相邻氧原子构成五元环的亚甲基
Figure BDA0002909230220000025
进一步地，所述异喹啉生物碱及其衍生物具有式IV的结构：
Figure BDA0002909230220000031
其中：
R1、R2仅存在一个并且为与相邻氧原子构成五元环的亚甲基；
R3为
Figure BDA0002909230220000032
更具体地，所述异喹啉生物碱为以下任一化合物：
10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-环己烷羧酸酯(I-3)，
10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-[呋喃-2]-羧酸酯(I-4)，
10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-[3-甲基苯基]-甲酸酯(I-5)，
10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-[3-溴苯基]甲酸酯(I-6)，
10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-[4-氟苯基]甲酸酯(I-7)，
10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-甲基丙烯酸酯(I-8)，
10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-环丙烷羧酸酯(I-9)，
10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-[2-乙氧基苯]甲酸酯(I-10)，
10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-[4-(氯甲基)苯]甲酸酯(I-11)，
10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-(丁-2-烯酸)酯(I-12)，
10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-[(3r,5r,7r)-金刚烷-1]-羧酸酯(I-13)，
10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-[3-氯-(2,2-二甲基)]丙酸酯(I-14)，
10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-(2-丙基)-戊酸酯(I-15)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-环已烷甲酸酯(I-16)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-呋喃-2-羧酸酯(I-17)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-(3-甲基苯)-甲酸酯(I-18)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-(3-溴苯)-甲酸酯(I-19)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-(4-氟苯)-甲酸酯(I-20)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-甲基丙烯酸酯(I-21)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-环丙甲酸酯(I-22)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-(2-乙氧基苯)-甲酸酯(I-23)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-[4-(氯甲基)苯]-甲酸酯(I-24)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-(丁-2-烯酸)-酯(I-25)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-[(3r,5r,7r)-金刚烷-1]-羧酸酯(I-26)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-(3-氯-2,2-二甲基)-丙酸酯(I-27)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-(2-丙基)-戊酸酯(I-28)，
10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-(2-硝基苯)磺酸酯(I-29)，
10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-(2,4,6-三甲基)-苯磺酸酯(I-30)，
10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-(噻吩-2)-磺酸酯(I-31)，
10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-基4-氟苯磺酸盐(I-32)，
10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-(2,4,6-三异丙基)-苯磺酸酯(I-33)，
10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-(2,5-二甲基)-苯磺酸酯(I-34)，
10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-(4-氯-3-硝基)-苯磺酸酯(I-35)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-(2-硝基)-苯磺酸酯(I-36)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-(2,4,6-三甲基)-苯磺酸酯(I-37)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-(4-溴)-苯磺酸酯(I-38)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-丙烷-1-磺酸酯(I-39)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-乙基磺酸酯(I-40)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-(噻吩-2)-磺酸酯(I-41)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-(4-氟基-)苯磺酸酯(I-42)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-(2,4,6-三异丙基)-苯磺酸酯(I-43)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉代[3,2-a]异喹啉-9-(2,5-二甲基)-苯磺酸酯(I-44)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-(4-氯-3-硝基)-苯磺酸酯(I-45)，
10-甲氧基-9-丙氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉(I-46)，
9-乙氧基-10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉(I-47)，
9-丁氧基-10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉(I-48)，
9-(环己基甲氧基)-10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉(I-49)，
9-((2,5-二氟苄基)氧基)-10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉(I-50)，
10-甲氧基-9-((4-硝基苄基)氧基)-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉[3,2-a]异喹啉(I-51)。
更具体地，所述药学上可接受的盐为所述异喹啉生物碱与酸形成的盐，所述酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸。
本发明的异喹啉生物碱及其衍生物的制备方法为：
盐酸小檗碱或盐酸巴马汀经脱甲基、还原、酰化或烷基化反应得到化合物I；
Figure BDA0002909230220000061
其中，R1、R2、R3的定义如前所述；
将相应的酸的溶液加入到以上方法制备的化合物I的溶液中，成盐完全后减压除去溶剂，即得所述异喹啉生物碱的药学上可接受的盐。
本发明的药物组合物包含所述异喹啉生物碱和/或其衍生物以及药学上可接受的载体。
所述异喹啉生物碱及其衍生物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、糖浆、悬浮剂或注射剂，制剂可以加入香料、甜味剂、液体/固体填料、稀释剂等常用药用辅料。
本发明的异喹啉生物碱及其衍生物在制备治疗和/或预防脂质代谢异常相关性疾病药物中的应用；所述脂质代谢异常相关性疾病为非酒精性脂肪肝。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：
(1)该类异喹啉生物碱及其衍生物和药物组合物可有效降低血脂，总胆固醇最优降低23.4％，甘油三酯最优降低60.7％；该类异喹啉生物碱及其衍生物和药物组合物还可有效改善机体葡萄糖耐量和胰岛素抵抗，最优均达到13％；
(2)该类异喹啉生物碱及其衍生物和药物组合物应用广泛，可制备为治疗和/或预防酒精性脂肪肝的药物；所述药物在细胞水平和动物体内均可以发挥药效，并且治疗效果更优异，体重改善最优可达到18.7％；
(3)化合物制备方法简便、易操作。
附图说明
图1是细胞内总胆固醇的实验结果；
图2是细胞内甘油三酸酯的实验结果；
图3是小鼠体重的实验结果；
图4是小鼠摄食量的实验结果；
图5是小鼠肝重的实验结果；
图6是小鼠白色脂肪/体重的实验结果；
图7是小鼠棕色脂肪/体重的实验结果；
图8是口服糖耐量实验(OGTT)结果；
图9是胰岛素耐量实验(ITT)结果；
图10是血清中总胆固醇的实验结果；
图11是血清中甘油三酸酯的实验结果；
图12是小鼠肝脏、附睾脂肪和棕色脂肪的病理切片；
图13是小鼠心、脾、肺和肾的病理切片。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
试剂与材料：薄层色谱(TLC)为载有0.5mm厚的硅胶GF 254，使用前110℃活化半小时。
仪器：核磁采用Brucker AV-500、400、300MHz型核磁共振仪，以DMSO-d6为溶剂，TMS为内标，位移值(δ)单位为ppm；高分辨质谱采用安捷伦1100系列MSD质谱仪。
实施例1：10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-环己烷羧酸酯(化合物I-3)的合成
Figure BDA0002909230220000081
(1)化合物1-1的合成
盐酸小檗碱(50g，0.123mol)置于真空干燥箱中，在真空状态下加热到190℃，保温20min，得紫红色固体38g。于三颈瓶中加入所得固体38g，760mL乙醇-浓盐酸溶液(95∶5)，室温机械搅拌1h。抽滤，滤饼用冰乙醇洗涤，干燥，得黄色固体1-1共40g，粗品收率96％。不经纯化直接进行下步反应。
(2)化合物3-1的合成
于三颈瓶中加入化合物1-1(35g，0.098mol)和甲醇700mL，加热回流至全部溶解。分批加入硼氢化钠7.4g(0.19mol)，保温20min，TLC监测反应终点。反应结束有大量固体生成，抽滤，滤饼用甲醇洗，干燥后得灰色粉末53g。乙酸乙酯重结晶，得到近白色晶体化合物3-1(27g，精品收率65％)。
(3)10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-环己烷羧酸酯(化合物I-3)的合成
化合物3-1(0.5g，1.5mmol)溶解在30mL二氯甲烷中，再加入环已烷甲酰氯(0.2mL，1.5mmol)，2mL三乙胺和少量的4-二甲胺基吡啶，室温搅拌反应，TLC监控反应。反应结束，分别用水洗、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去溶剂。残留物通过硅胶柱层析纯化得到产物I-3(0.46g，收率71％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.33(m,3H),1.57(m,3H),1.74(m,2H),1.97(m,2H),2.45(m,1H),2.62(m,3H),2.89(m,1H),3.05(m,1H),3.25(m,1H),3.36(m,1H),3.40(m,1H),3.72(s,3H),3.82(d,J＝16Hz,1H),5.94(d,J＝2Hz,2H),6.66(s,1H),6.92(s,1H),6.95(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(d,J＝8.5Hz,1H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ172.66,148.60,145.67,145.41,135.48,130.64,127.88,127.43,127.39,126.02,110.71,107.99,105.65,100.47,58.82,55.86,52.76,50.47,41.83,40.33,35.42,28.90,28.56,28.56,25.22,24.59,24.59.HR-ESI-MS:(m/z)436.2156[M+H]+,(Calcd:436.2124).
采用与实施例1相似的操作，制得下列化合物：
Figure BDA0002909230220000091
Figure BDA0002909230220000101
Figure BDA0002909230220000111
Figure BDA0002909230220000121
Figure BDA0002909230220000131
Figure BDA0002909230220000141
实施例2：10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-(2-硝基苯)磺酸酯(I-29)的合成
Figure BDA0002909230220000142
化合物3-1(0.4501g，1.4mmol)溶解在20mL二氯甲烷中，再加入2-硝基苯磺酰氯(0.3270g，1.6mmol)，2mL三乙胺和少量的4-二甲胺基吡啶，室温搅拌反应，TLC监控反应。反应结束，分别用水洗、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去溶剂。残留物通过硅胶柱层析纯化得到产物I-29(0.4003g，56％)。
白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.44(m,1H),2.57(m,2H),2.89(m,1H),2.98(m,1H),3.38(s,3H),3.39(m,2H),3.43(m,1H),3.99(d,J＝16Hz,1H),5.95(d,J＝3Hz,2H),6.67(s,1H),6.91(s,1H),6.96(d,J＝8.5Hz,1H,),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),7.96(t,J＝8.0Hz,1H),8.07(t,J＝8.0Hz,1H),8.11(d,J＝8Hz,1H),8.19(d,J＝8Hz,1H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:148.9,147.4,145.5,145.7,136.0,134.8,132.8,130.7,130.4,129.4,129.2,128.2,128.1,127.3,124.9,111.2,100.5,108.0,105.6,58.7,55.4,53.2,50.4,35.2,28.8.HR-ESI-MS:(m/z)511.1170[M+H]+,(Calcd:511.1175).
采用与实施例2相似的操作，制得下列化合物：
Figure BDA0002909230220000151
Figure BDA0002909230220000161
Figure BDA0002909230220000171
Figure BDA0002909230220000181
实施例3：10-甲氧基-9-丙氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉(I-46)的合成
Figure BDA0002909230220000191
化合物3-1(0.5004g，1.5mmol)溶解在20mL DMF中，慢慢加入1-溴丙烷(0.14mL，1.5mmol)以及无水K2CO3(0.4228g，3mmol)，80℃搅拌反应4h，冷却。加入水，用二氯甲烷萃取；二氯甲烷层分别用水和饱和氯化钠溶液洗涤三次。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去溶剂。残留物通过硅胶柱层析纯化得到产物I-46(0.1984g，36％)。
淡黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:0.99(t,J＝7.5Hz,3H),1.68(m,2H),2.55(m,3H),2.90(m,1H),3.05(m,1H),3.31(m,1H),3.37(m,2H),3.76(s,3H),3.87(m,2H),4.06(d,J＝16Hz,1H),5.94(d,J＝2Hz,2H),6.66(s,1H),6.82(d,J＝8.5Hz,1H),6.86(d,J＝8.5Hz,1H),6.89(s,1H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ150.34,146.20,145.91,144.12,131.39,128.82,128.09,127.97,123.93,111.72,108.53,106.19,101.01,73.95,59.56,56.25,54.07,51.27,36.26,29.52,23.70,10.97.HR-ESI-MS:(m/z)368.1837[M+H]+,(Calcd:368.1862).
采用与实施例3相似的操作，制得下列化合物：
Figure BDA0002909230220000192
Figure BDA0002909230220000201
实施例4：化合物对HepG2细胞活力的影响
1、实验方法
阳性对照组：将对数生长期的HepG2细胞以2×104细胞/孔的密度(n＝6)接种于96孔板中，细胞长到合适密度后用10μM的小檗碱处理并培养24h，换新鲜培养基，然后与CCK8溶液(10μL/孔)孵育2h。用酶标仪在450nm的测试波长处检测吸光度。
阴性对照组：将对数生长期的HepG2细胞以2×104细胞/孔的密度(n＝6)接种于96孔板中，细胞长到合适密度后用10μM的DMSO处理并培养24h，换新鲜培养基，然后与CCK8溶液(10μL/孔)孵育2h。用酶标仪在450nm的测试波长处检测吸光度。
供试组：将对数生长期的HepG2细胞以2×104细胞/孔的密度(n＝6)接种于96孔板中，细胞长到合适密度后用10μM的供试化合物处理并培养24h，换新鲜培养基，然后与CCK8溶液(10μL/孔)孵育2h。用酶标仪在450nm的测试波长处检测吸光度。
计算公式：细胞活力＝[A(给药)-A(空白)]/[A(正常)-A(空白)]×100％；
其中，A(给药)：含有供试化合物、细胞和CCK8溶液的孔的吸光度，A(正常)：含有DMSO、细胞和CCK8溶液的孔的吸光度，A(空白)：不含有供试化合物及DMSO和细胞、含有CCK8溶液和的孔的吸光度。
2、实验结果
按公式计算各组的细胞活力，结果见表1。
表1HepG2细胞活力
Figure BDA0002909230220000211
如表1所示，与阴性对照和阳性对照相比，化合物I-3、I-9、I-11、I-14、I-16～I-17、I-20～I-22、I-26～I-28、I-31、I-33、I-42～I-43、I-45～I-46、I-48～I-49和I-51的细胞活力均达到90％以上，其余化合物的细胞活力均在80％以上，说明本申请的异喹啉生物碱类化合物细胞毒性小，具有优异的安全性。
实施例5：化合物对HepG2细胞中总胆固醇和甘油三酯的降低作用
1、实验方法
阳性对照组：将对数生长期的HepG2细胞接种于6孔板，置于37℃，5％CO2条件下培养，直至细胞70％融合后，弃去上清，分别加入棕榈酸和油酸，同时加入10μM小檗碱。24h后将细胞收集在PBS中，使用超声破碎仪裂解细胞后，用试剂盒测定细胞内的总胆固醇(TC)和甘油三酸酯(TG)的含量
阴性对照组：将对数生长期的HepG2细胞接种于6孔板，置于37℃，5％CO2条件下培养，直至细胞70％融合后，弃去上清，分别加入棕榈酸和油酸，同时加入DMSO。24h后将细胞收集在PBS中，使用超声破碎仪裂解细胞后，用试剂盒测定细胞内的总胆固醇(TC)和甘油三酸酯(TG)的含量
供试组：将对数生长期的HepG2细胞接种于6孔板，置于37℃，5％CO2条件下培养，直至细胞70％融合后，弃去上清，分别加入棕榈酸和油酸，同时加入10μM供试化合物。24h后将细胞收集在PBS中，使用超声破碎仪裂解细胞后，用试剂盒测定细胞内的总胆固醇(TC)和甘油三酸酯(TG)的含量
2、实验结果
由图1可见，化合物I-22、I-43、I-46、I-49和I-51对HepG2细胞内总胆固醇(TC)水平显著下调，化合物I-20、I-43、I-49和I-51对HepG2细胞内甘油三酸酯(TG)水平显著下调。由图1和图2可见，化合物I-43、I-51和I-59对HepG2细胞内胆固醇和甘油三酸酯的积累都表现出良好的抑制作用，而化合物I-49对TC(降低17.0％)和TG(降低18.6％)都表现出最大的抑制作用。因此，化合物I-49用于体内药效的研究。
实施例6：化合物对非酒精性脂肪肝的作用
1、实验方法
正常组：取6周大的C57BL/6J雄性小鼠，喂养普通饲料，持续15周后。每天在同一时间通过灌胃，给药0.1％(w/v)CMC-Na，持续6周。每周记录体重和食物摄入量。
模型组：取6周大的C57BL/6J雄性小鼠，喂养高脂饮食(HFD，脂肪含量为45％)，持续15周后。每天在同一时间通过灌胃，给药0.1％(w/v)CMC-Na，持续6周。每周记录体重和食物摄入量。
给药组：取6周大的C57BL/6J雄性小鼠，喂养高脂饮食(HFD，脂肪含量为45％)，持续15周后。每天在同一时间通过灌胃，化合物I-49低剂量给药(170mg/kg)组和高剂给药(340mg/kg)组，持续6周。每周记录体重和食物摄入量。
阳性药组：取6周大的C57BL/6J雄性小鼠，喂养高脂饮食(HFD，脂肪含量为45％)，持续15周后。每天在同一时间通过灌胃，给药小檗碱(75mg/kg)，持续6周。每周记录体重和食物摄入量。
2、实验结果
与高脂喂养的小鼠相比，给药化合物I-49的小鼠体重更轻；并且化合物I-49高剂量给药组与高脂组相比降低了6.3g，比正常组的小鼠体重还轻(图3)，而各组的摄食量没有明显的变化(图4)。另外，I-49高剂量给药组小鼠的肝重量相比高脂组降低了0.23g，效果显著(图5)。与上述结果一致，与高脂模型组比较，I-49高剂量给药组小鼠的白色脂肪/体重降低了1.5％(图6)，对于棕色脂肪/体重，仅I-49高剂量给药组小鼠中略有增加，为0.08％(图7)。
经化合物I-49处理的高脂喂养的小鼠中，葡萄糖耐量和胰岛素抵抗得到了明显的改善(图8和图9)。此外，I-49高剂量给药组小鼠的血清TC相比高脂模型组降低了1.11mM，与模型组的显著性(P＝0.0093)优于小檗碱组与模型组的显著性(P＝0.0198)(图10)。I-49高剂量给药组小鼠的血清TG水平相比高脂模型组的小鼠降低了1.3mM，显著优于小檗碱组降低的1.17mM(图11)。HE和油红O病理切片染色显示，与喂食高脂的模型组小鼠相比，用化合物I-49治疗的小鼠肝脏中脂质蓄积更低(图12)。
组织学分析表明，化合物I-49降低了小鼠白色脂肪细胞组织(WAT)和棕色脂肪细胞组织(BAT)的细胞大小(图12)。而心、脾、肺和肾的HE切片显示，化合物I-49没有明显的毒副作用(图13)。
综上所述，化合物I-49改善了C57BL/6J小鼠的高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝，并且具有优异的安全性。

Claims (10)

1.一种异喹啉生物碱及其衍生物，其特征在于，所述异喹啉生物碱及其衍生物具有式I的结构，所述衍生物为所述化合物的异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体、溶剂化物、溶剂化物的盐、药学上可接受的盐或它们的混合物：
Figure FDA0002909230210000011
其中：
X为碳原子或硫原子；
m为0～2的整数；
R1或R2为甲基或者R1、R2仅存在一个并且为与相邻氧原子构成五元环的亚甲基；
R3为环烷基、链烷基、烯基、芳基或芳杂基。
2.根据权利要求1所述的异喹啉生物碱及其衍生物，其特征在于，所述异喹啉生物碱及其衍生物具有式II的结构：
Figure FDA0002909230210000012
其中：
R1或R2为甲基或者R1、R2仅存在一个并且为与相邻氧原子构成五元环的亚甲基；
R3为
Figure FDA0002909230210000013
Figure FDA0002909230210000014
3.根据权利要求1所述的异喹啉生物碱及其衍生物，其特征在于，所述异喹啉生物碱及其衍生物具有式III的结构：
Figure FDA0002909230210000021
其中：
R1或R2为甲基或者R1、R2仅存在一个并且为与相邻氧原子构成五元环的亚甲基；
R3为
Figure FDA0002909230210000022
Figure FDA0002909230210000023
4.根据权利要求1所述的异喹啉生物碱及其衍生物，其特征在于，所述异喹啉生物碱及其衍生物具有式IV的结构：
Figure FDA0002909230210000024
其中：
R1、R2仅存在一个并且为与相邻氧原子构成五元环的亚甲基；
R3为
Figure FDA0002909230210000025
5.根据权利要求1所述的异喹啉生物碱及其衍生物，其特征在于，所述异喹啉生物碱为以下任一化合物：
10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-环己烷羧酸酯(I-3)，
10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-[呋喃-2]-羧酸酯(I-4)，
10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-[3-甲基苯基]-甲酸酯(I-5)，
10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-[3-溴苯基]甲酸酯(I-6)，
10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-[4-氟苯基]甲酸酯(I-7)，
10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-甲基丙烯酸酯(I-8)，
10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-环丙烷羧酸酯(I-9)，
10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-[2-乙氧基苯]甲酸酯(I-10)，
10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-[4-(氯甲基)苯]甲酸酯(I-11)，
10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-(丁-2-烯酸)酯(I-12)，
10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-[(3r,5r,7r)-金刚烷-1]-羧酸酯(I-13)，
10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-[3-氯-(2,2-二甲基)]丙酸酯(I-14)，
10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-(2-丙基)-戊酸酯(I-15)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-环已烷甲酸酯(I-16)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-呋喃-2-羧酸酯(I-17)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-(3-甲基苯)-甲酸酯(I-18)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-(3-溴苯)-甲酸酯(I-19)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-(4-氟苯)-甲酸酯(I-20)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-甲基丙烯酸酯(I-21)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-环丙甲酸酯(I-22)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-(2-乙氧基苯)-甲酸酯(I-23)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-[4-(氯甲基)苯]-甲酸酯(I-24)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-(丁-2-烯酸)-酯(I-25)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-[(3r,5r,7r)-金刚烷-1]-羧酸酯(I-26)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-(3-氯-2,2-二甲基)-丙酸酯(I-27)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-(2-丙基)-戊酸酯(I-28)，
10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-(2-硝基苯)磺酸酯(I-29)，
10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-(2,4,6-三甲基)-苯磺酸酯(I-30)，
10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-(噻吩-2)-磺酸酯(I-31)，
10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-基4-氟苯磺酸盐(I-32)，
10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-(2,4,6-三异丙基)-苯磺酸酯(I-33)，
10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-(2,5-二甲基)-苯磺酸酯(I-34)，
10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-(4-氯-3-硝基)-苯磺酸酯(I-35)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-(2-硝基)-苯磺酸酯(I-36)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-(2,4,6-三甲基)-苯磺酸酯(I-37)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-(4-溴)-苯磺酸酯(I-38)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-丙烷-1-磺酸酯(I-39)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-乙基磺酸酯(I-40)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-(噻吩-2)-磺酸酯(I-41)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-(4-氟基-)苯磺酸酯(I-42)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-(2,4,6-三异丙基)-苯磺酸酯(I-43)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉代[3,2-a]异喹啉-9-(2,5-二甲基)-苯磺酸酯(I-44)，
2,3,10-三甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉基[3,2-a]异喹啉-9-(4-氯-3-硝基)-苯磺酸酯(I-45)，
10-甲氧基-9-丙氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉(I-46)，
9-乙氧基-10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉(I-47)，
9-丁氧基-10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉(I-48)，
9-(环己基甲氧基)-10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉(I-49)，
9-((2,5-二氟苄基)氧基)-10-甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉基[3,2-a]异喹啉(I-50)，
10-甲氧基-9-((4-硝基苄基)氧基)-5,8,13,13a-四氢-6H-[1,3]二氧代[4,5-g]异喹啉[3,2-a]异喹啉(I-51)。
6.根据权利要求1～5任一所述的异喹啉生物碱及其衍生物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为所述异喹啉生物碱与酸形成的盐，所述酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸。
7.一种权利要求1～6任一所述的异喹啉生物碱及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：
盐酸小檗碱或盐酸巴马汀经脱甲基、还原、酰化或烷基化反应得到化合物I；
Figure FDA0002909230210000061
其中，R1、R2、R3的定义如权利要求1～4任一所述；
将相应的酸的溶液加入到以上方法制备的化合物I的溶液中，成盐完全后减压除去溶剂，即得所述异喹啉生物碱的药学上可接受的盐。
8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1～7任一所述异喹啉生物碱和/或其衍生物以及药学上可接受的载体。
9.一种权利要求1～7任一所述的异喹啉生物碱及其衍生物在制备治疗和/预防脂质代谢异常相关性疾病药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述脂质代谢异常相关性疾病为非酒精性脂肪肝。
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