CN112842997A - 一种同时抑制幽门螺旋杆菌和具核梭杆菌的口服海洋多糖纳米胶束及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种同时抑制幽门螺旋杆菌和具核梭杆菌的口服多糖纳米胶束的制备方法。本发明采用海洋来源的多糖，制备具有良好稳定性的纳米胶束，可以更好的有效抑制幽门螺旋杆菌和具核梭杆菌生长，实现单一产品同时具备两种致病菌在胃和肠道的清除，全面有效调节胃肠道功能，保护胃肠道。其制备方法简单，易实现产业化，具有较好的推广价值，同时为海洋生物活性成分在健康保健方面的应用提供新的方向。

Description

一种同时抑制幽门螺旋杆菌和具核梭杆菌的口服海洋多糖纳 米胶束及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于海洋药物生物制品技术领域，特别是涉及一种同时抑制幽门螺旋杆菌和具核梭杆菌的口服海洋多糖纳米胶束及其制备方法和应用。
背景技术
胃肠肿瘤是严重危害我国人民健康的重大疾病。据国际癌症研究机构最新发布的2020年全球最新癌症数据显示，我国新发癌症病例约457万。其中，胃癌新增患者和死亡人数分别为47、37余万人，发病和死亡率均位居第三；结直肠癌新发55余万人，发病率已上升至第二，而新增死亡28万人，位居第五。临床数据显示，我国胃肠肿瘤5年生存率仅有30％，与发达国家(如：日本和韩国，60％以上)相比具有较大差距。分析其原因，一是几十年前我国特有的饮食生活习惯、经济、认知等与发达国家的差异，普遍缺乏胃肠保健意识，放任自流，普通的炎症易进展为癌症；二是针对已患癌症者，临床治疗手段有限，如：80％胃癌患者在6个周期(约6个月)化疗后，会对一线化疗药物(氟尿嘧啶、铂类和紫杉醇类)产生耐药，化疗耐药是造成胃癌复发和不良预后的关键因素。近年来，随着我国综合国力的增强，特别是后疫情时代，生物医药行业蓬勃发展，人们保健意识迅速提升。当前，如何有效维持胃肠道健康，对未患癌者预防疾病发生，对已患癌者推迟耐药进程改善预后，是亟待解决的科学问题，也是我国胃肠相关临床、科研机构研发的重点和难点。
胃肠道作为微生物与人体共生的最主要部位，其健康毋庸置疑与微生物密切相关，如：幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori，HP),G-,定植在胃窦部，具有很强的传染性(50％以上感染率)，且宿主免疫系统无法自主清除。HP不仅直接感染上皮细胞，分泌cagPAI、VacA等毒力因子，促进炎症反应，也可侵入胃底腺深处，以R-spondin/Axin2/Wnt途径诱导干细胞过度增殖，造成DNA损伤，增加患癌风险。临床数据表明，60％以上的胃癌患者存在HP感染。此外，HP在胃癌化疗耐药中也扮演了重要的角色，如：HP可通过NF-κB及下游cyclin D1、COX2控制P-gp表达而降低化疗敏感性；也可调控HER-2、VEGF、c-Met、mTOR等受体丰度影响HER-2或PI3K/AKT靶向药物的疗效；此外多种microRNA也被证实参与HP引起的化疗耐药。可见，HP与胃功能的正常发挥密切相关，在胃癌发生发展治疗中均扮演重要角色。因此，早期发现且有效干预HP对预防和控制胃肠疾病具有重大价值。
结直肠中菌群数量更为庞大，病理状态下致病菌直接与肠上皮接触，也可通过代谢物(如：胆汁酸)或分泌毒素(如：大肠菌素、杆菌毒素等)等因子致癌。其中，具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum,FN)，被证明与结直肠癌的发生发展密切相关。FN(G-)，原为消化道-口腔中常见疾病(牙周炎)的主要致病菌。近年发现，FN通过可粘连蛋白粘附于为患病者的生物膜和正常细胞，直接诱导癌细胞发生并调控肿瘤微环境，导致结直肠癌。此外，对已患结肠癌者，FN介导的TLR4/MYD88自噬过程限制了其预后，后续有针对性的FN干预可极大改善治疗效果。可见，FN与直结肠功能的正常发挥密切相关，在直结肠癌的发生发展乃至后续治疗中起关键作用。因此，FN的有效干预对预防和控制包括：口腔、胃肠在内的消化道疾病具有重大价值。
目前，针对HP和FU的干预方法如下：对HP，临床根治需至少2种抗生素联用。抗生素长期使用易产生HP耐药及胃部不适、肝功能损伤以及肠道菌群紊乱等副作用,导致后续治疗难度增大。保健品方面，单一针对HP的产品不多(如：皇金胃士、兰幽咀嚼片等)。对FU，临床尚无根治疗法，市面也无相应肠道保健产品。大众对结直肠的保健意识相对较弱，这也是导致直结肠癌一经发现即晚期、预后差的重要原因。可见，现阶段无论临床或者保健市场，针对HP、FU缺乏有效干预手段，研发迫在眉睫。值得注意的是，在临床上，胃肠肿瘤的发生发展中HP和FN之间存在重要协同关系。如：①未患癌但胃肠功能紊乱患者中，多存在HP和FN同时感染情况。②已患癌者中，如：HP阳性胃癌患者，针对HP的干预策略却并未改变患者耐药的命运(如：胃全切除术患者，无HP，但化疗后仍有20％2年内复发)。进一步分析临床病例不难发现，并非所有胃癌患者都存在HP感染(HP兼癌患者：60％以上)，也非所有HP感染者都罹患胃癌(1-2％)，证实HP与FU二者并存情况下才致癌。因此，以预防胃肠肿瘤为目的的胃肠保健，单方面HP或FU一种致病菌的干预策略是片面的。开发新型兼顾HP和FU胃肠道保健产品是对接消费市场需求、缓解胃肠道紊乱、预防胃肠肿瘤发生、改善预后的重要措施，具有不容忽视的经济和社会价值。
岩藻聚糖硫酸酯(Fucoidan，F)，是从墨角藻(Fucus)、海带(Laminaria japonica)等褐藻(Phaeophyta)中提取出来的一类含有L-岩藻糖和硫酸酯基团，并伴有半乳糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、葡萄糖醛酸等单糖的水溶性杂多糖。临床上可用来治疗糖尿病、肾病或血栓造影，也可作为食品用于日常胃肠道保健。研究表明，岩藻聚糖硫酸酯对HP有一定抑制作用，但因其线性结构，水溶性强，口服在胃内滞留时间极短，限制了其抗HP活性的充分发挥，无法有效干预HP。壳寡糖/壳聚糖由几丁质(chitin,C)经脱乙酰得到，具有广谱抗菌活性，对FN表现出显著抑制作用，但在酸性条件下不稳定，口服后易被胃酸破坏，也易于小肠部位吸收，实际到达直结肠部位的浓度远低于其发挥抑菌活性的有效浓度，也无法有效干预FN。
发明内容
本发明的目的在于提供一种同时抑制幽门螺旋杆菌和具核梭杆菌的口服多糖纳米胶束，该口服多糖纳米胶束以海洋多糖为原料，满足人们多种胃肠道保健功能的需要，并且一品多效，同时清除幽门螺旋杆菌和具核梭杆菌两种致病菌，全面调节胃肠道功能，为海洋生物活性成分在健康保健方面的应用提供新的方向。
为实现上述目的，本发明是通过如下方案实现的：
一种同时抑制幽门螺旋杆菌和具核梭杆菌的口服多糖纳米胶束，所述口服多糖纳米胶束由多糖A和多糖B复合制成；其中，所述多糖A为岩藻聚糖硫酸酯(分子量范围：3×105～5×105D)，所述多糖B为壳寡糖或壳聚糖(分子量范围：3×103～5×105D)；所述口服多糖纳米胶束包括位于内部的壳寡糖或壳聚糖，所述岩藻聚糖硫酸酯包裹于壳寡糖或壳聚糖的外部。
本发明要求保护所述同时抑制幽门螺旋杆菌和具核梭杆菌的口服多糖纳米胶束的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取10mg～2000mg的多糖A，加入10ml～100ml去离子水，搅拌至完全溶解，备用；
(2)取10mg～2000mg的多糖B，加入10ml～100ml体积浓度为1％的醋酸溶液，搅拌至完全溶解，备用；
(3)将步骤(1)制备的多糖A溶液和步骤(2)制备的多糖B溶液按照体积5:1～1:5的比例混合，使多糖A和多糖B摩尔比控制在1：10～1:100之间，然后在一定条件下制成多糖纳米胶束溶液；
(4)将步骤(3)制得的多糖纳米胶束溶液离心、干燥即得所述多糖纳米胶束。
优选的，步骤(3)中制备多糖纳米胶束溶液的条件为超声10min～120min或30～80℃加热搅拌10min～120min。
另外本发明还要求保护所述口服多糖纳米胶束在同时增强抑制幽门螺旋杆菌和具核梭杆菌中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)本发明通过加热搅拌或超声方法形成多糖纳米胶束，此纳米胶束合成方法简单，能形成结构稳定的胶束；纳米胶束可以增加岩藻聚糖硫酸酯在胃内的滞留时间，增加岩藻聚糖硫酸酯和壳寡糖或壳聚糖在胃和结直肠部位的量，减少被胃酸破坏和肠道吸收，提高抑菌活性。除此之外，若单独口服壳寡糖或壳聚糖，肠道中的胃酸会破坏其本身结构和性质，在小肠部位被吸收；而壳寡糖或壳聚糖形成纳米胶束后，可以有效抵抗胃酸的影响，增加其到达结直肠部位的量，有效抑制具核梭杆菌生长；
(2)本发明所制备的单一产品可以针对两种致病菌，达到一品多效目的，填补市场空白，且合成方法简单，易实现产业化；
(3)本发明所制备的多糖纳米胶束具有pH响应功能，实现消化道内定点抑菌效果。
附图说明
图1是实施例1所制备的壳寡糖-岩藻聚糖硫酸酯纳米胶束的透射电镜图。
图2是实施例1所制备的壳寡糖-岩藻聚糖硫酸酯纳米胶束在不同pH下粒径和电位变化图。
图3是实施例1所制备的壳寡糖-岩藻聚糖硫酸酯纳米胶束和对比例1、对比例2制备得到的胶束的抑菌实验对比图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种同时抑制幽门螺旋杆菌和具核梭杆菌的口服多糖纳米胶束的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取1.6g的岩藻聚糖硫酸酯(平均分子量3×105D)，加入100ml去离子水，搅拌至完全溶解，备用；
(2)取0.2g的壳寡糖(平均分子量3×103D)，加入100ml体积浓度为1％的醋酸溶液，搅拌至完全溶解，备用；
(3)将步骤(1)制备的岩藻聚糖硫酸酯溶液和步骤(2)制备的壳寡糖溶液按照体积1：1的比例混合(岩藻聚糖硫酸酯和壳聚糖摩尔比为1：12.5)，然后超声30min制成壳寡糖-岩藻聚糖硫酸酯纳米胶束溶液；
(4)将步骤(3)制得的壳寡糖-岩藻聚糖硫酸酯纳米胶束溶液12000rpm离心30min、干燥即得所述多糖纳米胶束。
实施例2
一种同时抑制幽门螺旋杆菌和具核梭杆菌的口服多糖纳米胶束的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取1.2g的岩藻聚糖硫酸酯(平均分子量3×105D)，加入100ml去离子水，搅拌至完全溶解，备用；
(2)取0.6g的壳寡糖(平均分子量3×103D)，加入100ml体积浓度为1％的醋酸溶液，搅拌至完全溶解，备用；
(3)将步骤(1)制备的岩藻聚糖硫酸酯溶液和步骤(2)制备的壳寡糖溶液按照体积1：1的比例混合(岩藻聚糖硫酸酯和壳聚糖摩尔比为1：50)，然后超声60min制成壳寡糖-岩藻聚糖硫酸酯纳米胶束溶液；
(4)将步骤(3)制得的壳寡糖-岩藻聚糖硫酸酯纳米胶束溶液12000rpm离心30min、干燥即得所述多糖纳米胶束。
实施例3
一种同时抑制幽门螺旋杆菌和具核梭杆菌的口服多糖纳米胶束的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取1.0g的岩藻聚糖硫酸酯(平均分子量3×105D)，加入100ml去离子水，搅拌至完全溶解，备用；
(2)取1.0g的壳寡糖(平均分子量3×103D)，加入100ml体积浓度为1％的醋酸溶液，搅拌至完全溶解，备用；
(3)将步骤(1)制备的岩藻聚糖硫酸酯溶液和步骤(2)制备的壳寡糖溶液按照体积1：1的比例混合(岩藻聚糖硫酸酯和壳聚糖摩尔比为1：100)，然后50℃加热搅拌60min制成壳寡糖-岩藻聚糖硫酸酯纳米胶束溶液；
(4)将步骤(3)制得的壳寡糖-岩藻聚糖硫酸酯纳米胶束溶液12000rpm离心30min、干燥即得所述多糖纳米胶束。
实施例4
一种同时抑制幽门螺旋杆菌和具核梭杆菌的口服多糖纳米胶束的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取0.8g的岩藻聚糖硫酸酯(平均分子量5×105D)，加入50ml去离子水，搅拌至完全溶解，备用；
(2)取2.4g的壳聚糖(平均分子量3×105D)，加入100ml体积浓度为1％的醋酸溶液，搅拌至完全溶解，备用；
(3)将步骤(1)制备的岩藻聚糖硫酸酯溶液和步骤(2)制备的壳聚糖溶液按照体积1：2的比例混合(岩藻聚糖硫酸酯和壳聚糖摩尔比为1：10)，然后60℃加热搅拌90min制成壳聚糖-岩藻聚糖硫酸酯纳米胶束溶液；
(4)将步骤(3)制得的壳聚糖-岩藻聚糖硫酸酯纳米胶束溶液12000rpm离心30min、干燥即得所述多糖纳米胶束。
对比例1
一种多糖纳米胶束的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取1.0g的岩藻聚糖硫酸酯(平均分子量为3×104D)，加入50ml去离子水，搅拌至完全溶解，备用；
(2)取1.0g的壳寡糖(平均分子量3×103D)，加入50ml体积浓度为1％的醋酸溶液，搅拌至完全溶解，备用；
(3)将步骤(1)制备的岩藻聚糖硫酸酯溶液和步骤(2)制备的壳寡糖溶液按照体积1：1的比例混合(岩藻聚糖硫酸酯和壳聚糖摩尔比为1：10)，然后60℃加热搅拌90min制成壳寡糖-岩藻聚糖硫酸酯纳米胶束溶液；
(4)将步骤(3)制得的壳寡糖-岩藻聚糖硫酸酯纳米胶束溶液12000rpm离心30min、干燥即得所述多糖纳米胶束。
对比例2
一种多糖纳米胶束的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取0.1g的岩藻聚糖硫酸酯(平均分子量为3×105D)，加入50ml去离子水，搅拌至完全溶解，备用；
(2)取0.8g的壳聚糖(平均分子量为3×105D)，加入50ml体积浓度为1％的醋酸溶液，搅拌至完全溶解，备用；
(3)将步骤(1)制备的岩藻聚糖硫酸酯溶液和步骤(2)制备的壳寡糖溶液按照体积1：1的比例混合，(岩藻聚糖硫酸酯和壳聚糖摩尔比为1：8)，然后60℃加热搅拌90min制成壳寡糖-岩藻聚糖硫酸酯纳米胶束溶液；
(4)将步骤(3)制得的壳寡糖-岩藻聚糖硫酸酯纳米胶束溶液12000rpm离心30min、干燥即得所述多糖纳米胶束。
对实施例1和对比例1～2制备得到的多糖纳米胶束进行形貌、药效评价。
(1)透射电镜图扫描。取适量样品，加pH7.4缓冲溶液适当稀释，滴于碳膜覆盖的铜网上，滤纸吸取多余的液体，进行醋酸双氧铀染色，随后观察形貌，结果见图1。从图中可以观察到，纳米胶束在pH7.4环境中粒径在300nm左右，呈球形形态。
(2)FC NPs在不同pH下粒径和电位变化图。吸取样品溶液，加不同pH的缓冲液适当稀释，采用马尔文仪器检测纳米胶束的粒径(左)和电位(右)随pH不同的变化(模拟人胃(1.7)和结直肠(8.3)的pH环境)，测试结果见图2。从图中可以看到，环境pH为酸性时，粒径为210nm左右，电位为负，证明制备成纳米级胶束，且纳米胶束中岩藻聚糖硫酸酯在外侧，可充分粘附幽门螺旋杆菌。当环境pH变化碱性时，粒径变大至540nm左右，电位接近零，说明在碱性环境中纳米胶束逐步解离释放壳寡糖，用于抑制具核梭杆菌生长。因此，纳米胶束可以实现pH响应，于胃肠道定点释药。
(3)FC NPs的抑菌实验结果。将样品以一定浓度加入到相应pH条件的培养基中，接种幽门螺旋杆菌和具核梭杆菌于琼脂平板上，放于培养箱中培养3天，根据菌圈生长情况检测抑菌活性，结果见图3所示。从图中可以看到，空白对照组均有明显的菌圈，单用岩藻聚糖硫酸酯或壳寡糖组也存在一定菌斑。对对比例1所制备的胶束中岩藻聚糖硫酸酯的分子量为1×104D，分子量低，幽门螺旋杆菌粘附性差，抑菌效果有限。对比例2所用岩藻聚糖硫酸酯和壳聚糖的摩尔比为1:8，形成的胶束结构松散，抑菌效果不佳。FC NPs组几乎无菌斑，说明幽门螺旋杆菌和具核梭杆菌生长均受抑制，证明纳米胶束可同时明显抑制幽门螺旋杆菌和具核梭杆菌两种致病菌，效果优于岩藻聚糖硫酸酯或壳寡糖单独使用。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (7)

1.一种同时抑制幽门螺旋杆菌和具核梭杆菌的口服多糖纳米胶束，其特征在于，所述口服多糖纳米胶束由多糖A和多糖B复合制成；其中，所述多糖A为岩藻聚糖硫酸酯，所述多糖B为壳寡糖或壳聚糖；所述口服多糖纳米胶束包括位于内部的壳寡糖或壳聚糖，所述岩藻聚糖硫酸酯包裹于壳寡糖或壳聚糖的外部。
2.一种权利要求1所述一种同时抑制幽门螺旋杆菌和具核梭杆菌的口服多糖纳米胶束，其特征在于，所述岩藻聚糖硫酸酯的分子量范围：3×105～5×105D。
3.一种权利要求1所述一种同时抑制幽门螺旋杆菌和具核梭杆菌的口服多糖纳米胶束，其特征在于，所述壳寡糖或壳聚糖的分子量范围：3×103～5×105D。
4.一种权利要求1所述一种同时抑制幽门螺旋杆菌和具核梭杆菌的口服多糖纳米胶束，其特征在于，所述多糖A和多糖B的摩尔比为1：10～1:100。
5.一种权利要求1～4任意一项所述同时抑制幽门螺旋杆菌和具核梭杆菌的口服多糖纳米胶束的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)称取10mg～2000mg的多糖A，加入10ml～100ml去离子水，搅拌至完全溶解，备用；
(2)取10mg～2000mg的多糖B，加入10ml～100ml体积浓度为1％的醋酸溶液，搅拌至完全溶解，备用；
(3)将步骤(1)制备的多糖A溶液和步骤(2)制备的多糖B溶液按照体积5:1～1:5的比例混合，然后在一定条件下制成多糖纳米胶束溶液；
(4)将步骤(3)制得的多糖纳米胶束溶液离心、干燥即得所述多糖纳米胶束。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中制备多糖纳米胶束溶液的条件为超声10min～120min或30～80℃加热搅拌10min～120min。
7.一种权利要求1所述口服多糖纳米胶束在同时抑制幽门螺旋杆菌和具核梭杆菌中的应用。
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