CN112839634A - 用于递送包含深度低共熔溶剂的药物和其他物质的系统和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明总体上涉及用于递送药剂和其他有益物质的组合物，包括液体组合物，例如以各种形式，包括但不限于液体、贴剂、乳膏、洗剂或凝胶。例如，本发明的一些方面通常涉及包含深度低共熔溶剂的配方。在一些情况下，此类配方可以展现出出人意料地低熔点，例如，使得所述配方在环境温度下是液体。在一些情况下，此类配方可以用于促进难溶于水的药剂或有益物质的吸收。另外，在某些实施例中，此类配方可以基本上不含水，一些药剂，如阿司匹林可能对水敏感。此外，在一些情况下，所述配方可以存在于各种递送媒介物，如贴剂、乳膏、洗剂、凝胶等中。在一些情况下，此类配方可以用于包含难溶于水或对水敏感等的药剂或有益物质。因此，此类配方可以是液体而不一定是水性的，因此可以以液体形式口服施用至受试者。其他方面通常涉及制造此类组合物的方法，使用此类组合物的方法，包含此类组合物的试剂盒等。

Description

用于递送包含深度低共熔溶剂的药物和其他物质的系统和 方法
相关申请
本申请要求于2018年8月1日提交的标题为“Anhydrous Dosage Forms ofAspirin Based on Deep Eutectic Solvents and Other Specialized Media[基于深度低共熔溶剂和其他专用介质的阿司匹林的无水剂型]”的美国临时专利申请序列号62/713,022；2018年12月13日提交的标题为“Systems and Methods for Delivery of Drugs andOther Substances Comprising Deep Eutectic Solvents[用于递送包含深度低共熔溶剂的药物和其他物质的系统和方法]”的美国临时专利申请序列号62/778,949；2018年12月13日提交的标题为“Methods and Systems Comprising Deep Eutectic Solvents forPoorly Soluble Drugs and Other Applications[包含用于难溶性药物和其他应用的深度低共熔溶剂的方法和系统]”的美国临时专利申请序列号62/778,954；以及2019年1月11日提交的标题为“Methods and Systems Comprising Deep Eutectic Solvents forPoorly Soluble Drugs and Other Applications[包含用于难溶性药物和其他应用的深度低共熔溶剂的方法和系统]”的美国临时专利申请序列号62/791,110的权益。将这些中的每一个通过引用以其全文并入本文。
技术领域
本发明总体上涉及用于递送药剂和其他有益物质的组合物，包括液体组合物，例如以各种形式，包括但不限于液体、贴剂、乳膏、洗剂或凝胶。例如，在一些实施例中，本发明的目的是使阿司匹林以无水剂型递送至身体，所述剂型包括但不限于液体、贴剂、乳膏、洗剂和凝胶。阿司匹林(乙酰水杨酸)在暴露于即使最微小量的水时也分解为乙酸和水杨酸。其他药剂和有益物质在下面详细描述。
发明内容
本发明总体上涉及用于递送药剂和其他有益物质的组合物，包括液体组合物。在一些情况下，本发明的主题涉及相互关联的产品、对具体问题的替代性解决方案和/或一个或多个系统和/或制品的多种不同用途。
例如，根据一些实施例，需要将阿司匹林以液体、以贴剂或以凝胶以及以要求药物或药剂在溶液中的其他剂型递送至身体。使用深度低共熔溶剂，如由脲和氯化胆碱形成的深度低共熔溶剂能够在非常高的浓度下在基本上无水的环境中溶解阿司匹林。
溶解在药学上可接受的深度低共熔环境中的阿司匹林形成本发明某些实施例的基础。
通过本发明的各种实施例解决的问题包括但不限于以下项中的一个或多个：
1)阿司匹林液体，其可以给予儿童以及不能(或仅仅不想)服用片剂或胶囊的其他人。
2)阿司匹林贴剂，其以恒定速率递送供有血栓风险并且当前服用或应服用“低剂量”口服阿司匹林的患者使用的稳定的低剂量。
3)用于缓解疼痛的阿司匹林乳膏，其将治疗剂量递送至疼痛部位，避免暴露于胃中并提供大大降低的全身暴露。
4)阿司匹林凝胶，其可以方便地应用于头部用于缓解头痛。
这些是本发明的各种实施例的具体非限制性实例及其用途。在本文中更详细地讨论了额外的实施例和实例(包括其他药剂和有益物质)。
此外，本发明的一些实施例涉及用于促进难溶于水的药剂或有益物质的吸收的配方。例如，在某些情况下，这些中的一种或多种可以包含在可以例如口服施用的深度低共熔溶剂内。另外，本发明的一些实施例涉及要求基本上无水的环境但可以溶解阿司匹林(或其他药剂和有益物质，如在本文中所讨论的那些)的配方。相反，许多现有技术的液体配方含有水，并且因此基本上不是无水的。
在一方面，本发明涉及一种组合物，如用于口服递送的组合物。在一组实施例中，组合物包含5mol％至20mol％一种或多种包含阿司匹林的药剂、5mol％至95mol％氯化胆碱、5mol％至95mol％脲，以及任选地小于1mol％水。在一些情况下，组合物是液体。在某些实施例中，药剂、氯化胆碱、脲和水的百分比共计为至少80mol％。
在另一组实施例中，组合物包含5mol％至20mol％一种或多种药剂和/或有益物质、5mol％至95mol％氯化胆碱、5mol％至95mol％脲，以及任选地小于1mol％水。在一些情况下，组合物是液体。在某些实施例中，药剂、有益物质、氯化胆碱、脲和水的百分比共计为至少80mol％。
在又另一组实施例中，组合物包含深度低共熔溶剂、一种或多种药剂和/或有益物质、以及任选地小于1mol％水。在一些情况下，组合物是液体。在某些实施例中，药剂、有益物质、深度低共熔溶剂和水的百分比共计为至少80mol％。
在另一组实施例中，本发明涉及一种方法，例如一种将组合物口服施用至受试者的方法。在一组实施例中，组合物包含5mol％至20mol％一种或多种包含阿司匹林的药剂、5mol％至95mol％氯化胆碱、5mol％至95mol％脲，以及任选地小于1mol％水。在一些情况下，组合物是液体。在某些实施例中，药剂、氯化胆碱、脲和水的百分比共计为至少80mol％。
在又另一组实施例中，组合物包含5mol％至20mol％一种或多种药剂和/或有益物质、5mol％至95mol％氯化胆碱、5mol％至95mol％脲，以及任选地小于1mol％水。在一些情况下，组合物是液体。在某些实施例中，药剂、有益物质、氯化胆碱、脲和水的百分比共计为至少80mol％。
根据还有另一组实施例，组合物包含深度低共熔溶剂、一种或多种药剂和/或有益物质、以及任选地小于1mol％水。在一些情况下，组合物是液体。在某些实施例中，药剂、有益物质、深度低共熔溶剂和水的百分比共计为至少80mol％。
此外，某些实施例涉及用于促进难溶于水的药剂或有益物质的吸收的配方。例如，在某些情况下，这些中的一种或多种可以包含在可以用于制备递送媒介物，如贴剂、乳膏、洗剂或凝胶的深度低共熔溶剂内。
在一方面，本发明总体上涉及透皮贴剂。在一组实施例中，透皮贴剂包含背衬层、和包含氯化胆碱、脲、一种或多种药剂的粘合剂、以及任选地小于1mol％水。
在另一方面，本发明总体上涉及一种组合物。在一组实施例中，组合物包含乳液，所述乳液包含第一相和在所述第一相中基本上不可混溶的第二相。在一些情况下，第一相包含氯化胆碱、脲、一种或多种药剂、以及任选地小于1mol％水。
在另一组实施例中，组合物包含乳液，所述乳液包含第一相和在所述第一相中基本上不可混溶的第二相，其中所述第一相包含氯化胆碱、脲和氯雷他定。在一些情况下，组合物还包含小于1mol％水。
在另一组实施例中，组合物包含乳液，所述乳液包含第一相和在所述第一相中基本上不可混溶的第二相，其中所述第一相包含氯化胆碱、脲和酮咯酸。
在一些情况下，组合物还包含小于1mol％水。
在本文中披露了使用用于预防或治疗特定病症的化合物施用至受试者的几种方法。应理解，在本发明的每个这样的方面，本发明还具体包括用于在治疗或预防那特定病症的用途的化合物，以及所述化合物用于制造用于治疗或预防那特定病症的药物的用途。
在另一方面，本发明涵盖制造本文所述的一个或多个实施例，例如液体配方的方法。在还有另一方面，本发明涵盖使用本文所述的一个或多个实施例，例如液体配方的方法。
当结合附图考虑时，从以下本发明的各种非限制性实施例的详细描述中，本发明的其他优点和新颖特征将变得显而易见。
附图说明
将参照附图通过举例的方式描述本发明的非限制性实施例，这些附图是示意性的并且不旨在按比例绘制。在附图中，展示的每个相同或几乎相同的部件典型地由单一数字表示。为了清楚起见，并非在每个附图中标记每个部件，在没必要图示使本领域普通技术人员理解本发明时也没有示出本发明的每个实施例的每个部件。图中：
图1示出了根据本发明的某些实施例的示意性低共熔图。
具体实施方式
本发明总体上涉及用于递送药剂和其他有益物质的组合物，包括液体组合物，例如以各种形式，包括但不限于液体、贴剂、乳膏、洗剂或凝胶。例如，本发明的一些方面通常涉及包含深度低共熔溶剂的配方。在一些情况下，此类配方可以展现出出人意料地低熔点，例如，使得所述配方在环境温度下是液体。在一些情况下，此类配方可以用于促进难溶于水的药剂或有益物质的吸收。另外，在某些实施例中，此类配方可以基本上不含水，一些药剂，如阿司匹林可能对水敏感。此外，在一些情况下，所述配方可以存在于各种递送媒介物，如贴剂、乳膏、洗剂、凝胶等中。在一些情况下，此类配方可以用于包含难溶于水或对水敏感等的药剂或有益物质。因此，此类配方可以是液体而不一定是水性的，因此可以以液体形式口服施用至受试者。其他方面通常涉及制造此类组合物的方法，使用此类组合物的方法，包含此类组合物的试剂盒等。
在一些实施例中，本发明基于溶解在深度低共熔溶剂中的阿司匹林和其他组分的组合以产生无水液体、贴剂、乳膏或凝胶。替代性实施例包括其他剂型，该其他剂型包括鼻喷雾剂、吸入形式和基于阿司匹林并对于阿司匹林为无水环境的其他形式。其他实施例包括本文讨论的那些。
例如，本发明的一个方面总体上涉及基本上不含水的组合物，包括液体组合物。例如，组合物可以含有小于1mol％、小于0.1mol％、小于0.01mol％或不可检测量的水。组合物可能含有药物或药剂，例如可以与水反应的药物或药剂。实例是阿司匹林(乙酰水杨酸)，其可以与水反应并水解为乙酸和水杨酸；下面讨论其他实例。在一些情况下，液体可以限定药学上可接受的载体，例如可以在无有害作用的情况下施用至受试者(例如口服)的载体。在一些情况下，在液体或递送媒介物内可以存在多于一种药学上可接受的材料。
在某些实施例中，组合物内可以存在两种或更多种材料，每种材料都具有熔点，但是当混合在一起时，所得混合物可以具有低于其组分材料中的每种的熔点。此种现象通常称为低共熔混合物。在一些情况下，混合物的熔点可以低于组分材料的熔点。例如，熔点可以从最低的组分熔点降低至少10℃、至少25℃或至少50℃。在一些情况下，选择材料及其比率使得混合物在室温下为液体，例如，混合物可以具有小于25℃的熔点，使得在环境温度下，混合物是在高于其熔点的温度下并因此是液体。此外，在一些情况下，可以选择混合物使得其在各种温度(例如小于20℃，小于10℃等)下为液体。然而，应当理解，混合物在室温下不一定是液体。例如，在一些情况下，混合物可以具有小于60℃、小于55℃、小于50℃、小于45℃、小于40℃、小于35℃、小于30℃等，但高于室温(约25℃)的熔点。
尽管此种两种或更多种材料的混合物在特定材料比率(通常称为低共熔点或低共熔比率)下可以展现出最低可能的熔点，如图1所示，应当理解本发明不限于仅那些低共熔点或比率，而是还涵盖其中混合物的熔点低于其组分材料中的每种并且典型地其中在环境温度下混合物为液体的任何混合物。
在一些情况下，混合物可以是深度低共熔混合物，其可以由路易斯酸和碱或布朗斯台德酸和碱的混合物形成。一个实例是氯化胆碱和脲。这些可以以1:2的摩尔比率混合，以产生具有12℃的熔点的低共熔混合物。然而，如上所指出的，在其他实施例中，其他摩尔比率也可用于生产具有降低的熔点例如低于环境温度的熔点的混合物。此外，低共熔混合物的其他实例在本文中更详细地讨论。
因此，在一方面，本发明总体上涉及组合物，包括液体组合物。在其他实施例中，还考虑了其他递送媒介物组合物，如贴剂、乳膏、洗剂、凝胶等。在一些情况下，组合物包含低共熔混合物或基本上由低共熔混合物组成，例如，展现出比形成低共熔混合物的组分更低的熔点的低共熔混合物。可以存在两种、三种、四种或更多种可以混合在一起以形成低共熔混合物的材料。在一些情况下，这些材料(当分开时)通常在环境温度下是固体，但是当混合在一起形成低共熔混合物时而形成液体。
在某些实施例中，低共熔混合物内可以存在两种或更多种材料，每种材料都具有熔点，但是当混合在一起时，所得混合物可以具有低于其组分材料中的每种的熔点。在一些情况下，熔点差异可能很大。例如，在一些实施例中，低共熔物可以展现出至少10℃、至少15℃、至少20℃、至少25℃、至少30℃、至少40℃、至少50℃、至少60℃、至少70℃、至少80℃、至少90℃、或℃、至少100℃的降低。此外，在一些实施例中，熔点可以充分降低使得低共熔物在室温下，例如低于25℃或20℃下为液体。在某些实施例中，低共熔物在低于15℃、10℃、5℃或0℃的温度下可以是液体。
低共熔混合物的一个实例是脲和氯化胆碱。低共熔混合物的其他实例包括但不限于苯酚/薄荷醇、苯酚/氯化胆碱、苯酚/氯化胆碱/脲、甜菜碱盐酸盐/脲、间苯二酚/氯化胆碱、BHT/氯化胆碱、氯二甲苯酚/氯化胆碱/薄荷醇、氯化胆碱/柠檬酸、氯化胆碱/精氨酸/脲、氯化胆碱/烟酰胺/脲、樟脑/薄荷醇、樟脑/薄荷醇/月桂醇、樟脑/甘油(glycerin)/单月桂酸酯/薄荷醇等。额外的非限制性实例包括EtNH3Cl/CF3CONH2、EtNH3Cl/乙酰胺、EtNH3Cl/脲、ChCl/CF3CONH2、AcChCl/脲、ZnCl2/脲、ZnCl2/乙酰胺、ZnCl2/乙二醇、ZnCl2/己二醇、ChCl/甘油(glycerol)、ChCl/乙二醇、ChCl/丙二酸、Et2(EtOH)NCl/甘油、Et2(EtOH)NCl/乙二醇、Me(PH)3PBr/甘油、Me(PH)3PBr/乙二醇、ChCl/葡萄糖、ChCl/1,4-丁二醇、ChCl/CF3CONH2、ChCl/咪唑、ChCl/ZnCl2、ChCl/木糖醇、ChCl/山梨糖醇、ChCl/丙二酸、Bu4NBr/咪唑等。许多这些材料是可容易商购的，并且可以以任何合适的比率混合在一起。
根据一些实施例，低共熔混合物的组分可以是药学上可接受的，或通常被认为是安全的(例如，这些组分可以是如由美国FDA定义的GRAS组分)。在一些情况下，药学上可接受的组分是通常安全、无毒且不产生损害或有害生物作用的组分(例如，剂量或量与典型地预期给予受试者的剂量或量相当)。这可以包括可接受供人或动物使用的组分。药学上可接受的低共熔混合物的一个实例是脲/氯化胆碱。其他非限制性实例包括氯化胆碱/精氨酸/脲、樟脑/薄荷醇、樟脑/薄荷醇/月桂醇、ChCl/甘油、以及包括上述那些中的一些的其他。
因此，重要的是注意，本发明的某些实施例总体上涉及包含无毒成分(例如可以安全地摄入的无毒成分)的低共熔混合物，如脲和氯化胆碱的低共熔混合物。口服摄入或向受试者的皮肤应用此类无毒的低共熔混合物可能没有实质性地有害地影响受试者，并因此可以用于递送药剂或其他有益物质，如阿司匹林和本文所述的其他试剂。
因此，本发明的某些实施例总体上涉及用于促进难溶于水的药剂或有益物质的吸收的系统和方法。例如，药剂或有益物质可包含在如本文所述的低共熔混合物内。在一些情况下，低共熔混合物可能不一定具有大量的水，例如，低共熔混合物可以是基本上无水的，或具有一定百分比的水，如本文所述的那些。因此，药剂或有益物质在水中的溶解度在低共熔混合物中不成问题，例如，药剂或有益物质在低共熔混合物内可以具有的溶解度显著不同于其在水中的溶解度。因此，在某些情况下，此类低共熔混合物可以用于将药剂或有益物质递送至受试者，例如口服或如本文所述的那些技术，而不受其水溶解度的限制。因此，即使难溶性药剂或有益物质也可以有效地施用。
如上所指出的，应当理解，低共熔混合物不需要具有其组分材料产生最低可能熔点的比率。因此，本发明不限于仅组分的低共熔比率，而且在其他实施例中还包括能够引起熔点降低的其他比率。例如，参照图1作为非限制性示意图，两种组分(“A”)和(“B”)可以各自独立地展现出一定的熔点，但当A和B以各种比率(从左边的100％A延伸到右边的100％B)混合时，组分的熔点可以例如降低至低于A和B的组分熔点(Tm(A)和Tm(B)的点(低共熔点，E)。然而，应当理解，本发明不限于仅A和B产生最低可能熔点的特定比率，而且还包括A和B的其他比率。例如，A和B的各种不同比率仍可以产生比单独地A或B更低的熔点，即使A和B的其他比率可能产生比所述熔点甚至更低的熔点。例如，如果希望低于某个目标温度(T0)(例如，环境温度)的熔点，则A和B的在x与y之间的任何比率都是合适的，不仅仅是在低共熔点E处的比率。还应理解，图1展示了理想的低共熔相图(即，它不是按比例的)，并且不同的低共熔组分可以表现出不同的低共熔行为，包括比在此示出的更复杂的行为。
在以上披露的低共熔混合物和本文所述的其他低共熔混合物中，组分中的每种可以以多种比率(例如，使得混合物展现出比形成混合物的组分更低的熔点)中的任一种存在。在一些情况下，第一组分(例如脲)可以以在5mol％与95mol％之间存在，并且第二组分(例如氯化胆碱)可以以在5mol％与95mol％之间存在。第三组分(如果存在的话)也可以以在5mol％与95mol％之间存在。
例如，组分可以以至少5mol％、至少10mol％、至少15mol％、至少20mol％、至少25mol％、至少30mol％、至少35mol％、至少40mol％、至少45mol％、至少50mol％、至少55mol％、至少60mol％、至少65mol％、至少70mol％、至少75mol％、至少80mol％、至少85mol％、至少90mol％等，并且/或以不超过95mol％、不超过90mol％、不超过85mol％、不超过80mol％、不超过75mol％、不超过70mol％、不超过65mol％、不超过60mol％、不超过55mol％、不超过50mol％、不超过45mol％、不超过40mol％、不超过35mol％、不超过30mol％、不超过25mol％、不超过20mol％、不超过15mol％、不超过10mol％等存在于混合物内。这些中的任何的组合也是可能的，例如，第一组分可以以在30mol％与40mol％之间、在25mol％与70mol％之间、在40mol％与60mol％之间、在60mol％与70mol％之间、在45mol％与55mol％之间等存在。作为其他非限制性实例，在一些情况下，第一组分可以各自以在25mol％与45mol％之间、在35mol％与45mol％之间、在30mol％与40mol％之间等存在，并且第二组分可以以这些百分比或以不同百分比存在。
然而，应当理解的是，在低共熔混合物中，这些可以共计为100mol％，或者在一些情况下，例如，如果还存在其他材料(如药剂或有益物质)，则共计为其他百分比。因此，例如，第一、第二、第三等组分的百分比可以共计为低共熔混合物的至少70mol％、至少75mol％、至少80mol％、至少85mol％、至少90mol％、至少95mol％、至少97mol％或至少99mol％，这取决于还可能存在的其他材料。
在一组实施例中，第一组分和第二组分可以以在2:1与1:2之间的质量比率存在。例如，第一组分与第二组分之间的比率可以在1.5:1与1:1.5之间，或在1.2:1与1:1.2之间。在一些情况下，质量比率可以是至少1:2、至少1:1.5、至少1:1、至少1.5:1或至少2:1，并且/或不超过2:1、不超过1.5:1、不超过1:1、不超过1:1.5、或不超过2:1。当然，应当理解，在某些实施例中，这些范围之外的比率也是可能的。
如上所述，在一些情况下，组合物可以是基本上无水的。例如，组合物可以含有小于5％、小于3％、小于2％、小于1％、小于0.5％、小于0.3％、小于0.1％、小于0.05％、小于0.03％、小于0.01％、小于0.005％、小于0.003％或小于0.001％水(按摩尔计)。在一些情况下，可能存在不可检测量的水。
在一些情况下，可以降低组合物内存在的水的量，例如使得组合物基本上是无水的。例如，可以处理组合物或形成所述组合物的一种或多种组分以除去至少一些水。例如，可以将组合物或组分加热、暴露于干燥剂或使其化学反应以除去水等。其他技术包括但不限于膜或反渗透、分子筛或分级冷冻。作为具体的非限制性实例，可以将组合物或其组分加热至至少40℃、至少50℃、至少55℃、至少60℃、至少65℃、至少70℃、至少75℃、至少80℃、至少85℃、至少90℃、至少95℃、至少100℃等的温度以除去水。
可以使用不同的方法(例如FTIR、IR吸收、电阻率测量等)确定存在的水量。作为另一个实例，在一些实施例中，可以通过将组合物暴露于可水解试剂(例如阿司匹林)，并确定在一定时间段(例如一天或一周)后所述试剂是否在组合物内水解来检测水。
在一些情况下，组合物具有相对低的粘度(例如，与水相当)，尽管在一些情况下，粘度可以更大(例如，与蜂蜜相当)。在某些实施例中，组合物的粘度可以是小于10,000cP、小于3,000cP、小于1,000cP、小于300cP、小于100cP、小于30cP、小于10、小于3cP或小于1cP。
如上所述，可以将其他组分添加到低共熔混合物中以形成液体配方或递送媒介物。在某些实施例中，组分可以包括一种或多种药剂。药剂的一个实例是阿司匹林(乙酰水杨酸)。其他非限制性实例包括咖啡因、对乙酰氨基酚(或APAP)、烟酰胺、萘普生、伪麻黄碱或其他减充血剂、苯乙胺、苯丙胺等。配方可以包含一种、两种、三种或更多种药剂。例如，配方可以包含仅阿司匹林；阿司匹林和咖啡因；阿司匹林、咖啡因和对乙酰氨基酚；咖啡因和烟酰胺，等。在一些情况下，药剂可以作为盐存在。
作为另一个实例，组分可以包括有益物质。有益物质的非限制性实例包括维生素、辅因子、化妆品、草药、维生素、矿物质、膳食补充剂、肽等。非限制性实例包括辅酶Q10、NAD(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)、维生素A、维生素D、尼克酸、核黄素、胶原等。应当理解，在一些情况下，药剂与有益物质之间没有明显区别，例如，药剂也可以是有益物质，例如对受试者有益的物质。因此，在本文的描述中，应当理解，药剂的讨论仅通过举例的方式，并且在另一个实施例中，可以存在代替药剂(或除了药剂之外)的另一种有益物质。
在一组实施例中，药剂或有益物质可能对水敏感。例如，药剂或有益物质在与水反应时可能分解或水解。不希望受任何理论的束缚，据信在某些实施例中，此类药剂或有益物质可以有利地包含在本发明的混合物，例如基本上不含水的混合物内。在一些情况下，混合物可以是低共熔混合物，并且在某些实施例中，在环境温度下为液体的低共熔混合物。因此，此类组合物可以限制将药剂或有益物质暴露于水的量。
在另一组实施例中，药剂或有益物质在水中可能展现出相对低的溶解度。不希望受到任何理论的束缚，在一些实施例中，此类药剂或有益物质可能更可溶于混合物，如本文所述的那些中。例如，药剂或有益物质可以包含在基本上不含水的混合物中。在一些情况下，混合物可以是低共熔混合物，并且在某些实施例中，在环境温度下为液体的低共熔混合物。作为实例，在某些实施例中，药剂或有益物质对水可以具有小于1000mg/l、小于500mg/l、小于300mg/l、小于100mg/l、小于50mg/l、小于30mg/l或小于10mg/l等的溶解度。
因此，本发明的一些实施例对于不溶于水或难溶于水(即，水溶液)的某些药剂，如氯雷他定的递送可能是特别有利的。此类药剂可以溶解在低共熔混合物，如本文所述的那些内。例如，递送媒介物，如贴剂、乳膏、洗剂、凝胶等可以包含低共熔混合物，包括药剂或其他有益物质。递送媒介物可以例如应用至受试者的皮肤，其可以用于将药剂(或其他有益物质)递送至受试者的皮肤。例如，此种混合物可以口服摄取，并因此可以在内部递送到胃肠道。在一些情况下，药剂可以溶解在低共熔混合物内(即“预溶解的(pre-dissolved)”)，并因此与其溶解在水中相比，可能更易于可生物利用，和/或展现出更快的起效时间(例如，可以观察到的由于药剂引起的生物效应之前的时间)。作为另一个实例，在一些情况下，药剂或其他有益物质可以溶解在低共熔混合物内(即“预溶解的”)，并因此可以包含在递送媒介物内以递送至受试者的皮肤中。
对水敏感的药剂的实例包括但不限于氯雷他定、对乙酰氨基酚或苯海拉明。
在一组实施例中，药剂或有益物质可以包括小分子(例如具有小于约2,000Da、小于约1,500Da或小于约1,000Da的分子量)、肽(例如具有小于约10、小于约15、少于约20或少于约25个氨基酸)、蛋白质(典型地比肽更大)、激素、维生素、核酸等。
合适的药剂的额外实例包括但不限于NSAID(非类固醇抗炎药)，如乙酰水杨酰水杨酸或阿司匹林、萘普生、塞来昔布、罗非昔布、酮咯酸、布洛芬、双氯芬酸、对乙酰氨基酚等；COX-1和/或COX-2抑制剂；具有麻醉作用的药剂，如吗啡、可待因、二氢可待因、丙氧芬、羟考酮、氢可酮或其他类似的麻醉药；用于勃起或性功能障碍的药剂，包括磷酸二酯酶5型抑制剂，如育亨宾、前列地尔、西地那非、他达拉非、阿扑吗啡、伐地那非等；用于偏头痛的药剂，如二氢麦角胺(DHE)及其盐、麦角胺及其盐、舒马曲普坦及其盐、利扎曲普坦及其盐、佐米曲普坦及其盐等；用于头发护理的药剂，如非那雄胺、依洛尼塞、米诺地尔等；类固醇，如氟替卡松、可的松、氢化可的松等；神经药剂(neurological agent)，如加巴喷丁、普瑞巴林等；偏头痛治疗，如曲普坦、DHE或二氢麦角胺、催产素等；抗真菌药，如特比萘芬或三唑抗真菌药物等；用于过敏治疗的药剂，如西替利嗪、氯雷他定、苯海拉明等；用于治疗皮肤疾病的药剂，如甲氨蝶呤或阿昔洛韦；用于伤口愈合的药剂，如精氨酸、倍他司汀、组胺等；或其他药剂，如尼克酸、利多卡因、苯佐卡因等。额外的实例包括肌肉改良剂，例如肌酸或肌酸前体(例如磷酸肌酸)，精氨酸和/或其他一氧化氮供体，和/或ATP前体，如肌苷、腺苷、肌苷、腺嘌呤、次黄嘌呤、核糖、磷酸盐(例如磷酸一钠)等，和/或合成代谢类固醇剂，如雄烯、DHEA或脱氢表雄酮、雄烯醇酮、雄烯二醇、雄烯二酮等。COX-2抑制剂的非限制性实例包括塞来昔布或罗非昔布。COX-1/COX-2抑制剂的非限制性实例包括布洛芬、酮咯酸、萘普生、双氯芬酸、阿司匹林、对乙酰氨基酚等。另一个实例是麻黄或其组分，如麻黄碱和伪麻黄碱。又另一个实例是化学治疗剂或用于治疗癌症和/或病毒感染的试剂，例如但不限于他莫昔芬(例如，用于乳腺癌治疗)、顺铂、卡铂及相关分子、环磷酰胺及相关分子、长春花生物碱、表鬼臼毒素(包括紫杉醇)、阿昔洛韦等。例如，癌症和/或病毒感染可以是皮肤癌、乳腺癌、阴茎癌、睾丸癌或其他局部癌症、或病毒感染，如疱疹。
在另一组实施例中，药剂是曲普坦和/或曲普坦的盐。它们的作用归因于它们与颅内血管中血清素5-HT1B和5-HT1D受体的结合(导致所述血管收缩)并随后抑制促炎神经肽释放。这些药物可能作用于神经末梢以及血管中的血清素受体，这可能导致几种肽(包括CGRP和物质P)的释放减少。曲普坦通常具有以下结构：
Figure BDA0002994086000000101
其中R1可以是磺酰胺、三唑(例如1,2,3-三唑或1,2,4-三唑)、或2-噁唑烷酮；并且R2可以是氮-烷基链(例如-CH2CH2N(CH3)2)、二甲基吡咯烷、或1-甲基-哌啶环。磺酰胺通常是结构RaSO2NRbRc，其中Ra可以是烷基，如C1-C5烷基(取代或未取代的)，例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-等，并且Rb和Rc可以各自独立地是-H或烷基，如C1-C5烷基(取代或未取代的)，例如-CH3、-CH2CH3等，或芳基(取代或未取代的)，如苯基。
曲普坦的非限制性实例包括舒马曲普坦(pKa为6.16、9.63和17.14)、利扎曲普坦、那拉曲普坦(pKa为17.11)、佐米曲普坦(pKa为17.15)、依来曲普坦、阿莫曲普坦(pKa为8.77)，夫罗曲普坦(pKa为17.27)以及阿维曲普坦(pKa为3.6和8.0)。这些化合物的结构分别如下所示：
Figure BDA0002994086000000102
Figure BDA0002994086000000111
在一些情况下，药剂可以包含肽。作为一个实例，肽可以是催产素(Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly)或催产素类似物，如4-苏氨酸-1-羟基脱氨基催产素、4-丝氨酸、8-异亮氨酸-催产素、9-脱酰胺基催产素、7-D-脯氨酸-催产素及其脱氨基类似物、(2,4-二异亮氨酸)-催产素、脱氨基催产素类似物、1-脱氨基-1-单卡巴-E12-Tyr(OMe)]-OT(dCOMOT)、卡贝缩宫素(丁酰基-Tyr(Me)-lle-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2)、4-苏氨酸、7-甘氨酸-催产素(TG-OT)、(1-丁酸-2-(0-甲基-L-酪氨酸)-l-卡巴催产素、Ile-芋螺加压素、阿托西班、催产加压素、脱氨基-6-卡巴-氧化毒素(dC60)、去氨加压素或1-脱氨基-催产素。
肽的另外实例包括但不限于血管加压素、促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、生长激素释放激素(GHRH)、促黄体激素释放激素(LHRH)、生长抑素生长激素释放抑制激素、促甲状腺激素释放激素(TRH)、胶质源性神经营养因子(GDNF)、脑源性神经营养因子(BDNF)、神经生长因子(NGF)、神经营养蛋白-3(NT-3)、胰多肽、酪氨酸-酪氨酸肽、糖原样肽-1(GLP-1)、组氨酸异亮氨酸肽(PHI)、垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)、脑利钠肽、胆囊收缩素(CCK)、胰岛淀粉样多肽(IAPP)或胰淀素、黑色素浓缩激素(MCH)、黑皮质素(ACTH，α-MSH和其他)、神经肽FF(F8Fa)、神经降压素、甲状旁腺激素相关蛋白、刺鼠基因相关蛋白(AGRP)、可卡因和苯丙胺调节转录本(CART)/肽、5-HT-moduline、下视丘分泌素/食欲素、孤菲肽/痛敏肽FQ、ocistatin、催乳素释放肽、分泌神经素、尿皮质素等。
在一组实施例中，药剂是三唑抗真菌药物和/或其盐。“三唑”通常是指药物内的两个碳原子和三个氮原子的五元环。三唑抗真菌药物的具体非限制性实例包括氟康唑(pKa为10.7-11.3、2.8-3.0和2.0-2.6)、艾沙康唑、伊曲康唑(pKa为3.7)、伏立康唑(pKa为1.76)，普拉康唑或泊沙康唑(pKa为3.6和4.6)。这些化合物的结构分别如下所示：
Figure BDA0002994086000000121
在一组实施例中，药剂是特比萘芬抗真菌药物和/或其盐。特比萘芬的结构如下所示：
Figure BDA0002994086000000131
药剂的还有其他实例包括但不限于阿片类药物，如吗啡、美沙酮、芬太尼、布托啡诺、可待因、鸦片、羟考酮、洛哌丁胺、哌替啶(德美罗)、地芬诺酯、丙氧芬(达尔丰)、4-甲基芬太尼、氢可酮、吗啡、二乙酰基吗啡、二氢可待因、氢吗啡酮(盐酸二氢吗啡酮(Dilaudid))、羟甲左吗喃(左吗喃(Levo-Dromoran))、右美沙芬、羟吗啡酮(盐酸羟氢吗啡酮(Numorphan))、海洛因、瑞芬太尼、非那唑辛、喷他佐辛、匹米诺定、阿尼利定、丁丙诺啡(舒倍生(Suboxone))、舒芬太尼、卡芬太尼、阿芬太尼和非典型鸦片剂、曲马多和他喷他多；阿片类药物和阿片样肽及其类似物，如内啡肽、脑啡肽、强啡肽、皮啡肽、皮脑啡肽、吗啡感受素、内吗啡肽和达拉根；NMDA受体拮抗剂，如氯胺酮、金刚烷胺、右美沙芬、美金刚和MK801；钠通道阻滞剂，如局部麻醉剂和麦角胺；钙通道阻滞剂，如维拉帕米和硝苯地平；肾上腺素能拮抗剂，如普萘洛尔、美托洛尔和育亨宾；γ-氨基丁酸能激动剂，如GABA、巴氯芬、顺式-4-氨基巴豆酸(CACA)、反式-4-氨基巴豆酸(TACA)、CGP 27 492(3-氨基丙基亚膦酸)和普罗加比；甘氨酸激动剂，如甘氨酸和D-环丝氨酸；胆碱能激动剂，如新斯的明和毒扁豆碱；肾上腺素能激动剂，如肾上腺素、新福林、可乐定和右美托咪定；抗惊厥药，如加巴喷丁和巴比妥类药物；Rho激酶抑制剂，如法舒地尔、Y27632、H-1152及其衍生物；PKC抑制剂，如白屈菜红碱、
Figure BDA0002994086000000132
6983、
Figure BDA0002994086000000133
6976、N-肉豆蔻酰基-Ser-Ile-Tyr-Arg-Arg-Gly-Ala-Arg-Arg-Trp-Arg-Lys-Leu、罗特林、KAI-9803和KAI-1455；p38-MAP激酶抑制剂，如SCIO-469、AMG548及其衍生物；ATP受体阻滞剂，如四甲基吡嗪白屈菜红碱氯化物、A-317491及其衍生物；内皮素受体阻滞剂，如BQ123，BMS182874及其衍生物；促炎细胞因子、趋化因子、白介素和肿瘤坏死因子阻滞剂，如阿那白滞素、英夫利昔单抗、依那西普和阿达木单抗；抗炎细胞因子，如白介素-4、白介素-10和白介素-13；三环抗抑郁药，如去甲丙咪嗪和阿米替林；血清素能拮抗剂，如氟西汀、多拉司琼和昂丹司琼；血清素能激动剂，如丁螺环酮和麦角新碱；NSAID和COXIB，如双氯芬酸、布洛芬、酮咯酸、水杨酸盐、罗非昔布、塞来昔布、帕瑞昔布、伐地昔布和萘普生；对乙酰氨基酚；镇痛肽，如降钙素、奥曲肽、生长抑素、血管加压素、甘丙肽，促脂解素的C-片段和Ac-rfwink-NH2；毒素，如肉毒杆菌毒素、其变体和衍生物、锥形蜗牛毒素(如ω-芋螺毒素GV1A，ω-芋螺毒素MVIIA)、石房蛤毒素和河豚毒素；TRP通道激动剂和拮抗剂，如辣椒素、辣椒平、树脂毒素、SB-705498、A-425619、AMG 517、SC0030及其衍生物；大麻素，如THC、CT-3、左南曲多、地塞比诺、WIN-55,212-2、AM 1241、屈大麻酚、大麻隆、大麻药用提取物(CME)及其衍生物；亲痛觉肽(pro-nociceptive peptide)神经递质受体CGRP1和CGRP2的拮抗剂，包括非肽拮抗剂如BIBN4096及其衍生物，和肽拮抗剂如CGRP 8-37和CGRP 28-3；亲痛觉肽神经递质受体NK1的拮抗剂，包括非肽拮抗剂，如SR140333、CP96346、L-760735；RP67580、WIN 51708；MK869，及其衍生物，和肽拮抗剂，如N-乙酰色氨酸、D-Pro9-[螺-y-内酰胺]-Leu 10(D-Pro9-[Spiro-y-lactam]-Leu 10),Trp 11-泡蛙肽(1-11)、Tyr-D-Phe-Phe-D-His-Leu-Met-NH2(Sendide)和spantide II；亲痛觉肽神经递质受体NK2的拮抗剂，包括非肽拮抗剂，如SR 48968及其衍生物，和肽拮抗剂，如PhCO-Ala-Ala-D-Trp-Phe-D-Pro-Pro-Nle-NH2(GR98400)、[Tyr5,D-Trp6,8,9,Lys10]-NKA(4-10)(MEN10376)及其衍生物；亲痛觉肽神经递质受体Y1-5的拮抗剂，包括非肽拮抗剂贝那曲明(benextramine)和肽拮抗剂，(Ile-Glue-Pro-Dpr-Tyr-Arg-Leu-Arg-Tyr-NH2)2、环状(2,4′),(2,4′)-二酰胺(1229U91或GW1229)、PYX-2、D-Tyr(27,36),D-Thr(32)]NPY(27-36)(D-NPY(27-36)、3-(5,6,7,8-四氢-9-异丙基-咔唑-3-基)-1-甲基-1-(2-吡啶-4-基-乙基)-脲盐酸盐(FMS586及其衍生物)；亲痛觉肽神经递质受体VPAC2、VPAC1和PAC1的拮抗剂，包括肽拮抗剂VIP(6-28)、Ac His(1)[D-Phe(2),K(15),R(16),L(27)]VIP(3-7)/GRF(8-27)；亲痛觉神经递质受体Gal1-3和GalR1-3的拮抗剂，包括非肽拮抗剂SNAP 37889、SNAP 398299、galnon及其衍生物。
上述化合物可以以任何合适的量存在于组合物内。例如，上述组合物中的一种或多种可以以至少约0.1％、至少约0.2％、至少约0.3％、至少约0.5％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约5％、至少约10％等存在。在一些情况下，组合物可以不超过约10％、不超过约5％、不超过约3％、不超过约2％、不超过约1％、不超过约0.5％、不超过约0.3％、不超过约0.2％或不超过约0.1％存在。这些百分比中的任何的组合也是可能的。对于特定应用的实际浓度可以由本领域普通技术人员仅使用常规实验，例如通过测量在体外在尸体皮肤或合适的动物模型、皮肤移植物、合成模型膜、人模型等随浓度变化的化合物的输送量来确定。
在一些实施例中，组合物可以包括对物质恶劣的生物物理环境。在恶劣的生物物理环境中，物质周围的环境可能使得药剂相对于皮肤处于化学上和/或能量上不利的环境中(例如，在恶劣的生物物理环境内的药剂的化学势和/或自由能显著大于皮肤内的物质的化学势和/或自由能，因此在能量上有利于输送到皮肤中)，尤其是角质层中。
在本文中详细讨论了用于恶劣的生物物理环境的技术。例如，本发明的某些实施例总体上涉及用于局部递送至受试者的皮肤的组合物，其包含一氧化氮供体和恶劣的生物物理环境。
在一组实施例中，本发明的恶劣的生物物理环境可以包括高离子强度环境。例如，组合物可以具有至少约0.25M、至少约0.5M、至少约1M、至少约2M、至少约3M、至少约4M、至少约5M、至少约7M、至少约10M、至少约12M、至少约15M、至少约20M、至少约25M等的离子强度。在一些情况下，组合物的离子强度可以是不超过约25M、不超过约20M、不超过约15M、不超过约12M、不超过约10M、不超过约7M、不超过约5M、不超过约4M、不超过约3M、不超过约2M、不超过约1M、不超过约0.5M、不超过约0.25M等。这些离子强度中的任何的组合也是可能的。例如，离子强度可以在约0.25M与约15M之间、在约5M与约15M之间、在约10M与约15M之间等。在一些实施例中，离子强度是大于血液生理离子强度两倍的任何量。
在一些实施例中，高离子强度环境可能是由组合物内存在或一种或多种盐引起的。例如，在某些实施例中，可以通过控制组合物中存在的一种或多种盐的量或浓度来容易地控制组合物的离子强度。可以使用的离子盐的实例包括但不限于氯化钠、氯化镁、氯化钾、氯化钙、氯化胆碱、氯化锂、溴化钠、溴化镁、溴化钾、溴化钙、溴化胆碱、溴化锂、碘化钠、碘化镁、碘化钾、碘化钙、碘化胆碱、碘化锂、柠檬酸钠、柠檬酸镁、柠檬酸钾、柠檬酸钙、柠檬酸胆碱、柠檬酸锂等中的一种或多种。这些的组合和/或其他盐也可以在某些实施例中使用。此外，在某些实施例中还可以使用其他带高电荷的分子，如聚赖氨酸、聚谷氨酰胺、聚天冬氨酸等，或此类带高电荷的氨基酸的共聚物。
在一些情况下,一种或多种盐可以各自独立地以至少约0.25M、至少约0.5M、至少约1M、至少约2M、至少约3M、至少约4M、至少约5M、至少约7M、至少约10M、至少约12M、至少约15M、至少约20M、至少约25M等的浓度存在。在一些情况下，浓度可以是不超过约25M、不超过约20M、不超过约15M、不超过约12M、不超过约10M、不超过约7M、不超过约5M、不超过约4M、不超过约3M、不超过约2M、不超过约1M、不超过约0.5M、不超过约0.25M等。这些浓度中的任何的组合也是可能的。例如，离子强度可以在约0.25M与约15M之间、在约5M与约15M之间、在约10M与约15M之间等。此外，应注意的是，如果存在多于一种盐，每种盐都对总离子强度有贡献，则每种盐的浓度可以是彼此独立。在一些情况下，每种盐的浓度可以是相对低的，然而每种盐对离子强度的总和贡献可以用于产生高离子强度的环境。
因此，根据本发明的一些实施例，包含相对高盐组合物(例如，高氯化物含量)的组合物有效地局部递送某些化合物。在一些实施例中，盐增强的递送特别有效。在一些情况下，一种或多种盐可以各自以至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％或至少20％(按重量计)存在于组合物内。在一些实施例中，一种或多种盐可以各自独立地以不超过20％、不超过19％、不超过18％、不超过17％、不超过16％、不超过15％、不超过14％、不超过13％、不超过12％、不超过11％、不超过10％、不超过9％、不超过8％、不超过7％、不超过6％、不超过5％、不超过4％、不超过3％、不超过2％或不超过1％存在。在某些实施例中，这些范围中的任何的组合也是可能的。例如，盐，如氯化钠可以以在5wt％与15wt％之间存在于在组合物中。此外，在一些情况下，组合物内存在的盐的总量可以在这些范围的任何范围内。因此，例如，一种或多种盐(例如，氯化钠和/或氯化钾)可以存在于组合物内使得盐的总量在5wt％与15wt％之间。
在一些情况下，可以优化组合物的pH以使被递送的化合物电离(例如，至少约80％、至少约90％、至少约95％或约99％或更多)被电离。应当理解的是，取决于化合物的pKa和组合物的pH，电离的形式可以是阴离子的或阳离子的(例如由于质子化)。在一些实施例中，化合物可以含有几个可电离基团，各自具有不同的pKa。在一些实施例中，待电离的基团的至少1个、2个或3个足以使盐增强的递送有效。在某些实施例中，如果组合物的pH低于可电离的基团的pKa至少1个pH单位、或至少2个pH单位(例如1、1-2、2-3或更多个pH单位)，则所述基团被充分电离并且它在pKa之下是阳离子的(由于质子化)。类似地，在一些实施例中，如果组合物的pH高于可电离基团的pKa至少1个pH单位，或至少2个pH单位(例如1、1-2、2-3或更多个pH单位)，则所述基团被充分电离并且它在其pKa之上是阴离子的(由于去质子化)。在一些实施例中，氯化镁的存在，例如以重量计0.1％-5％，可以帮助稳定包含具有相对高的pKa(例如，高于8.0，高于9.0，高于10.0或更高)的化合物的组合物。在一些实施例中，组合物的pH可以使用缓冲液维持。然而，在没有缓冲液的情况下，本发明的一些组合物的pH可以是稳定的。在一些实施例中，通过用酸(例如，HCl)或碱(例如，NaOH)滴定混合物，可以实现所希望的pH。所得组合物(例如，当配制成如本文所述的乳液时)的pH在延长的时间段(例如，数周，数月或1或多年)内可以是稳定的(例如，足以使组合物有效地透皮递送)。
在其他实施例中，例如，除了高离子强度环境之外或代替高离子强度环境，可以使用其他方法以产生恶劣的生物物理环境。例如，在一组实施例中，恶劣的生物物理环境可以使用高浓度的渗透剂(如脲，糖或碳水化合物)，高pH环境(例如，大于约7，大于约8，大于约9，大于约10，大于约11，大于约12或大于约13)，低pH环境(小于约5，小于约4，小于约3或小于约2)，高度疏水的组分或高度亲水的组分或导致药剂的化学势和/或自由能增加的其他物质，或这些中的和/或其他化合物的两种或更多种的任何组合来产生。在一些实施例中，疏水组分在一些情况下可以具有至少约100、至少约1000、至少约104、至少约105或更大的辛醇-水分配系数。类似地，在一些情况下，亲水组分可以具有小于约0.01、小于约10-3、小于约10-4或小于约10-5的辛醇-水分配系数。在一些情况下，高或低pH环境(例如，通过添加药学上可接受的酸或碱，例如，使得pH在约3与约7之间、在约3与约6之间、在约3与约5之间、在约4与8之间、在约5与约8之间、在约5与8.5之间、在约7与约11之间、在约8与约11之间、在约9与约11之间等)；或高度疏水的环境(例如，通过减少水含量并增加环境的脂质、油和/或蜡含量)可以用于创造生物物理恶劣环境。
在一些情况下，组合物限定了生物物理恶劣环境。在某些情况下,可以包装物质，其方式为使得其运送到组织中和/或通过衍生(derivitization)和/或通过形成中性盐来中和其电荷。将运送到组织的递送媒介物的非限制性实例包括脂质体或胶原、胶原肽、或皮肤或基底膜的其他组分的乳液。电荷中和的非限制性实例包括以作为电子中性的酯或盐形式的物质递送。在一些实施例中，恶劣的生物物理环境可以包括这些条件中的任何两个或更多个。例如，恶劣的生物物理环境可以包括高离子强度和高pH或低pH，高度疏水的环境和高pH或低pH，包括脂质体的高度疏水的环境等。
在一些实施例中，还可以通过将带相对高电荷的物质放置在疏水的油性环境中，如在几乎不含水或不含水的油基乳膏或洗剂中，来创造恶劣的生物物理环境。如本文进一步描述的，在一些情况下，通过将使用恶劣的生物物理环境与使用穿透剂(penetratingagent)结合可以进一步帮助吸收。
在一些实施例中，组合物可以包含一种或多种穿透剂，例如，相对于不存在穿透剂的情况的输送，所述穿透剂能够增加跨皮肤的输送。例如，使用一种或多种穿透剂可以增强一氧化氮供体和/或其他物质(如本文所述的那些)的输送。穿透剂的非限制性实例包括但不限于阳离子、阴离子或非离子表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠，polyoxamer等)；脂肪酸和醇(例如乙醇、油酸、月桂酸、脂质体等)；抗胆碱能剂(例如苯咯溴铵，奥芬溴铵)；链烷酮(例如正庚烷)；酰胺(例如脲，N,N-二甲基-间-甲苯酰胺)；脂肪酸酯(例如，正丁酸酯)；有机酸(例如柠檬酸)；多元醇(例如乙二醇，丙二醇，甘油)；亚砜(例如二甲基亚砜)；萜烯(例如环己烯)；脲；糖；碳水化合物或其他药剂(例如，氮酮或月桂氮酮)。在某些实施例中，穿透剂包括盐，例如如本文所述的。穿透剂的另外实例包括某些包含其上附接烃链的杂环的分子。
药剂或有益物质可以以任何量或浓度存在。例如，药剂或有益物质可以以至少0.01mol％、至少0.02mol％、至少0.03mol％、至少0.05mol％、至少0.1mol％、至少0.2mol％、至少0.3mol％、至少0.5mol％、至少1mol％、至少2mol％、至少3mol％、至少5mol％、至少10mol％、至少15mol％、至少20mol％、至少25mol％等存在于液体配方内。此外，在某些实施例中，药剂或有益物质可以以不超过25mol％、不超过20mol％、不超过15mol％、不超过10mol％、不超过5mol％、不超过3mol％、不超过2mol％、不超过1mol％、不超过0.5mol％、不超过0.3mol％、不超过0.2mol％、不超过0.1mol％、不超过0.05mol％、不超过0.03mol％、不超过0.02mol％、不超过0.01mol％等存在于液体配方内。在各种实施例中，这些范围中的任何的组合也是可能的；例如，一种(或多种)药剂和/或有益物质可以以在液体配方的1mol％与20mol％之间、在5mol％与20mol％之间、在5mol％与10mol％之间、在10mol％与25mol％之间、在0.5mol％与2mol％之间等存在。作为非限制性实例，阿司匹林可以以在1mol％与5mol％之间、在1mol％与10mol％之间等存在。
在一些实施例中，液体配方可以包含低共熔混合物或基本上由其组成，以及一种或多种药剂和/或有益物质。可以存在或可以不存在水；在某些实施例中，如果存在水，则存在的水量可能非常低，例如小于2mol％或1mol％。因此，在一些实施例中，液体配方可以是基本上无水的。在某些实施例中，低共熔组分、药剂和/或有益物质和水(如果存在)的百分比可以共计为液体配方的至少50mol％、至少60mol％、至少70mol％、至少75mol％、至少80mol％、至少85mol％、至少90mol％、至少95mol％、至少97mol％、或至少99mol％、或100mol％。
作为非限制性实例，在一组实施例中，配方可以包含脲和胆碱作为低共熔组分，以及阿司匹林作为药剂(单独或与其他药剂如咖啡因和/或对乙酰氨基酚，和/或其他有益物质)。例如，配方可以包含5mol％至20mol％的药剂和/或有益物质、5mol％至95mol％氯化胆碱和5mol％至95mol％脲。可以存在水，或者液体配方可以是基本上无水的。在一些情况下，水以小于1mol％存在。药剂、氯化胆碱、脲和水的百分比共计为配方的至少80mol％、至少90mol％或至少100mol％。
此类配方可以通过任何合适的技术来制备。例如，在某些实施例中，低共熔物可以通过将所述低共熔物的两种或更多种组分组合在一起(例如，作为固体的混合物)并供应热量来制备。在实施例中，混合组分以产生可能是吸热的低共熔物，使得可能需要一定程度的热量以促进低共熔物的混合和形成。例如，可以将混合物加热至至少30℃、至少40℃、至少50℃、至少60℃、至少70℃、至少80℃、至少90℃、至少100℃等。在一些情况下，环境温度可能足以引起低共熔物形成。在某些实施例中，低共熔物形成可能花费至少1小时、至少2小时、至少6小时、至少12小时、至少24小时等。
在一些方面，可以将液体配方，如上述那些施用至受试者，如人类受试者。在一组实施例中，配方可以以液体施用至受试者。因此，例如，配方可以由受试者口服摄取(例如，由受试者饮用)。在一些情况下，例如，配方可以制备成饮料，或装在瓶、小瓶、罐等内，用于口服施用。在一些实施例中，如本文所讨论的，对水敏感和/或不易溶于水的组分可以例如使用低共熔混合物如本文所述的那些以液体形式施用。这可以促进此类组分的递送，例如口服递送。
在一些情况下，然而，配方用于形成其他递送媒介物，例如贴剂、乳膏、洗剂、凝胶等。例如，可以将液体与合适的粘合剂化合物混合并用于制成贴剂。作为另外的实例，液体配方可以在乳膏、洗剂、凝胶等内形成。在一些情况下，如本文所讨论的，此类液体配方可以是基本上无水的。例如，此类配方可以具有小于5mol％、小于2mol％或小于1mol％的水含量，或其他水浓度，如本文所讨论的那些。例如，如本文所讨论的，在此类递送媒介物中可以存在对水敏感和/或不易溶于水的组分。
例如，在一个实施例中，可以将低共熔混合物与合适的粘合剂化合物混合并用于制成贴剂或绷带。作为另外的实例，如本文所述的配方可以在乳膏、洗剂、凝胶等内形成。在一些情况下，如本文所讨论的，此类配方可以是基本上无水的。例如，此类配方可以具有小于5wt％，小于2wt％或小于1wt％的水含量，或其他水浓度，如本文所讨论的那些。在一些情况下，透皮贴剂或绷带可以包含背衬层和粘合剂。在一些情况下，粘合剂可以含有药剂(或其他有益物质)，或者可能存在含有药剂或其他有益物质的贴剂或绷带的单独层或部分。本领域普通技术人员将熟悉透皮贴剂、绷带等。
例如，粘合剂的非限制性实例包括但不限于聚丙烯酸酯聚合物、橡胶基粘合剂和聚硅氧烷粘合剂、天然或合成的聚异戊二烯、聚丁烯、聚异丁烯、苯乙烯-丁二烯聚合物、苯乙烯基聚合物、苯乙烯嵌段共聚物、丁二烯基聚合物、苯乙烯/丁二烯聚合物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、烃聚合物(如丁基橡胶)、含卤素的聚合物(例如像聚丙烯腈，聚四氟乙烯，聚氯乙烯，聚偏二氯乙烯和聚氯二烯)、聚异丁烯、聚丁烯、乙烯/乙酸乙烯酯和乙酸乙烯酯基粘合剂、苯乙烯/丁二烯粘合剂等。
在一组实施例中，低共熔混合物在乳液内使用，例如形成乳膏、洗剂等。如本领域普通技术人员已知的，乳液典型地包括包含在第二流体相(例如连续相)内的第一相(例如不连续相)。物质可以在任何一个或两个相中存在。此外，其他材料，如本文所述的那些，可以与所述物质存在于同一相中。在一些实施例中，乳液可以采取乳膏或洗剂的形式。例如，物质可以包含在疏水的油性环境内，如在几乎不含水或不含水的油基乳膏或洗剂中。
例如，乳膏可以包含材料，如油、甘油三酸酯、硬脂酸酯、脂肪酸、脂肪醇、角鲨烯、聚山梨酸酯等。在一些情况下，此类材料是疏水的，其可以用水或其他水相乳化，例如以产生乳液。在一个实施例中，例如，乳膏可以包含饱和角鲨烯。硬脂酸酯的实例包括但不限于硬脂酸甘油酯、丙二醇硬脂酸酯、硬脂酸留醇酯(steryl stearate)、脱水山梨糖醇硬脂酸酯、硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸二醇酯(glycol sterate)等。油的非限制性实例包括矿物油、小麦胚芽油、棕榈油、坚果油、亚麻籽油等。组合物内还可以存在其他材料，例如缓冲液、防腐剂、表面活性剂等。
在一组实施例中，作为非限制性实例，乳膏可以包含水、矿物油、硬脂酸甘油酯、角鲨烯、丙二醇硬脂酸酯、小麦胚芽油、硬脂酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酸留醇酯、聚山梨醇酯60、丙二醇、油酸、生育酚乙酸酯、胶原、脱水山梨糖醇硬脂酸酯、维生素A和D、三乙醇胺、对羟基苯甲酸甲酯、芦荟提取物(aloe vera extract)、咪唑烷基脲、对羟基苯甲酸丙酯、PND和/或BHA中的一种或多种。作为另一个实例，乳膏可以包括水、氯化钠、氯化钾、L-精氨酸HCl、矿物油、辛酸/癸酸甘油三酯、苯氧乙醇、硬脂酸甘油酯、PEG 75硬脂酸酯、鲸蜡醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯中的一种或多种。
在另一方面，如本文所述的组合物可以通过自身和/或连同辅因子、其他治疗剂等施用至受试者。在一些情况下，组合物包含药学上可接受的低共熔混合物，例如如本文所述的。例如，液体配方可以单独或连同其他配方施用。作为另一个实例，在某些实施例中，组合物可以以贴剂、乳膏、洗剂或凝胶等(如本文所述的)的形式应用。当施用时，可以以治疗有效的、药学上可接受的量应用组合物作为药学上可接受的配方，例如药学上可接受的载体，如下文所述的那些。术语组合物的“有效量”、如本文所述的复合物的“有效量”，是指实现希望的生物作用所需或足够的量。例如，阿司匹林治疗疼痛的有效量可以是足以缓解或减少疼痛感的量。在一些情况下，疼痛中的至少一些可能是主观的。结合本文提供的教导，通过在各种活性组合物之中选择并权衡因素(如效力，相对生物利用度，患者体重，不良副作用的严重性和施用方式)，可以计划有效的防治或治疗方案，这不会引起实质性毒性，但仍然对治疗特定受试者完全有效。用于任何特定应用的有效量可以有所不同，取决于此类因素，如治疗的疾病或病状、所施用的特定组合物、受试者的大小或疾病或病症的严重性。本领域普通技术人员可以凭经验确定组合物的有效量，而不必过度的实验。
当在本文中使用时，术语“治疗(treat,treated,treating等)”是指将组合物施用至受试者，其可以增加受试者对疾病或病症发展或进一步发展的抵抗力，是指在受试者发展出疾病或病症后施用组合物以便消除或至少控制疾病或病症的发展，和/或减慢由疾病或病症引起的症状的进展或减轻其严重性。当施用至受试者时，有效量可以取决于所治疗的特定疾病或病症以及希望的结果。治疗有效剂量可以由本领域普通技术人员确定，例如，采用因素如以下进一步描述的那些并且仅使用常规实验。
为了用于治疗，可以通过将组合物递送至受试者的任何方式，例如口服、局部、透皮等，将有效量的组合物施用至受试者。可以通过任何方法来完成施用药物组合物。施用的实例途径包括但不限于口服、肠胃外、肌肉内、鼻内、舌下、气管内、吸入、眼睛、阴道、静脉内、经皮和直肠。
作为另一个实例，液体、凝胶等，如本文所述的可以包含在可以口服施用于受试者的胶囊内。例如，在一组实施例中，可以在胶囊，如硬胶囊或软胶囊中包含深度低共熔混合物。胶囊可以包含例如明胶、羟丙甲纤维素、短梗霉聚糖、角叉菜胶、淀粉、纤维素或本领域普通技术人员已知的其他材料。
可以通过任何方法来完成施用药物组合物。在将组合物施用于受试者时，可以选择给药量、给药方案、施用途径等以便产生这些组合物的已知活性。可以基于实验模型的结果，任选地与本文所述的组合物的测定结果组合，来估计剂量。可以适当调节剂量以达到所希望的局部或全身药物水平，这取决于施用方式。剂量可以每天一次或几次施用给予。在一些情况下，还考虑每天多剂量以在受试者内达到组合物的适当全身水平。
对受试者的组合物的剂量可以使得治疗有效量的组合物到达受试者。在一些情况下，可以最大量给予剂量，同时避免或最小化受试者内的任何潜在有害副作用。实际施用的组合物的剂量可以取决于因素，如最终所希望的浓度、对受试者的施用方法、组合物的功效、组合物在受试者内的寿命、施用的时机、同期治疗的效果等。递送的剂量还可以取决于与受试者相关的病症，并且在一些情况下可以从受试者到受试者而变化。例如，受试者的年龄、性别、体重、大小、环境、身体状况或当前健康状况也可能影响所需剂量和/或组合物浓度。剂量的变化可能发生在不同个体之间，或甚至在不同的日子的同一个人内。在一些情况下，使用最大剂量，即根据合理的医学判断的最高安全剂量。在一些情况下，剂型使得其基本上不会有害影响受试者。
用于递送的本文所述化合物的受试者剂量的范围可以每次施用从约0.1微克至10毫克，这取决于应用，可以每天、每周或每月以及其间的任何其他时间量给予。在一些情况下，剂量范围是每次施用从约10微克至5毫克，例如从约100微克至1毫克，其中2至4次施用间隔数天或数周。在一些实施例中，剂量范围是每次施用从1微克至10毫克，并且最典型地是10微克至1毫克，其中每天或每周施用。本文已经详细描述了其他合适的剂量。
组合物可以在延长的时间段内以多剂量施用。对于本文所述的任何化合物，治疗有效量可以最初从动物模型确定。可以基于所施用的化合物的相对生物利用度和效力来调节所应用的剂量。基于上述方法和如本领域熟知的其他方法为达到最大功效而调整剂量，完全在普通技术人员的能力内。
可以将本文披露的治疗给予任何受试者，例如人或非人动物，如狗、猫、马、兔、牛、猪、绵羊、山羊、大鼠(例如褐家鼠(Rattus Norvegicus))、小鼠(例如小家鼠(Musmusculus))、豚鼠、非人灵长类(例如猴、黑猩猩、狒狒、猿、大猩猩等)等。
本发明的组合物的施用可以通过任何医学上可接受的方法来完成。当然，所选择的特定方式可以取决于因素，如先前描述的那些，例如，特定的组合物、所治疗的受试者的状态的严重性、治疗功效所需的剂量等。如本文所用，“医学上可接受的”治疗方式是能够在受试者内产生有效水平的组合物而不会引起临床上不可接受的副作用的方式。
在一些方面，将如本文所讨论的组合物施用于受试者。此种施用可以是全身的或局部的，例如，针对受试者的身体的特定位置。组合物可以以任何合适的形式应用，例如，如本文所讨论的。例如，组合物可以使用递送媒介物，如乳膏、凝胶、液体、洗剂，喷雾剂、气雾剂或透皮贴剂应用。在一组实施例中，可以将组合物应用在或浸渍在绷带或贴剂中，所述绷带或贴剂应用于受试者的皮肤。在一些实施例中，贴剂具有由任何合适的材料制成的皮肤接触部分，所述皮肤接触部分覆盖有或浸渍有本文所述的乳膏或乳液，其中皮肤接触部分可以由背衬支撑，所述背衬的一个或两者可以具有粘合区段或其他结构，用于附着在受试者的皮肤表面上。
可以将此类递送媒介物应用至受试者，如人类受试者的皮肤上。本文讨论了递送媒介物的实例。递送媒介物可以促进将有效浓度的药剂或有益物质直接或间接地输送到皮肤中。例如，如本文进一步所述，递送媒介物可以包含一种或多种穿透剂。本领域普通技术人员将知道用于将一氧化氮供体和/或药剂掺入到递送媒介物，如乳膏、凝胶、洗剂、喷雾剂、气雾剂或透皮贴剂内的系统和技术。
任何医学上可接受的方法均可以用于将组合物施用至受试者。取决于待治疗的病症，施用可以是局部的(即，至特定区域、生理系统、组织、器官或细胞类型)或全身的。例如，组合物可以口服、阴道、直肠、颊、肺、局部、鼻、透皮、通过肠胃外注射或植入、经由外科手术施用或任何其他施用方法施用。在一些情况下，可以使用多于一种施用方法，例如，如果要施用两种或更多种组合物。
可以使用的肠胃外方式的实例包括静脉内、皮内、皮下、腔内、肌肉内、腹膜内、硬膜外或鞘内。植入方式的实例包括任何可植入或可注射的药物递送系统。在一些实施例中，由于对受试者的便利性以及给药方案，可以使用口服施用。适用于口服施用的组合物可以离散单元，如硬胶囊或软胶囊、丸剂、扁囊剂、片剂、糖锭剂、或锭剂存在。其他适合用途的口服组合物包括在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液，如糖浆、酏剂或乳液。在另一组实施例中，组合物可以用于强化食品或饮料。
在一组实施例中，组合物通过吸入施用。为了通过吸入施用，可以使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体，从加压包装或喷雾器中以气雾剂喷雾呈现的形式方便地递送组合物。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供阀门递送计量量来确定。可以配制用于吸入器或吹入器的例如明胶的胶囊和药筒，其包含组合物和合适的粉末基如乳糖或淀粉的粉末混合。
本文还考虑了肺递送。组合物可以在吸入的同时递送至受试者的肺，并横越肺上皮层至血流。
还考虑使用设计用于肺递送治疗产品的广泛范围的机械装置，包括但不限于喷雾器、计量的剂量吸入器、粉末吸入器等。装置可能需要使用适合于本文所述的组合物的分配的配方。典型地，除了可用于治疗的常用稀释剂、佐剂、载体等以外，配方还可以涉及使用适当的推进剂材料。另外，对于某些实施例考虑了使用脂质体、微胶囊或微球、包合复合物或其他类型的载体。
适合与喷雾器(包括喷射或超声)一起使用的配方，可包含如本文所述的组合物。在某些实施例中，喷雾器配方还可以含有表面活性剂，以减少或防止组合物的表面诱导的聚集，例如由于在形成气雾剂时由配方的雾化引起的。
与计量的剂量吸入器装置一起使用的配方通常可包含含有如本文所述组合物的粉末，所述粉末可悬浮在推进剂中，任选地在表面活性剂的帮助下。推进剂可以是用于此目的所采用的任何常规材料，如氯氟碳、氢氯氟碳、氢氟碳或烃，包括三氯氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙醇以及1,1,1,2四氟乙烷或其组合。合适的表面活性剂包括脱水山梨糖醇三油酸酯以及大豆卵磷脂。油酸也可以用作表面活性剂。
用于从粉末吸入器装置中分配的配方可包含如本文所述的组合物。在一些情况下，装置还可以包含膨胀剂，如乳糖、山梨糖醇、蔗糖或甘露醇，其量促进从装置中分散。
还考虑了如本文所述的组合物的鼻递送。鼻递送使组合物在将治疗产品施用于鼻后直接通过血流，而无需将产品沉积在肺中。用于鼻递送的配方包括具有葡聚糖或环葡聚糖的那些。
对于鼻施用，某些实施例的有用装置是小的硬瓶，其上附接有计量的剂量喷雾器。在一个实施例中，通过将如本文所述的组合物吸入限定体积的腔室中来递送计量的剂量，所述腔室具有孔口，其尺寸设置成当腔室内的液体被压缩时通过形成喷雾来使气雾剂配方雾化。腔室可以被压缩以施用组合物。在特定的实施例中，腔室是活塞布置。
在另一个实施例中，塑料挤压瓶具有孔口或开口，所述孔口或开口的尺寸设置成当使用挤压时通过形成喷雾来使气雾剂配方雾化。开口通常存在于瓶的顶部，并且顶部通常呈锥形以部分配合鼻道，以有效地施用气雾剂配方。在一些情况下，鼻吸入器可提供计量量的气雾剂配方，用于施用测定剂量的组合物。
对于口服施用，如本文所述的组合物可以通过将活性组合物与本领域众所周知的药学上可接受的载体组合来容易地配制。此类载体使组合物能够配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆料、悬浮液等，以供待治疗的受试者口服摄入。可以以固体赋形剂获得用于口服的药物制剂，任选地在添加合适的助剂之后，研磨所得混合物并加工颗粒剂的混合物(如果需要)，以获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂特别是填充剂，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如像玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以添加崩解剂，如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸、或其盐，如海藻酸钠。任选地，口服配方还可以在盐水或缓冲液例如EDTA中配制，以中和内部酸性条件或者可以在没有任何载体的情况下施用。
还具体地考虑了上述组合物的口服剂型。在一些实施例中，可以对组合物进行化学修饰，使得衍生物的口服递送有效。还希望的是增加一种或多种组分的整体稳定性并增加体内循环时间。此类部分的实例包括：聚乙二醇、乙二醇和丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚脯氨酸。可以使用的其他聚合物是聚-1,3-二氧戊环和聚-1,3,6-三氧八环。
递送的位置可以是胃、小肠(十二指肠、空肠或回肠)或大肠。在一些情况下，可以使用配方，其可能不在胃中溶解但可以在十二指肠或肠内其他部位释放材料。在一些情况下，通过保护本发明的组合物，和/或通过将生物活性材料释放到胃环境之外，如在肠中，释放可以避免胃环境的有害影响。
可以包括着色剂和/或调味剂。例如，可以配制如本文所述的组合物(例如通过脂质体或微球包囊)，并然后进一步包含在可食用产品，如含有着色剂和调味剂的冷藏饮料中。
增加惰性材料可以稀释体积。合适的稀释剂包括碳水化合物，尤其是甘露醇、乳糖、无水乳糖、纤维素、蔗糖、修饰的葡聚糖和淀粉。某些无机盐也可用作填充剂，包括三磷酸钙、碳酸镁和氯化钠。一些可商购的稀释剂是Fast-Flo、Emdex、STA-Rx 1500、Emcompress和Avicell。
可口服使用的药物制剂包括由明胶制成的插接式(push fit)胶囊以及由明胶和增塑剂(如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。插接式胶囊可以含有如本文所述的与填充剂如乳糖、结合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁以及任选的稳定剂混合的组合物。在软胶囊中，活性组合物可以溶解或悬浮在合适的液体(如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇)中。此外，在一些情况下可以添加稳定剂。配制用于口服施用的微球也可以在一些实施例中使用。用于口服施用的配方可以适合于此种施用的剂量。
在一些实施例中，药物组合物还可包含合适的载体或赋形剂。此类载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物如聚乙二醇。
合适的液体药物制剂形式包括，例如，液体配方、溶液、微胶囊化的、包囊于脂质卷内的(encochleated)、包衣在显微金颗粒上的、包含在脂质体中的、喷雾状的、气雾剂等。药物组合物还可包括片剂、包衣片剂、(微)胶囊、栓剂、糖浆、乳液、悬浮液、乳膏、滴剂或制剂，其中在一些实施例中可以添加制剂赋形剂和添加剂和/或助剂，如崩解剂、结合剂、包衣剂、溶胀剂、润滑剂、调味剂、甜味剂和/或增溶剂。
在本发明的某些实施例中，可以设计如本文所述的组合物的施用，以便使得在一定时间段，例如数小时、数天、数周、数月或数年内顺序暴露于所述组合物。这可以例如通过经由本文所述的方法之一重复施用组合物或通过缓释或控释递送系统来实现，在所述系统中组合物在延长的时间段内被递送而无需重复施用。使用此种递送系统的组合物的施用可以例如通过口服剂型或其他方法，如本文所述的那些。在一些情况下，可能希望保持组合物的浓度基本恒定。
在本发明的某些实施例中，组合物可以与合适的药学上可接受的载体组合，例如如掺入到脂质体中、掺入到聚合物释放系统中或悬浮在液体(例如以溶解形式或胶体形式)中、或其他方法，如本文所述的那些。一般而言，适合使用的药学上可接受的载体是本领域普通技术人员众所周知的。如本文所用，“药学上可接受的载体”是指无毒材料，其不会显著干扰待施用的一种或多种活性化合物的生物活性的有效性，但是用作配方成分例如以在使用前稳定或保护组合物内的一种或多种活性化合物。载体可以包括一种或多种适合于施用于人或其他脊椎动物的相容性固体或液体填充剂、稀释剂或包囊物质。术语“载体”指示有机或无机成分，其可以是天然的或合成的，本发明的一种或多种活性化合物与其组合以促进应用。可以使载体与如本文所述的一种或多种组合物共混或以其他方式混合，和/或彼此混合，其方式使得不存在会实质上损害所希望的药物功效的相互作用。取决于应用，载体可以是可溶的或不溶的。众所周知的载体的实例包括但不限于玻璃、聚苯乙烯、聚丙烯、聚乙烯、葡聚糖、尼龙、淀粉酶、天然的和修饰的纤维素、聚丙烯酰胺，琼脂糖和磁铁矿。载体的性质可以是可溶的或不溶的。
在一些实施例中，本文所述的配方可以药学上可接受的组合物施用，其可以常规地含有可以与活性化合物一起使用的药学上可接受浓度的盐、缓冲剂、防腐剂、相容性载体、佐剂、乳化剂、稀释剂、赋形剂、螯合剂、填充剂、干燥剂、抗氧化剂、抗微生物剂、防腐剂、结合剂、膨胀剂、二氧化硅、增溶剂、稳定剂和任选的其他治疗成分。例如，如果配方是液体，则载体可以是溶剂、部分溶剂或非溶剂，并且可以是水性基或有机基的。合适的配方成分的非限制性实例包括稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、高岭土、磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；结合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂，如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石；延时材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯；悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮；分散剂或湿润剂，如卵磷脂或其他天然存在的磷脂；增稠剂，如鲸蜡醇或蜂蜡；缓冲剂，如乙酸及其盐、柠檬酸及其盐、硼酸及其盐、或磷酸及其盐；或防腐剂，如苯扎氯铵、氯丁醇、对羟基苯甲酸酯或硫柳汞。本发明的组合物可以配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如片剂、胶囊、酏剂、粉末、颗粒剂、软膏剂、溶液、储存剂、吸入剂或注射剂等。
制剂包括无菌水性或非水性配方、悬浮液和乳液，如乳膏、凝胶、洗剂等。在一些情况下，在某些实施例中，所述制剂可以与受试者的血液等渗。非水性溶剂的非限制性实例是聚丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油、芝麻油、椰子油、落花生油、花生油、矿物油)、可注射的有机酯(如油酸乙酯)或不挥发性油(包括合成甘油单酯或甘油二酯)。水性载体包括但不限于醇配方、乳液或悬浮液。静脉内媒介物包括流体和营养补充剂、电解质补充剂(如基于林格氏右旋糖的那些)等。在一些实施例中还可以存在防腐剂和其他添加剂，例如像抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂、惰性气体等。
在一些实施例中，可以使如本文所述的组合物与合适的载体缔合或接触，所述合适的载体可以构成一种或多种辅助成分。最终的组合物可以通过任何合适的技术，例如，通过使组合物与液体载体、精细分散的固体载体等(任选地在一种或多种如前所述的配方成分的情况下)均匀且紧密地缔合来制备。
可以将如本文所讨论的组合物以及任选的其他治疗剂本身(纯净的)或以药学上可接受的盐的形式施用。当在医学上使用时，盐应该是药学上可接受的，但非药学上可接受的盐可以方便地用于制备其药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”包括与例如酸或碱组合制备的本文所述的组合物的盐。可以将药学上可接受的盐制备为碱金属盐，如锂盐、钠盐或钾盐；或制备为碱土金属盐，如铍盐、镁盐或钙盐。可用于形成盐的合适的碱的实例包括铵或矿物碱，如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁等。可用于形成盐的合适的酸的实例包括无机或矿物酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、亚磷酸等。其他合适的酸包括有机酸，例如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、水杨酸、甲酸、萘-2-磺酸等。还有其他合适的酸包括氨基酸，如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等。此外，此类盐可以制备为碱金属或碱土金属盐，如羧酸基团的钠、钾或钙盐。
在另一方面，本发明还在试剂盒中提供任何上述组合物，任选地包括所述组合物的使用说明书。在一些情况下，试剂盒可包括如本文所讨论的组合物的用途的描述。试剂盒还可包括两种或多种组合物的组合的使用说明书。还可以提供用于通过如前所述的任何合适的技术例如通过口服、静脉内、泵或可植入的递送装置或通过另一种已知的药物递送途径来施用组合物的说明书。
本文所述的试剂盒还可包括一个或多个容器，其可含有如前所述的组合物和其他成分。在一些情况下，试剂盒还可含有用于混合、稀释和/或施用本发明的组合物的说明书。试剂盒还可包括具有一种或多种溶剂、表面活性剂、防腐剂、稀释剂等的其他容器，以及用于混合、稀释或施用样品中的组分或将其施用至需要此种治疗的受试者的容器。
试剂盒的组合物可以任何合适的形式提供，例如作为液体。在使用液体形式的组合物的实施例中，液体形式可以是浓缩的或是即用型。溶剂将取决于组合物和使用或施用的方式。用于药物组合物的合适溶剂是众所周知的，例如如前所述的，并且可在文献中获得。溶剂将取决于组合物和使用或施用的方式。
在还有另一方面，本发明包括例如通过向受试者施用组合物如本文所述的那些来例如在体外或体内促进一个或多个上述实施例。如本文所用，“促进”包括所有进行商业行为的方法，包括以下方法：教育，科学探究，学术研究，包括制药行业活动的行业活动，以及包括任何形式的书面、口头和电子交流的任何广告或其他促销活动。
将以下项中的每一个通过引用以其全文并入本文：2018年8月1日提交的标题为“Anhydrous Dosage Forms of Aspirin Based on Deep Eutectic Solvents and OtherSpecialized Media[基于深度低共熔溶剂和其他专用介质的阿司匹林的无水剂型]”的美国临时专利申请序列号62/713,022；2018年12月13日提交的标题为“Systems and Methodsfor Delivery of Drugs and Other Substances Comprising Deep Eutectic Solvents[用于递送包含深度低共熔溶剂的药物和其他物质的系统和方法]”的美国临时专利申请序列号62/778,949；2018年12月13日提交的标题为“Methods and Systems Comprising DeepEutectic Solvents for Poorly Soluble Drugs and Other Applications[包含用于难溶性药物和其他应用的深度低共熔溶剂的方法和系统]”的美国临时专利申请序列号62/778,954；以及2019年1月11日提交的标题为“Methods and Systems Comprising DeepEutectic Solvents for Poorly Soluble Drugs and Other Applications[包含用于难溶性药物和其他应用的深度低共熔溶剂的方法和系统]”的美国临时专利申请序列号62/791,110。
以下实例旨在说明本发明的某些实施例，但并不是例证本发明的全部范围。
实例1
本发明的实例是：
-包含治疗浓度的阿司匹林的液体
-包含递送防治浓度的阿司匹林的贴剂
-含有为疼痛组织递送治疗浓度的阿司匹林的乳膏
-将阿司匹林以治疗浓度递送至头部用于缓解头痛的凝胶实例2
在此预期性实例中，为受试者提供了可以口服施用的液体配方。配方含有溶解在以使得所述配方在室温下为液体的比率的脲和氯化胆碱中的阿司匹林。
实例3
在此预期性实例中，为受试者提供了可以口服施用的液体配方。配方含有溶解在以使得所述配方在室温下为液体的比率的脲和氯化胆碱中的阿司匹林和咖啡因。
实例4
在此预期性实例中，为受试者提供了可以口服施用的液体配方。配方含有溶解在以使得所述配方在室温下为液体的比率的脲和氯化胆碱中的阿司匹林、咖啡因和对乙酰氨基酚。
实例5
在此实例中，使用氯化胆碱和脲制备阿司匹林配方。在此实例中，将氯化胆碱在烘箱中在65℃下加热10小时。然后，在烧杯中将1份氯化胆碱(按体积计)添加到2份脲中。将烧杯用石蜡膜密封，并使氯化胆碱和脲混合以形成深度低共熔溶剂(DES)。接下来，使混合物通过4A8-12目分子筛，并搅拌过夜，以形成无水DES。
然后将50mg/ml的阿司匹林添加到DES中。然而，仅发现1％的阿司匹林已经水解。使用HPLC确定水解。此种组合物可以口服食用。
作为对比，如果使用与如上所讨论的相同程序将氯化胆碱和脲混合而不加热氯化胆碱，则发现超过8％的阿司匹林水解。据信加热氯化胆碱除去了水。因此，此实例说明了包含氯化胆碱、脲和少量水的配方可以有效地产生不显著水解阿司匹林的组合物。
实例6
此实例说明了制造根据本发明一个实施例的配方的方法。配方可以是或可以不是无水的。首先，按体积计1份氯化胆碱与2份脲的混合物。将该混合物以1份对1份丙二醇的比率混合。接下来，将9份该混合物与1份柠檬酸混合。在一个实施例中，将此混合物与25mg/ml氯雷他定混合。这将允许配制凝胶胶囊，其具有例如10mg或20mg氯雷他定/胶囊。混合物因此可以例如作为液体或在凝胶胶囊中施用。预期氯雷他定的作用快得多，因为氯雷他定通常相对不溶于水。然而，在此种配方中，氯雷他定将以“预溶解的”状态例如施用至胃。
虽然已经在本文中描述和说明了本发明的几个实施例，但是本领域普通技术人员将容易设想用于执行功能和/或获得本文所述的结果和/或一个或多个优点的多种其他手段和/或结构，并且此类变化和/或修改中的每一个都被认为在本发明的范围内。更一般地，本领域技术人员将容易地理解，本文所述的所有参数，尺寸，材料和构造意指示例性的，并且实际参数、尺寸、材料和/或构造将取决于一个或多个使用本发明的教导的特定应用。本领域的技术人员仅使用常规实验就将认识到或能够确定在此所述的本发明具体实施例的许多等同方案。因此，应当理解，前述实施例仅通过举例方式给出，并且在所附权利要求及其等效内容的范围内，可以以与具体描述和要求保护的方式不同的其他方式实践本发明。本发明涉及本文所述的每个单独的特征、系统、制品、材料、试剂盒和/或方法。此外，如果此类特征、系统、制品、材料、试剂盒和/或方法不是相互矛盾的，则两个或更多个此类特征、系统、制品、材料、试剂盒和/或方法的任何组合均包括在本发明的范围内。
在本说明书和通过引用结合的文献包含冲突和/或不一致的披露内容的情况下，以本说明书为准。如果通过引用结合的两个或更多个文献包含相对于彼此冲突和/或不一致的披露内容，则以生效日期较晚的文献为准。
如本文所定义和使用的所有定义应被理解为优先于字典定义、通过引用结合的文献中的定义和/或所定义术语的普通含义。
除非明确相反地指出，否则如本文中在说明书和权利要求中使用的不定冠词“一个/一种(a/an)”应理解为意指“至少一个/种”。
如在本文中在说明书和权利要求中使用的短语“和/或”应理解为意指这样结合的要素中的“任一者或两者”，即在一些情况下同时存在并且在其他情况下分离地存在的要素。用“和/或”列出的多个要素应以相同的方式解释，即，如此结合的要素中的“一个或多个”。除了由“和/或”子句具体标识的要素以外，其他要素可以任选地存在，无论与那些具体标识的要素相关还是无关。因此，作为非限制性实例，在与开放式语言如“包含”结合使用时，对“A和/或B”的提及在一个实施例中可以指仅A(任选地包括除B以外的要素)；在另一个实施例中，指仅B(任选地包括除A以外的要素)；在又另一个实施例中，指A和B(任选地包括其他元素)；等。
如本说明书和权利要求书中所用，“或”应当理解为具有与如上所定义的“和/或”相同的含义。例如，当分隔列表中的项时，“或”或“和/或”应被理解为包含性的，即包含至少一个，但也包括多个要素或要素列表中的多于一个，以及任选的其他未列出的项。只有明确表示相反的术语如“仅一个”或“恰好一个”或者当在权利要求中使用时，“由...组成”将指包含多个要素或要素列表中的恰好一个要素。一般来讲，当前面带有排他性术语如“任一个”、“一个”、“仅一个”或“恰好一个”时，如本文所用的术语“或”仅应被理解为表示排他性替代物(即“一个或另一个，但不是两个”)。
如本说明书和权利要求书中所用，关于一个或多个要素的列表，短语“至少一个”应理解为表示选自要素列表中任一个或多个要素的至少一个要素，但不一定包括要素列表中具体列出的每一个要素中的至少一个，并且不排除要素列表中要素的任何组合。所述定义还允许除了在短语“至少一个”所指的要素列表内具体标识的要素之外，可任选地存在要素，无论是与具体标识的那些要素相关还是无关。因此，作为非限制性实例，“A和B中的至少一者”(或等效地“A或B中的至少一者”，或等效地“A和/或B中的至少一者”)可以在一个实施例中指至少一个A，任选地包括多于一个A，而不存在B(并且任选地包括除B之外的要素)；在另一个实施例中指至少一个B，任选地包括多于一个B，而不存在A(并且任选地包括除A之外的要素)；在又一个实施例中指至少一个A，任选地包括多于一个A，以及至少一个B，任选地包括多于一个B(并且任选地包括其他要素)；等等。
当在本文中关于数字使用单词“约”时，应当理解，本发明的还有另一实施例包括不因单词“约”的存在而修改的该数字。
还应当理解，除非有相反的明确说明，否则在本文要求保护的包括多于一个步骤或动作的任何方法中，该方法的步骤或动作的顺序不一定限于列举该方法的步骤或动作时的顺序。
在权利要求书以及以上说明书中，所有过渡短语如“包含”，“包括”，“携带”，“具有”，“含有”，“涉及”，“持有”，“由……构成”等应理解为开放式的，即意味着包括但不限于。如美国专利局专利审查程序手册第2111.03节规定的，仅过渡短语“由……组成”和“基本上由……组成”应分别是封闭的或半封闭的过渡短语。

Claims (158)

1.一种用于口服递送的组合物，所述组合物包含：
5mol％至20mol％的一种或多种包含阿司匹林的药剂；
5mol％至95mol％氯化胆碱；
5mol％至95mol％脲；以及
小于1mol％水，
其中所述组合物是液体，并且其中所述药剂、氯化胆碱、脲和水的百分比共计为至少80mol％。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物含有小于0.1mol％水。
3.如权利要求1或2中任一项所述的组合物，其中所述组合物含有小于0.01mol％水。
4.如权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中所述组合物含有不可检测量的水。
5.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述组合物在室温下是液体。
6.如权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中所述组合物具有小于25℃的熔点。
7.如权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述组合物具有小于20℃的熔点。
8.如权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中所述组合物具有小于10℃的熔点。
9.如权利要求1-8中任一项所述的组合物，其中一种或多种药剂进一步包含咖啡因。
10.如权利要求1-9中任一项所述的组合物，其中一种或多种药剂进一步包含对乙酰氨基酚。
11.如权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中一种或多种药剂基本上由阿司匹林组成。
12.如权利要求1-11中任一项所述的组合物，其中一种或多种药剂以在5mol％与10mol％之间存在。
13.如权利要求1-12中任一项所述的组合物，其中所述氯化胆碱以在25mol％与75mol％之间存在。
14.如权利要求1-13中任一项所述的组合物，其中所述脲以在25mol％与75mol％之间存在。
15.如权利要求1-14中任一项所述的组合物，其中所述氯化胆碱以在40mol％与60mol％之间存在。
16.如权利要求1-15中任一项所述的组合物，其中所述脲以在40mol％与60mol％之间存在。
17.如权利要求1-16中任一项所述的组合物，其中所述氯化胆碱和所述脲以使得所述组合物具有小于25℃的熔点的比率存在于所述组合物内。
18.如权利要求1-17中任一项所述的组合物，其中所述氯化胆碱和所述脲以使得所述组合物具有小于20℃的熔点的比率存在于所述组合物内。
19.如权利要求1-18中任一项所述的组合物，其中药剂、氯化胆碱、脲和水的百分比共计为至少90mol％。
20.如权利要求1-19中任一项所述的组合物，其中药剂、氯化胆碱、脲和水的百分比共计为至少95mol％。
21.如权利要求1-20中任一项所述的组合物，其中所述组合物基本上由一种或多种药剂、氯化胆碱和脲组成。
22.如权利要求1-21中任一项所述的组合物，其中所述组合物基本上由阿司匹林、氯化胆碱和脲组成。
23.如权利要求1-21中任一项所述的组合物，其中所述组合物基本上由阿司匹林、咖啡因、氯化胆碱和脲组成。
24.如权利要求1-21中任一项所述的组合物，其中所述组合物基本上由阿司匹林、咖啡因、对乙酰氨基酚、氯化胆碱和脲组成。
25.一种方法，所述方法包括将如权利要求1-24中任一项所述的组合物口服施用至受试者。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述受试者是人。
27.一种方法，所述方法包括将组合物口服施用至受试者，其中所述组合物包含：
5mol％至20mol％的一种或多种包含阿司匹林的药剂；
5mol％至95mol％氯化胆碱；
5mol％至95mol％脲；以及
小于1mol％水，
其中所述组合物是液体，并且其中药剂、氯化胆碱、脲和水的百分比共计为至少80mol％。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述组合物含有小于0.1mol％水。
29.如权利要求27或28中任一项所述的方法，其中所述组合物在室温下是液体。
30.如权利要求27-29中任一项所述的方法，其中所述组合物具有小于25℃的熔点。
31.如权利要求27-30中任一项所述的方法，其中一种或多种药剂进一步包含咖啡因。
32.如权利要求27-31中任一项所述的方法，其中一种或多种药剂进一步包含对乙酰氨基酚。
33.如权利要求27-32中任一项所述的方法，其中一种或多种药剂以在5mol％与10mol％之间存在。
34.如权利要求27-33中任一项所述的方法，其中所述氯化胆碱以在25mol％与75mol％之间存在。
35.如权利要求27-34中任一项所述的方法，其中所述脲以在25mol％与75mol％之间存在。
36.如权利要求27-35中任一项所述的方法，其中所述氯化胆碱以在40mol％与60mol％之间存在。
37.如权利要求27-36中任一项所述的方法，其中所述脲以在40mol％与60mol％之间存在。
38.如权利要求27-37中任一项所述的方法，其中所述氯化胆碱和所述脲以使得所述组合物具有小于25℃的熔点的比率存在于所述组合物内。
39.如权利要求27-38中任一项所述的方法，其中药剂、氯化胆碱、脲和水的百分比共计为至少90mol％。
40.如权利要求27-39中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
41.一种方法，所述方法包括将组合物口服施用至受试者，其中所述组合物包含：
5mol％至20mol％的一种或多种药剂和/或有益物质；
5mol％至95mol％氯化胆碱；以及
5mol％至95mol％脲，
其中所述组合物是液体，并且其中所述药剂、所述有益物质、氯化胆碱和脲的百分比共计为至少80mol％。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述组合物含有小于1mol％水。
43.如权利要求41或42中任一项所述的方法，其中所述组合物在室温下是液体。
44.如权利要求41-43中任一项所述的方法，其中所述组合物具有小于25℃的熔点。
45.如权利要求41-44中任一项所述的方法，其中所述一种或多种药剂以在5mol％与10mol％之间存在。
46.如权利要求41-45中任一项所述的方法，其中所述氯化胆碱以在25mol％与75mol％之间存在。
47.如权利要求41-46中任一项所述的方法，其中所述脲以在25mol％与75mol％之间存在。
48.如权利要求41-47中任一项所述的方法，其中所述氯化胆碱以在40mol％与60mol％之间存在。
49.如权利要求41-48中任一项所述的方法，其中所述脲以在40mol％与60mol％之间存在。
50.如权利要求41-49中任一项所述的方法，其中所述氯化胆碱和所述脲以使得所述组合物具有小于25℃的熔点的比率存在于所述组合物内。
51.如权利要求41-50中任一项所述的方法，其中所述一种或多种药剂包含阿司匹林。
52.如权利要求41-51中任一项所述的方法，其中所述一种或多种药剂包含咖啡因。
53.如权利要求41-52中任一项所述的方法，其中所述一种或多种药剂包含对乙酰氨基酚。
54.如权利要求41-53中任一项所述的方法，其中所述一种或多种药剂在水中具有小于1000mg/l的溶解度。
55.如权利要求41-54中任一项所述的方法，其中药剂、氯化胆碱、脲和水的百分比共计为至少90mol％。
56.如权利要求41-55中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
57.一种方法，所述方法包括将组合物口服施用至受试者，其中所述组合物包含：
深度低共熔溶剂；以及
一种或多种药剂和/或有益物质，
其中所述组合物是液体，并且其中所述药剂、所述有益物质和所述深度低共熔溶剂的百分比共计为至少80mol％。
58.如权利要求57所述的方法，其中所述深度低共熔溶剂包含脲和氯化胆碱。
59.如权利要求57或58中任一项所述的方法，其中所述深度低共熔溶剂基本上由脲和氯化胆碱组成。
60.如权利要求57-59中任一项所述的方法，其中所述深度低共熔溶剂包含所述组合物的至少50mol％。
61.如权利要求57-60中任一项所述的方法，其中所述深度低共熔溶剂包含所述组合物的至少80mol％。
62.如权利要求57-61中任一项所述的方法，其中所述深度低共熔溶剂包含所述组合物的至少90mol％。
63.如权利要求57-62中任一项所述的方法，其中所述一种或多种药剂包含阿司匹林。
64.如权利要求57-63中任一项所述的方法，其中所述一种或多种药剂包含咖啡因。
65.如权利要求57-64中任一项所述的方法，其中所述一种或多种药剂包含对乙酰氨基酚。
66.如权利要求57-65中任一项所述的方法，其中所述深度低共熔溶剂具有小于25℃的熔点。
67.如权利要求57-66中任一项所述的方法，其中所述一种或多种药剂在水中具有小于1000mg/l的溶解度。
68.如权利要求57-67中任一项所述的方法，其中所述一种或多种药剂在水中具有小于100mg/l的溶解度。
69.如权利要求57-68中任一项所述的方法，其中所述一种或多种药剂在水中具有小于10mg/l的溶解度。
70.如权利要求57-69中任一项所述的方法，其中所述组合物含有小于1mol％水。
71.一种组合物，所述组合物包含：
包含第一相和在所述第一相中基本上不可混溶的第二相的乳液，其中所述第一相包含氯化胆碱、脲和氯雷他定。
72.如权利要求71所述的组合物，其中所述组合物是凝胶。
73.如权利要求72所述的组合物，其中所述凝胶包含在胶囊内。
74.如权利要求71-73中任一项所述的组合物，其中所述第一相含有小于1mol％水。
75.如权利要求71-74中任一项所述的组合物，其中所述第一相含有小于0.1mol％水。
76.如权利要求71-75中任一项所述的组合物，其中所述第一相含有不可检测量的水。
77.如权利要求71-76中任一项所述的组合物，其中所述第一相在室温下是液体。
78.如权利要求71-77中任一项所述的组合物，其中所述第一相具有小于25℃的熔点。
79.如权利要求71-78中任一项所述的组合物，其中所述第一相具有小于20℃的熔点。
80.如权利要求71-79中任一项所述的组合物，其中所述第一相具有小于10℃的熔点。
81.如权利要求71-80中任一项所述的组合物，其中所述氯化胆碱以在所述第一相的25mol％与75mol％之间存在于所述第一相中。
82.如权利要求71-81中任一项所述的组合物，其中所述脲以在所述第一相的25mol％与75mol％之间存在于所述第一相中。
83.如权利要求71-82中任一项所述的组合物，其中所述氯化胆碱以在所述第一相的40mol％与60mol％之间存在于所述第一相中。
84.如权利要求71-83中任一项所述的组合物，其中所述脲以在所述第一相的40mol％与60mol％之间存在于所述第一相中。
85.如权利要求71-84中任一项所述的组合物，其中所述氯化胆碱和所述脲以使得所述第一相具有小于25℃的熔点的比率存在于所述第一相内。
86.如权利要求71-85中任一项所述的组合物，其中所述氯化胆碱和所述脲以使得所述第一相具有小于20℃的熔点的比率存在于所述第一相内。
87.如权利要求71-86中任一项所述的组合物，其中在所述第一相中的氯雷他定、氯化胆碱、脲和水的百分比共计为所述第一相的至少90mol％。
88.如权利要求71-87中任一项所述的组合物，其中在所述第一相中氯雷他定、氯化胆碱、脲和水的百分比共计为所述第一相的至少95mol％。
89.如权利要求71-88中任一项所述的组合物，其中所述第一相基本上由氯雷他定、氯化胆碱和脲组成。
90.一种方法，所述方法包括将如权利要求71-89中任一项所述的组合物口服施用至受试者。
91.如权利要求90所述的方法，其中所述受试者是人。
92.一种透皮贴剂，其包括：
背衬层；以及
包含氯化胆碱、脲和一种或多种药剂的粘合剂。
93.如权利要求92所述的透皮贴剂，其中所述粘合剂含有小于1mol％水。
94.如权利要求92或93中任一项所述的透皮贴剂，其中所述粘合剂含有小于0.1mol％水。
95.如权利要求92-94中任一项所述的透皮贴剂，其中所述粘合剂含有不可检测量的水。
96.如权利要求92-95中任一项所述的透皮贴剂，其中所述脲和氯化胆碱形成低共熔混合物。
97.如权利要求96所述的透皮贴剂，其中所述低共熔混合物具有小于25℃的熔点。
98.如权利要求96或97中任一项所述的透皮贴剂，其中所述低共熔混合物具有小于20℃的熔点。
99.如权利要求96-98中任一项所述的透皮贴剂，其中所述低共熔混合物具有小于10℃的熔点。
100.如权利要求92-99中任一项所述的透皮贴剂，其中所述一种或多种药剂进一步包含咖啡因。
101.如权利要求92-100中任一项所述的透皮贴剂，其中所述一种或多种药剂进一步包含对乙酰氨基酚。
102.如权利要求92-101中任一项所述的透皮贴剂，其中所述一种或多种药剂基本上由阿司匹林组成。
103.如权利要求92-102中任一项所述的透皮贴剂，其中所述一种或多种药剂以在5mol％与10mol％之间存在。
104.如权利要求92-103中任一项所述的透皮贴剂，其中所述氯化胆碱以在25mol％与75mol％之间存在。
105.如权利要求92-104中任一项所述的透皮贴剂，其中所述脲以在25mol％与75mol％之间存在。
106.如权利要求92-105中任一项所述的透皮贴剂，其中所述氯化胆碱以在40mol％与60mol％之间存在。
107.如权利要求92-106中任一项所述的透皮贴剂，其中所述脲以在40mol％与60mol％之间存在。
108.一种方法，所述方法包括将如权利要求92-107中任一项所述的透皮贴剂应用至受试者的皮肤。
109.如权利要求108所述的方法，其中所述受试者是人。
110.一种组合物，所述组合物包含：
包含第一相和在所述第一相中基本上不可混溶的第二相的乳液，其中所述第一相包含氯化胆碱、脲和一种或多种药剂。
111.如权利要求110所述的组合物，其中所述组合物是乳膏。
112.如权利要求110或111中任一项所述的组合物，其中所述组合物是洗剂。
113.如权利要求110-112中任一项所述的组合物，其中所述第一相含有小于1mol％水。
114.如权利要求110-113中任一项所述的组合物，其中所述第一相含有小于0.1mol％水。
115.如权利要求110-114中任一项所述的组合物，其中所述第一相含有不可检测量的水。
116.如权利要求110-115中任一项所述的组合物，其中所述第一相在室温下是液体。
117.如权利要求110-116中任一项所述的组合物，其中所述第一相具有小于25℃的熔点。
118.如权利要求110-117中任一项所述的组合物，其中所述第一相具有小于20℃的熔点。
119.如权利要求110-118中任一项所述的组合物，其中所述第一相具有小于10℃的熔点。
120.如权利要求110-119中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种药剂进一步包含咖啡因。
121.如权利要求110-120中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种药剂进一步包含对乙酰氨基酚。
122.如权利要求110-121中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种药剂基本上由阿司匹林组成。
123.如权利要求110-122中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种药剂以在所述第一相的5mol％与10mol％之间存在于所述第一相中。
124.如权利要求110-123中任一项所述的组合物，其中所述氯化胆碱以在所述第一相的25mol％与75mol％之间存在于所述第一相中。
125.如权利要求110-124中任一项所述的组合物，其中所述脲以在所述第一相的25mol％与75mol％之间存在于所述第一相中。
126.如权利要求110-125中任一项所述的组合物，其中所述氯化胆碱以在所述第一相的40mol％与60mol％之间存在于所述第一相中。
127.如权利要求110-126中任一项所述的组合物，其中所述脲以在所述第一相的40mol％与60mol％之间存在于所述第一相中。
128.如权利要求110-127中任一项所述的组合物，其中所述氯化胆碱和所述脲以使得所述第一相具有小于25℃的熔点的比率存在于所述第一相内。
129.如权利要求110-128中任一项所述的组合物，其中所述氯化胆碱和所述脲以使得所述第一相具有小于20℃的熔点的比率存在于所述第一相内。
130.如权利要求110-129中任一项所述的组合物，其中在所述第一相中的药剂、氯化胆碱、脲和水的百分比共计为所述第一相的至少90mol％。
131.如权利要求110-130中任一项所述的组合物，其中在所述第一相中药剂、氯化胆碱、脲和水的百分比共计为所述第一相的至少95mol％。
132.如权利要求110-131中任一项所述的组合物，其中所述第一相基本上由一种或多种药剂、氯化胆碱和脲组成。
133.如权利要求110-132中任一项所述的组合物，其中所述第一相基本上由阿司匹林、氯化胆碱和脲组成。
134.如权利要求110-133中任一项所述的组合物，其中所述第一相基本上由阿司匹林、咖啡因、氯化胆碱和脲组成。
135.如权利要求110-134中任一项所述的组合物，其中所述第一相基本上由阿司匹林、咖啡因、对乙酰氨基酚、氯化胆碱和脲组成。
136.一种方法，所述方法包括将如权利要求110-135中任一项所述的组合物口服施用至受试者。
137.如权利要求136所述的方法，其中所述受试者是人。
138.一种组合物，所述组合物包含：
包含第一相和在所述第一相中基本上不可混溶的第二相的乳液，其中所述第一相包含氯化胆碱、脲和酮咯酸。
139.如权利要求138所述的组合物，其中所述组合物是凝胶。
140.如权利要求139所述的组合物，其中所述凝胶包含在胶囊内。
141.如权利要求138-140中任一项所述的组合物，其中所述第一相含有小于1mol％水。
142.如权利要求138-141中任一项所述的组合物，其中所述第一相含有小于0.1mol％水。
143.如权利要求138-142中任一项所述的组合物，其中所述第一相含有不可检测量的水。
144.如权利要求138-143中任一项所述的组合物，其中所述第一相在室温下是液体。
145.如权利要求138-144中任一项所述的组合物，其中所述第一相具有小于25℃的熔点。
146.如权利要求138-145中任一项所述的组合物，其中所述第一相具有小于20℃的熔点。
147.如权利要求138-146中任一项所述的组合物，其中所述第一相具有小于10℃的熔点。
148.如权利要求138-147中任一项所述的组合物，其中所述氯化胆碱以在所述第一相的25mol％与75mol％之间存在于所述第一相中。
149.如权利要求138-148中任一项所述的组合物，其中所述脲以在所述第一相的25mol％与75mol％之间存在于所述第一相中。
150.如权利要求138-149中任一项所述的组合物，其中所述氯化胆碱以在所述第一相的40mol％与60mol％之间存在于所述第一相中。
151.如权利要求138-150中任一项所述的组合物，其中所述脲以在所述第一相的40mol％与60mol％之间存在于所述第一相中。
152.如权利要求138-151中任一项所述的组合物，其中所述氯化胆碱和所述脲以使得所述第一相具有小于25℃的熔点的比率存在于所述第一相内。
153.如权利要求138-152中任一项所述的组合物，其中所述氯化胆碱和所述脲以使得所述第一相具有小于20℃的熔点的比率存在于所述第一相内。
154.如权利要求138-153中任一项所述的组合物，其中在所述第一相中的酮咯酸、氯化胆碱、脲和水的百分比共计为所述第一相的至少90mol％。
155.如权利要求138-154中任一项所述的组合物，其中在所述第一相中酮咯酸、氯化胆碱、脲和水的百分比共计为所述第一相的至少95mol％。
156.如权利要求138-155中任一项所述的组合物，其中所述第一相基本上由酮咯酸、氯化胆碱和脲组成。
157.一种方法，所述方法包括将如权利要求138-156中任一项所述的组合物口服施用至受试者。
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