CN107721900A - 一种吲哚美辛共晶及其纳米化方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物共晶技术领域，提供一种吲哚美辛共晶及其纳米化方法和应用。本发明的吲哚美辛共晶由吲哚美辛和共晶形成物组成，采用湿法球磨法进行纳米化。吲哚美辛共晶将吲哚美辛在水中的溶解度提高到32.35μg/ml，且光稳定性良好。纳米化产物是由吲哚美辛共晶、稳定剂和水组成的纳米混悬液，得到的吲哚美辛纳米共晶粒径小，达300nm以下，分布窄，PDI达0.2以下，稳定性好。本发明的吲哚美辛共晶及其纳米化产物明显改善了吲哚美辛溶解度和稳定性，有利于药物的储存和生物利用度的改善。
Description
技术领域
本发明涉及药物共晶技术领域，特别涉及吲哚美辛共晶及其纳米化方法和应用。
背景技术
吲哚美辛(Indomethacin，IND)，化学名称2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-醋酸，分子式为C19H16C1N04，分子量为357.79，pKa4.5，为类白色或微黄色结晶性粉末，几乎无臭，无味。在水中几乎不溶，属于BSCII类药物。
吲哚美辛与阿司匹林、布洛芬同属全球使用广泛的非甾体抗炎药，是最强的环氧酶抑制剂之一，临床上主要用于急性风湿性及类风湿性关节炎的治疗。由于其制剂的低生物利用度和易引发的胃肠道损害、肝损害等不良反应，致使其在临床上的使用产生安全风险。据报道，吲哚美辛的低溶解度不仅降低其生物利用度，还与其胃部刺激有关。同时，吲哚美辛存在光敏感问题。因此，改善吲哚美辛的理化性质具有重要意义和必要性。
药物共晶是指药物(Active Pharmaceutical Ingredient，API)与其他生理可接受的酸、碱、非离子化合物(共晶形成物/Cocrystal Coformers，CCF)以氢键等非共价键形式结合在同一晶格中形成的固体形态。固体药物具有多晶型和无定型两种固体形态，一般多晶型稳定，熔点高、溶解度低，而无定型呈亚稳态，熔点低、溶解度高。在制备稳定的晶型药物时，通过将API制备成盐改善API活性是常见思路，但实际上并非所有药物适合成盐，如非离子型药物，也并非所有适合成盐的离子型药物都能找到符合药用和生产要求的配合物。共晶相比盐具有更广泛的适用空间，对于API的选择可以是离子型也可以是非离子型，CCF的选择则范围更广，药用辅料、其他药物分子、食品添加剂等其他安全可靠的物质均可以用于制备共晶。通过与不同理化性质的共晶形成物的非共价结合，在保留药物本身药理活性的基础上，为调控药物的溶解度、稳定性、机械性能等理化性质提供了多种可能性，因而颇具研究和应用潜力。
发明内容
本发明的目的旨在提供可改善吲哚美辛溶解性及稳定性的吲哚美辛共晶及其纳米化方法。本发明还涉及利用吲哚美辛共晶改善药物理化性质和进一步制备制剂产品的应用。
为实现上述发明目的，本发明提供的吲哚美辛共晶，是以吲哚美辛为药物活性成分，以烟酰胺或糖精为共晶形成物，通过分子间氢键形成的吲哚美辛-烟酰胺共晶、吲哚美辛-糖精共晶。
进一步说，所述的吲哚美辛-烟酰胺共晶，DSC图谱的最大吸热熔融峰温度为127.1℃，具体见图1；在粉末X射线衍射下，在衍射角度2θ为5.2°、7.8°、8.8°、10.4°、13.0°、13.4°、15.5°、18.8°、19.6°、20.5°、20.8°、24.1°、26.1°、27.1°、27.4°处具有特征峰，测试误差±0.2°，具体见图2，本发明产品的PXRD图谱与文献图3一致，表明为同一种晶型的吲哚美辛-烟酰胺共晶晶体。
进一步说，所述的吲哚美辛-糖精共晶，DSC图谱的最大吸热熔融峰温度为183℃，具体见图4；在粉末X射线衍射下，在衍射角度2θ为5.4°、9.5°、10.8°、14.3°、16.6°、17.1°、23.4°、25.4°处具有特征峰，测试误差±0.2°，具体见图5，本发明产品的PXRD图谱与文献图6一致，表明为同一种晶型的吲哚美辛-糖精共晶晶体。
本发明所述的吲哚美辛共晶，采用以下方法中的一种制备而成：
a)溶剂挥发法：将吲哚美辛和共晶形成物加入有机溶剂中，30～40℃水浴加热搅拌形成澄清溶液，避光静置于通风橱内缓慢挥发至溶剂完全挥干，真空干燥过夜，得到吲哚美辛共晶。
b)浆法：将吲哚美辛和共晶形成物加入有机溶剂形成过饱和溶液，室温避光搅拌1～5天，抽滤，真空干燥过夜，得到吲哚美辛共晶。
作为优选方案，所述的制备方法中，真空干燥温度20～50℃；选用的有机溶剂为吲哚美辛的良溶剂，选自乙酸乙酯、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸甲酯中的一种；吲哚美辛和共晶形成物的摩尔比为(0.1～10)∶1。
作为优选方案，当采用溶剂挥发法时，吲哚美辛在有机溶剂中的摩尔浓度为0.01～0.1mol/L。
作为优选方案，当采用浆法时，吲哚美辛在有机溶剂中的摩尔浓度为0.4～4mol/L。
本发明还提供一种吲哚美辛共晶的应用，将所述吲哚美辛共晶经球磨法得到吲哚美辛纳米共晶混悬液，制得的混悬液平均粒径为50nm～500nm，具有良好的粒径分布和稳定性。
本发明所述的湿法球磨法具体步骤包括：
(1)将共晶加入稳定剂溶液中，加入一定量的研磨珠，在室温下进行球磨2～12小时；
(2)过滤，收集滤液，即得吲哚美辛共晶纳米混悬液。
作为优选，所述纳米化方法中，共晶在稳定剂溶液中的质量分数为2％～30％，稳定剂质量比为2％～20％，工艺条件为转速100r/min～1000r/min。
本发明经过筛选发现，将吲哚美辛制备成吲哚美辛共晶，使其溶解度及光稳定性得到显著提高，可改善药物的理化性质。
本发明的优点在于：
(1)吲哚美辛共晶的制备方法简单，易于操作，重现性好，成本较低。
(2)制得的吲哚美辛共晶改善了药物的溶解度，有利于提高药物的生物利用度；改善了药物的光稳定性，有利于药物的质量安全和储存，提高了吲哚美辛在临床上的应用价值。
(3)本发明的吲哚美辛纳米共晶混悬液，可制成混悬剂，或将吲哚美辛纳米共晶混悬液进一步加工固化制成干混悬剂、片剂、胶囊剂等。
附图说明
图1是吲哚美辛-烟酰胺共晶的差示扫描热分析(DSC)图。
图2是吲哚美辛-烟酰胺共晶的实测粉末X射线衍射(PXRD)图。
图3是文献中吲哚美辛-烟酰胺共晶的粉末X射线衍射(PXRD)图。
图4是吲哚美辛-糖精共晶的差示扫描热分析(DSC)图。
图5是吲哚美辛-糖精共晶的实测粉末X射线衍射(PXRD)图。
图6是文献中吲哚美辛-糖精共晶的粉末X射线衍射(PXRD)图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。需要指出的是，以下实施例不构成对本发明的任何限制。实施例1：吲哚美辛-烟酰胺共晶的制备、溶解度与稳定性研究
分别精密称取357.8mg吲哚美辛和122.1mg烟酰胺于100ml烧杯中，加入20ml乙酸乙酯，置于37℃水浴中搅拌，固体完全溶解后将烧杯敞口避光静置在通风处，至溶剂完全挥干，停止反应，取产物于真空干燥箱中35℃干燥过夜，所得产品即为吲哚美辛-烟酰胺共晶。产品熔点127.1℃，DSC图谱如图1所示，PXRD图谱如图2所示。
将吲哚美辛原料药与制得的吲哚美辛共晶粉末进行溶解度对比研究，结果显示本发明的吲哚美辛共晶粉末的在水中的平衡溶解度为32.35μg/ml、吲哚美辛原料药为9.72μg/ml，因此吲哚美辛共晶的溶解度明显高于吲哚美辛原料药。
将吲哚美辛原料药与制得的吲哚美辛共晶粉末进行稳定性对比研究，结果显示本发明的吲哚美辛共晶在第5天和第10天的外观和含量均无明显变化，稳定性良好；吲哚美辛原料药在5d和10d的外观无明显变化，但含量分别下降57％和60％，因此吲哚美辛共晶的稳定性明显高与吲哚美辛原料药。
溶解度测定法：
取过量吲哚美辛原料药和吲哚美辛共晶分别置于锥形瓶中，加入20ml蒸馏水，将瓶口密封，避光置于37℃恒温摇床中，平衡48h后，取上层清液，0.45μm滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液，采用紫外分光光度法，在319nm波长处分别测定吸光度，计算溶解度。
稳定性试验：
取过量吲哚美辛原料药和吲哚美辛共晶分别置于称量瓶中，摊成5mm厚的薄层，将供试品敞口放置在装有日光灯的光照箱中，于照度为4500lx、室温的条件下放置10天，于第0天、第5天和第10天观察外观并取样，样品用甲醇配制成适宜浓度的溶液，采用紫外分光光度法，在319nm波长处分别测定吸光度，计算含量，将第5天、第10天的外观和含量与第0天的进行对比。
实施例2：吲哚美辛-糖精共晶的制备
分别精密称取357.8mg吲哚美辛和183.2mg糖精于10ml烧杯中，加入1ml乙酸乙酯和搅拌子，将烧杯密封放在磁力搅拌器上搅拌，避光反应3天后，停止反应，抽滤，取滤饼于于真空干燥箱中35℃干燥过夜，所得产品即为吲哚美辛-糖精共晶。产品熔点183.0℃，DSC图谱如图1所示，PXRD图谱如图2所示。
实施例3：吲哚美辛-烟酰胺共晶纳米化
称取0.1g羟丙基纤维素和0.1g泊洛沙姆188置于研磨罐中，加入10ml蒸馏水超声10min使其完全溶解得到稳定剂溶液。称取1g吲哚美辛-烟酰胺共晶加入研磨罐中，超声10min使其完全分散于稳定剂溶液中。向研磨罐中加入约60g氧化锆研磨珠(其中大小研磨珠质量比为1∶5，大研磨珠直径5mm，小研磨珠0.5mm)，并将研磨罐于天平上两两配平，随后将配平好的研磨罐安装到行星式球磨机的对称位置，500rpm研磨5h，即得吲哚美辛纳米共晶混悬液。该法制备的吲哚美辛纳米共晶混悬液平均粒径284.0nm，PDI为0.174。
Claims (7)
1.吲哚美辛的共晶组合物及其纳米化方法，由吲哚美辛和共晶形成物按特定摩尔比结合而成，采用湿法球磨法进行纳米化。
2.根据权利要求1所述的吲哚美辛共晶，其特征在于，所述共晶制备方法，其为以下方法中的一种：
方法一：将吲哚美辛和共晶形成物加入有机溶剂，水浴加热搅拌形成澄清溶液，避光静置于通风橱内缓慢挥发至溶剂完全挥干，真空干燥过夜，得到吲哚美辛共晶。
方法二：将吲哚美辛和共晶形成物加入有机溶剂形成过饱和溶液，室温避光搅拌1～5天，抽滤，真空干燥过夜，得到吲哚美辛共晶。
3.根据权利要求2所述的方法中，其特征在于，所述的制备方法中，真空干燥温度20～50℃；选用的有机溶剂为吲哚美辛的良溶剂，选自乙酸乙酯、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸甲酯中的一种；共晶形成物选自药用辅料，维生素或其他药物；吲哚美辛和共晶形成物的摩尔比为(0.1～10)∶1；优选地，当采用溶剂挥发法时，吲哚美辛在有机溶剂中的摩尔浓度为0.01～0.1mol/L，当采用浆法时，吲哚美辛在有机溶剂中的摩尔浓度为0.4～4mol/L。
4.根据权利要求1所述的吲哚美辛共晶纳米化方法，其特征在于，为湿法球磨法，具体包括如下步骤：
(1)将共晶加入稳定剂溶液中，加入一定量的研磨珠，在室温下进行球磨2～12小时；
(2)过滤，收集滤液，即得吲哚美辛共晶纳米混悬液。
5.根据权利要求4所述的方法中，其特征在于，共晶在稳定剂溶液中的质量分数为2％～30％，稳定剂质量比为2％～20％，工艺条件为转速100r/min～1000r/min，制得的混悬液平均粒径为50nm～500nm，具有良好的粒径分布和稳定性。
6.根据权利要求1～5所述的吲哚美辛共晶的应用，其特征在于，溶解度32.35μg/ml，光稳定性良好，可明显提高吲哚美辛的溶解度和光稳定性。
7.根据权利要求1～6所述的吲哚美辛共晶的纳米化产物，其特征在于，粒径284.0nm，可供混悬剂、干混悬剂、片剂、胶囊等剂型用于疾病的治疗。
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| WO2016140219A1 (ja) * | 2015-03-02 | 2016-09-09 | 武田薬品工業株式会社 | ナノ共結晶を含有する懸濁液または組成物およびこれらの製造方法 |
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