CN112831559A - 生物标志物在诊断心肌梗死中的应用 - Google Patents

生物标志物在诊断心肌梗死中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了生物标志物在诊断心肌梗死中的应用，所述的生物标志物包括LINC00597和/或DENND2D。本发明公开了一种诊断心肌梗死的产品。本发明还公开了一种用于鉴定和评估药剂和/或手术治疗和/或物理治疗对心肌梗死的效果的方法。

Description

生物标志物在诊断心肌梗死中的应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及生物标志物在诊断心肌梗死中的应用。
背景技术
心肌梗死是因冠状动脉急性、持续性的缺血缺氧所导致的心肌坏死。心肌梗死发生时，由于心肌细胞持续缺氧、ATP缺乏，引起凋亡级联反应激活、心肌细胞坏死。坏死的心肌细胞激活免疫系统，产生剧烈的炎症反应。心肌梗死发病率逐年上升，呈年轻化趋势，目前已成为一个突出的公共卫生问题和社会问题。虽然目前临床上有药物治疗、冠脉介入再灌注治疗等方法，但心肌梗死后心肌坏死、心肌重构、心脏功能不可逆损害，仍有相当部分病人治疗效果不理想。心肌梗死的发病原因主要有:冠状动脉粥样硬化、炎症、痉挛等原因。在相同的环境暴露下，人群中也只有小部分个体发病；而大规模的基因组研究发现多个心肌梗死发病易感位点和区段，提示心肌梗死的发生发展是环境因素和遗传因素多因素作用的结果。
长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)广泛参与信号传导，影响细胞代谢、生长、分化、凋亡和死亡等过程，在心血管疾病的发生发展中有重要意义。国内外实验证实了多种lncRNAs在心肌梗死中发挥重要作用，参与调节心肌梗死的发生、发展过程。研究lncRNA在心肌梗死中的作用，发现心肌梗死新的特异性标志物，可以为心肌梗死提供新的诊断方法和治疗靶点。
发明内容
本发明的目的在于提供用于诊断心肌梗死的生物标志物。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
本发明一方面提供了一种诊断心肌梗死的产品，所述的产品包括检测LINC00597和/或DENND2D基因表达水平的试剂。
进一步，所述的试剂包括通过测序技术、核酸杂交技术、核酸扩增技术、蛋白免疫技术检测样本中LINC00597和/或DENND2D基因表达水平的试剂。
1、进一步，所述的试剂选自：特异性识别LINC00597和/或DENND2D的探针；或特异性扩增LINC00597和/或DENND2D的引物；特异性结合LINC00597和/或DENND2D编码的蛋白的抗体。
本发明另一方面提供了检测LINC00597和/或DEN ND2D基因表达水平的试剂在制备诊断心肌梗死的产品中的应用。
进一步，所述的产品包括芯片、试剂盒、核酸膜条。
进一步，所述的芯片包括特异性识别LINC00597和/或DENND2D的寡核苷酸探针，或特异性结合LINC00597和/或DENND2D编码的蛋白的抗体；所述的试剂盒包括特异性扩增LINC00597和/或DENND2D的引物，或特异性识别LINC00597和/或DENND2D的寡核苷酸探针，或特异性结合LINC00597和/或DENND2D编码的蛋白的抗体；所述的核酸膜条包括特异性识别LINC00597和/或DENND2D的寡核苷酸探针。
进一步，所述的试剂盒还包括选自下组的一种或多种物质：容器、使用说明书、阳性对照物、阴性对照物、缓冲剂、助剂或溶剂。
本发明另一方面提供了LINC00597和/或DENND2D在构建预测心肌梗死的计算模型中的应用。
进一步，所述的计算模型以LINC00597和/或DENND2D基因表达水平作为输入变量，通过生物信息学方法进行运算，输出疾病的风险概率。
本发明另一方面提供了一种用于鉴定和评估药剂和/或手术治疗和/或物理治疗对心肌梗死的效果的方法，所述的方法包括：
(1)收集患有心肌梗死的受试者提供第一样本；
(2)从所述第一样本获得基因表达谱；
(3)对所述受试者或在所述受试者上施用一种或多种候选药物和/或进行一种或多种物理或手术治疗；
(4)提供来自步骤(3)中的所述受试者的第二样本；
(5)从所述第二样本中获得基因表达谱；
(6)将步骤(2)和(5)中获得的所述基因表达谱与参考基因表达谱进行比较；以及
(7)基于步骤(6)中的所述比较，评估所述一种或多种候选药物和/或治疗是否有效对抗心肌梗死；
进一步，步骤(2)和步骤(5)中的基因为LINC00597和/或DENND2D。
本发明的优点和有益效果：
本发明公开了检测LINC00597和/或DENND2D的试剂可用于诊断心肌梗死，为诊断心肌梗死提供了一种新方法。
本发明还公开了一种药物组合物在制备治疗心肌梗死的药物中的应用。
附图说明
图1是LINC00597差异表达箱线图；
图2是LINC00597诊断急性心肌梗死的ROC曲线图；
图3是LINC00597和DENND2D联合诊断急性心肌梗死的ROC曲线图。
具体实施方式
本发明经过广泛而深入的研究，检测心肌梗死患者和正常人中的差异表达基因，探讨其与心肌梗死的发生之间的关系，从而为心肌梗死的检测提供标志物。通过筛选，本发明首次发现了心肌梗死患者中LINC00597、DENND2D显著性下调，提示LINC00597和/或DENND2D可作为检测指标应用于缺血性心肌病的临床诊断和治疗。
所述的“LINC00597”是指Gene ID为81698的基因。
所述的“DENND2D”是指Gene ID为79961的基因。
检测技术
本发明的LINC00597和/或DENND2D使用本领域普通技术人员已知的多种核酸技术进行检测，这些技术包括但不限于：核酸测序、核酸杂交和核酸扩增技术。
核酸测序技术的示例性非限制性实例包括但不限于链终止子(Sanger)测序和染料终止子测序。本领域的普通技术人员将认识到，由于RNA在细胞中不太稳定并且在实验中更易受到核酸酶攻击，因此在测序前通常将RNA逆转录成DNA。
核酸测序技术的另一示例性非限制性实例包括下一代测序(深度测序/高通量测序)，高通量测序技术是一种基于单分子簇的边合成边测序技术，基于专有的可逆终止化学反应原理。测序时将基因组的DNA的随机片段附着到光学透明的玻璃表面，这些DNA片段经过延伸和桥式扩增后，在玻璃表面形成数以亿计的簇，每个簇是具有数千份相同模板的单分子簇，然后利用带荧光基团的四种特殊脱氧核糖核苷酸，通过可逆性的边合成边测序技术对待测的模板DNA进行测序。
核酸杂交技术的示例性非限制性实例包括但不限于原位杂交(ISH)、微阵列和Southern或Northern印迹。原位杂交(ISH)是一种使用标记的互补DNA或RNA链作为探针以定位组织一部分或切片(原位)或者如果组织足够小则为整个组织(全组织包埋ISH)中的特异性DNA或RNA序列的杂交。DNA ISH可用于确定染色体的结构。RNA ISH用于测量和定位组织切片或全组织包埋内的mRNA和其他转录本(例如，ncRNA)。通常对样本细胞和组织进行处理以原位固定靶转录本，并增加探针的进入。探针在高温下与靶序列杂交，然后将多余的探针洗掉。分别使用放射自显影、荧光显微术或免疫组织化学，对组织中用放射、荧光或抗原标记的碱基标记的探针进行定位和定量。ISH也可使用两种或更多种通过放射性或其他非放射性标记物标记的探针，以同时检测两种或更多种转录本。
将Southern和Northern印迹分别用于检测特异性DNA或RNA序列。使从样本中提取的DNA或RNA断裂，在基质凝胶上通过电泳分离，然后转移到膜滤器上。使滤器结合的DNA或RNA与和所关注的序列互补的标记探针杂交。检测结合到滤器的杂交探针。该程序的一种变化形式是反向Northern印迹，其中固定到膜的底物核酸为分离的DNA片段的集合，而探针是从组织提取并进行了标记的RNA。
本发明可在检测前或同时地对核酸(例如，ncRNA)进行扩增。核酸扩增技术的示例性非限制性实例包括但不限于：聚合酶链式反应(PCR)、逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)、转录介导的扩增(TMA)、连接酶链式反应(LCR)、链置换扩增(SDA)和基于核酸序列的扩增(NASBA)。本领域的普通技术人员将认识到，某些扩增技术(例如，PCR)需要在扩增前将RNA逆转录成DNA(例如，RT-PCR)，而其他扩增技术则直接扩增RNA(例如，TMA和NASBA)。
通常称为PCR的聚合酶链式反应使用变性、引物对与相反链的退火以及引物延伸的多个循环，以指数方式增加靶核酸序列的拷贝数；TMA的转录介导的扩增(在基本上恒定的温度、离子强度和pH的条件下自身催化地合成靶核酸序列的多个拷贝，其中靶序列的多个RNA拷贝自身催化地生成另外的拷贝；LCR的连接酶链式反应使用与靶核酸的相邻区域杂交的两组互补DNA寡核苷酸；其他扩增方法包括例如：通常称为NASBA的基于核酸序列的扩增；使用RNA复制酶(通常称为Qβ复制酶)扩增探针分子本身的扩增；基于转录的扩增方法；以及自我维持的序列扩增。
本发明中非扩增或扩增的核酸可通过任何常规的手段检测。
芯片、试剂盒
本发明提供了检测中LINC00597和/或DENND2D基因的表达水平的产品，所述产品包括(但不限于)制剂、芯片或试剂盒。其中芯片包括：固相载体；以及有序固定在所述固相载体上的寡核苷酸探针，所述的寡核苷酸探针特异性地对应于LINC00597和/或DENND2D所示的部分或全部序列。
所述固相载体包括无机载体和有机载体，所述无机载体包括但不限于有硅载体、玻璃载体、陶瓷载体等；所述有机载体包括聚丙烯薄膜、尼龙膜等。
术语“探针”指能与另一分子的特定序列或亚序列或其它部分结合的分子。除非另有指出，术语“探针”通常指能通过互补碱基配对与另一多核苷酸(往往称为“靶多核苷酸”)结合的多核苷酸探针。根据杂交条件的严格性，探针能和与该探针缺乏完全序列互补性的靶多核苷酸结合。探针可作直接或间接的标记，其范围包括引物。杂交方式，包括，但不限于：溶液相、固相、混合相或原位杂交测定法。
本发明中的探针包括PCR引物以及基因特异性DNA寡核苷酸探针，例如固定于微阵列基底上的微阵列探针、定量核酸酶保护检验探针、与分子条形码连接的探针、以及固定于珠上的探针。
本发明的试剂盒包括检测LINC00597和/或DENND2D基因的试剂，选自下组的一种或多种物质：容器、使用说明书、阳性对照物、阴性对照物、缓冲剂、助剂或溶剂。
本发明的试剂盒中还可附有试剂盒的使用说明书，其中记载了如何采用试剂盒进行检测，和如何利用检测结果对疾病发展进行判断、对治疗方案进行选择。
试剂盒的组分可以以水介质的形式或以冻干的形式来包装。试剂盒中适当的容器通常至少包括一种小瓶、试管、长颈瓶、宝特瓶、针筒或其它容器，其中可放置一种组分，并且优选地，可进行适当地等分。在试剂盒中存在多于一种的组分时，试剂盒中通常也将包含第二、第三或其它附加的容器，其中分离地放置附加的组分。然而，不同组合的组分可被包含在一个小瓶中。本发明的试剂盒通常也将包括一种用于容纳反应物的容器，密封以用于商业销售。这种容器可包括注模或吹模的塑料容器，其中可保留所需的小瓶。
计算模型
本发明提供了LINC00597和/或DENND2D在制备预测心肌梗死的计算模型中的应用。正如熟练技术人员可以领会的，可以使用两种或更多种标志物的测量来改进调查中的诊断问题。生化标志物可以个别测定，或者在本发明的一个实施方案中，它们可以同时测定，例如使用芯片或基于珠的阵列技术。然后独立解读生物标志物的浓度，例如使用每种标志物的个别截留，或者它们组合进行解读。
在本发明中，可以以不同方式实施和实现将标志物水平与某种可能性或风险关联起来的步骤。优选地，在数学上组合基因和一种或多种其它标志物的测定浓度，并将组合值与根本的诊断问题关联起来。可以通过任何适宜的现有技术数学方法将标志物值的测定组合。
优选地，在标志物组合中应用的数学算法是一种对数函数。优选地，应用此类数学算法或此类对数函数的结果是单一值。根据根本的诊断问题，能容易地将此类值与例如个体关于心肌梗死的风险或与有助于评估心肌梗死患者的其它有意诊断用途关联起来。以一种优选的方式，此类对数函数是如下获得的：a)将个体分类入组，例如正常人、心肌梗死患者等等，b)通过单变量分析来鉴定在这些组之间差异显著的标志物，c)对数回归分析以评估标志物的可用于评估这些不同组的独立差别值，并d)构建对数函数来组合独立差别值。在这种类型的分析中，标志物不再是独立的，而是代表一个标志物组合。
用于将标志物组合与疾病关联起来的对数函数优选采用通过应用统计方法开发和获得的算法。例如，适宜的统计方法是判别分析(DA)(即线性、二次、规则DA)、Kernel方法(即SVM)、非参数方法(即k-最近邻居分类器)、PLS(部分最小二乘)、基于树的方法(即逻辑回归、CART、随机森林方法、助推/装袋方法)、广义线性模型(即对数回归)、基于主分量的方法(即SIMCA)、广义叠加模型、基于模糊逻辑的方法、基于神经网络和遗传算法的方法。熟练技术人员在选择适宜的统计方法来评估本发明的标志物组合并由此获得适宜的数学算法方面不会有问题。在一个实施方案中，用于获得评估心肌梗死中使用的数学算法的统计方法选自DA(即线性、二次、规则判别分析)、Kernel方法(即SVM)、非参数方法(即k-最近邻居分类器)、PLS(部分最小二乘)、基于树的方法(即逻辑回归、CART、随机森林方法、助推方法)、或广义线性模型(即对数回归)。
以下通过具体的实施例进一步说明本发明的技术方案，具体实施例不代表对本发明保护范围的限制。其他人根据本发明理念所做出的一些非本质的修改和调整仍属于本发明的保护范围。
实施例1筛选急性心肌梗死差异表达基因
1、数据来源
从GEO数据库下载急性心肌梗死(AIM)数据集GSE66360，样本量为control：AIM＝50:49。
2、差异表达分析
使用R软件中的“limma”包进行差异表达分析，差异基因的筛选标准为adj.Pvalue<0.05。
3、实验结果
分析结果显示，本发明涉及的生物标志物LINC00597、DENND2D在急性心肌梗死患者样本中表达下调，如表1和图1所示。
表1、LINC00597、DENND2D的差异表达情况
基因 AveExpr t P.Value
LINC00597 6.69 -4.15 0.00
DENND2D 8.71 -5.08 0.00
实施例2诊断效能验证
1、实验方法
使用R包“pROC”(版本1.15.0)绘制受试者工作曲线(ROC)，分析AUC值、敏感性和特异性，判断指标单独或者联合的诊断效能。在判断指标联合的诊断效能时，对各基因的表达水平进行logistics回归，通过拟合出的回归曲线计算出每个个体患癌与否的概率，确定不同的概率划分阈值，根据确定的概率划分阈值，计算得出联合检测方案的灵敏度、特异性以及准确性等。
2、实验结果
(1)LINC00597的ROC曲线分析
LINC00597的诊断效能参见表2和图2，通过实验结果可知LINC00597对于急性心肌梗死具有很好的诊断效果。
表2、LINC00597的诊断效能
基因 AUC 敏感性 特异性
LINC00597 0.72 0.74 0.78
(2)LINC00597+DENND2D联合诊断的ROC曲线分析
LINC00597、DENND2D基因的AUC值参见表3，LINC00597+DENND2D联合诊断的ROC曲线参见图3。
表3、基因的AUC值
基因 AUC
LINC00597 0.72
DENND2D 0.77
LINC00597+DENND2D 0.87
通过实验结果可知，LINC00597+DENND2D组合对于急性心肌梗死的诊断效果好于单个标志物，具有更好的诊断效能。
上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种诊断心肌梗死的产品，其特征在于，所述的产品包括检测LINC00597和/或DENND2D基因表达水平的试剂。
2.根据权利要求1所述的产品，其特征在于，所述的试剂包括通过测序技术、核酸杂交技术、核酸扩增技术、蛋白免疫技术检测样本中LINC00597和/或DENND2D基因表达水平的试剂。
3.根据权利要求1或2所述的产品，其特征在于，所述的试剂选自：特异性识别LINC00597和/或DENND2D的探针；或特异性扩增LINC00597和/或DENND2D的引物；特异性结合LINC00597和/或DENND2D编码的蛋白的抗体。
4.检测LINC00597和/或DENND2D基因表达水平的试剂在制备诊断心肌梗死的产品中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的产品包括芯片、试剂盒、核酸膜条。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的芯片包括特异性识别LINC00597和/或DENND2D的寡核苷酸探针，或特异性结合LINC00597和/或DENND2D编码的蛋白的抗体；所述的试剂盒包括特异性扩增LINC00597和/或DENND2D的引物，或特异性识别LINC00597和/或DENND2D的寡核苷酸探针，或特异性结合LINC00597和/或DENND2D编码的蛋白的抗体；所述的核酸膜条包括特异性识别LINC00597和/或DENND2D的寡核苷酸探针。
7.根据权利要求5或6所述的应用，其特征在于，所述的试剂盒还包括选自下组的一种或多种物质：容器、使用说明书、阳性对照物、阴性对照物、缓冲剂、助剂或溶剂。
8.LINC00597和/或DENND2D在构建预测心肌梗死的计算模型中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的计算模型以LINC00597和/或DENND2D基因表达水平作为输入变量，通过生物信息学方法进行运算，输出疾病的风险概率。
10.一种用于鉴定和评估药剂和/或手术治疗和/或物理治疗对心肌梗死的效果的方法，其特征在于，所述方法包括：
(1)收集患有心肌梗死的受试者提供第一样本；
(2)从所述第一样本获得基因表达谱；
(3)对所述受试者或在所述受试者上施用一种或多种候选药物和/或进行一种或多种物理或手术治疗；
(4)提供来自步骤(3)中的所述受试者的第二样本；
(5)从所述第二样本中获得基因表达谱；
(6)将步骤(2)和(5)中获得的所述基因表达谱与参考基因表达谱进行比较；以及
(7)基于步骤(6)中的所述比较，评估所述一种或多种候选药物和/或治疗是否有效对抗心肌梗死；
优选地，步骤(2)和步骤(5)中的基因为LINC00597和/或DENND2D。
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